Длительность ремиссии стероидозависимого нефротического синдрома после терапии циклоспорином и микофенолатом натрия у детей, имеющих и не имеющих клинические проявления аллергии

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы стероидочувствительного НС у детей обусловлена часто рецидивирующим течением с развитием стероидной зависимости и токсичности.

ЦЕЛЬ: оценить длительность ремиссии стероидозависимого нефротического синдрома (НС) после терапии циклоспорином и микофенолатом натрия у детей, имеющих и не имеющих клинические проявления аллергии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено катамнестическое исследование с оценкой особенностей дебюта, течения, лечения стероидочувствительного в дебюте, стероидозависимого НС у 47 детей (31 мальчик, 66 % и 16 девочек, 34 %). У 34 (72,3 %) из 47 детей со стероидозависимым НС выявлены клинические проявления аллергии, у 13 (27,7 %) не выявлено клинических проявлений аллергии. В сравнительном исследовании оценена эффективность терапии циклоспорином у 15 детей и микофенолатом натрия у 27 детей, имеющих клинические проявления аллергии, по сохранению ремиссии НС в течение 6, 12, 24 мес после отмены препарата. Определена медиана длительности ремиссии НС в течение 2 лет после отмены иммуносупрессивной терапии. Из 27 детей 8 (29,6 %) получали микофенолат натрия после терапии циклоспорином и вошли в обе группы.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлены статистически значимые различия в длительности ремиссии НС в течение 6, 12, 24 мес после терапии микофенолатом натрия и циклоспорином у детей, имеющих клинические проявления аллергии. Ремиссия НС в течение 6 мес после отмены терапии микофенолатом натрия сохранялась в 81,5 % (у 22 из 27 пациентов) в отличие от таковой после терапии циклоспорином – в 40,0 % (у 6 из 15 пациентов) у детей, имеющих клинические проявления аллергии (р<0,05). Ремиссия НС в течение 12 мес после отмены терапии микофенолатом натрия сохранялась в 55,6 % (у 15 из 27 пациентов) в отличие от таковой после терапии циклоспорином – в 13,3 % (у 2 из 15 пациентов) у детей, имеющих клинические проявления аллергии (р<0,05). Ремиссия НС в течение 24 мес после отмены терапии микофенолатом натрия сохранялась в 37 % (у 10 из 27 пациентов) в отличие от таковой после терапии циклоспорином – в 6,7 % (у 1 из 15 пациентов) у детей, имеющих клинические проявления аллергии (р<0,05). Медиана длительности ремиссии НС в течение 2 лет у детей, имеющих клинические проявления аллергии, после отмены терапии циклоспорином и микофенолата натрия составила 7,0 [2,0–11,0] и 17,0 [6,0–24,0] мес соответственно (р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ремиссия стероидозависимого НС у детей, имеющих клинические проявления аллергии, в течение 6 мес после отмены терапии микофенолатом натрия или циклоспорином сохранялась в 81,5 и 40,0 % соответственно. Ремиссия стероидозависимого НС у детей, имеющих клинические проявления аллергии, в течение 12 мес после отмены терапии микофенолатом натрия или циклоспорином сохранялась в 55,6 и 13,3 % соответственно. Ремиссия стероидозависимого НС у детей, имеющих клинические проявления аллергии, в течение 24 мес после отмены терапии микофенолатом натрия или циклоспорином сохранялась в 37 и 6,7 % соответственно. Медиана длительности ремиссии НС у детей, имеющих клинические проявления аллергии, в течение 2 лет после отмены терапии циклоспорином и микофенолата натрия составила 7,0 [2,0–11,0] и 17,0 [6,0–24,0] мес соответственно. В результате сравнительного исследования установлено, что длительность ремиссии стероидозависимого НС у детей с клиническими проявлениями аллергии достоверно продолжительнее после терапии микофенолатом натрия.

1. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr 1981;98(4):561–5642

2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Groop (2012) KDIGO Clinical Practice Guidelines for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012;2:Suppl:163–171

3. Niauted P, Boyer O. Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Clinical Aspects. In Pediatric Nephrology. Editors E Avner, W Harmon, P Niauted. Springer Reference 2016:839–882. doi: 10.1007/978-3-662-43596-0

4. Lombel RM, Gipson DS, Hodson EM. Treatment of steroidsensitive nephrotic syndrome: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013;28(3):415–426. doi: 10.1007/s00467-012-2310-x

5. Hodson E, Alecsander S, and Graf N. Steroid-Sensitive Nephrotic Syndrome. In Pediatric Kidney Disease. Editors D. Geary, F. Schaefer. Springer 2016; 239–256 978-3-662-52970-6

6. Савенкова НД. Стратегия терапии дебюта, рецидивирующего и часто рецидивирующего гормоночувствительного и гормонозависимого нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей. Нефрология 2013;17(3):17–25. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-3-17-25

7. Wei CC, Lin CL, Shen TC, Sung FC. Occurrence of common allergic diseases in children with idiopathic nephrotic syndrome. J Epidemiol 2015;25(5):370–377. doi: 10.2188/jea.JE20140167

8. Riar SS, Banh THM, Borges K, Subbarao P, Patel V, Vasilevska-Ristovska J, Chanchlani R, Hussain-Shamsy N, Noone D, Hebert D, Licht CPB, Langlois V, Pearl RJ, Parekh RS. Prevalence of Asthma and Allergies and Risk of Relapse in Childhood Nephrotic Syndrome: Insight into Nephrotic Syndrome Cohort. J Pediatr 2019 208:251–257.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.12.048

9. Ныркова ПА, Савенкова НД. Особенности развития гормонозависимости при гормоночувствительном в дебюте нефротическом синдроме у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии 2021;66(6):77–82. doi: 10.21508/10274065-2021-66-6-77-82

10. Ныркова ПА, Савенкова НД. Исследования эффективности цитостатической терапии часто рецидивирующего, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома у детей. Нефрология 2015;19(1):30–40

11. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology. 2000 ;47(2–3):119–25. doi: 10.1016/ s0162-3109(00)00192-2

12. Ishikura K, Ikeda M, Hattori S, Yoshikawa N, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Yata N, Honda M. Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children: a prospective, randomized multicenter trial. Kidney Int 2008 May;73(10):1167–1173. doi: 10.1038/ki.2008.24

13. Hibino S, Uemura O, Nagai T, Yamakawa S, Iwata N, Ito H, Nakano M, Tanaka K. Three year outcome of childhood idiopathic nephrotic syndrome under a unified immunosuppressive protocol. Pediatr Int. 2015;57(1):85–91. doi: 10.1111/ped.12498

14. Gellermann J, Weber L, Pape L et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclosporin A in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2013;24(10):1689–1697. doi: 10.1681/ASN.2012121200

15. Ishikura K, Yoshikawa N, Nakazato H, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Matsuyama T, Ito S, Yata T, Honda M. Two years follow-up of a prospective clinical trial of cyclosporine for frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7 (10):1576–1583. doi: 10.2215/CJN.00110112

16. Pravitsitthikul N, Willis NS, Hodson EM, Craig JC. Non-corticosteroid immunosuppressive medications for steroid-sensitive nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2013 Oct 29;(10):CD002290. doi: 10.1002/14651858

17. Zotta F, Vivarelli M, Emma F. Update on the treatment of steroid-sensitive nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2021 Feb;37(2):303–314. doi: 10.1007/s00467-021-04983-3

18. Gelder T, Hesselink DA. Mycophenolate revisited. Transpl Int 2015;28(5):508–515. doi: 10.1111/tri.12554

19. Langone AJ, Chan L, Bolin P, Cooper M. Enteric-coated mycophenolate sodium versus mycophenolate mofetil in renal transplant recipients experiencing gastrointestinal intolerance: a multicenter, double-blind, randomized study. Transplantation 2011 Feb 27;91(4):470–478. doi: 10.1097/TP.0b013e318205568c

20. Querfeld U, Weber LT. Mycophenolate mofetil for sustained remission in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2018;33(12):2253–2265. doi: 10.1007/s00467-018-3970-y

21. Савенкова НД, Папаян АВ, Батракова ИВ. Нефротический синдром с минимальными изменениями у детей. Клиническая нефрология детского возраста. Ред Папаян АВ, Савенкова НД. Левша. Санкт-Петербург, 2008;279–303

22. Ehren R, Benz MR, Brinkkotter PT, Dotsch J, Eberl WR, Gellermann J, Hoyer PF, Jordans I, Kamrath C, Kemper MJ, Latta K, Muller D, Oh J, Tonshoff B, Weber S, Weber LT. Pediatric idiopathic steroid-sensitive nephrotic syndrome: diagnosis and therapy – short version of the updated German best practice guideline (S2e) – AWMF register no. 166-001, 6/2020. Pediatr Nephrol 2021; 36:2971–2985. doi: 10.1007/s00467-021-05135-3

23. Baudouin V, Albrti C, Lapeyraque AL et al. Mycophenolate mofetil for steroid-dependent nephrotic syndrome: a phase II Bayesian trial. Pediatr Nephrol 2012;27(3):389–396. doi: 10.1007/s00467-011-2006-7

24. Banerjee S, Pahari A, Sengupta J, Patnaik S. Outcome of severe steroid-dependent nephrotic syndrome treated with mycophenolate mofetil. Pediatr Nephrol 2013;28:93–97. doi: 10.1007/s00467-012-2278-6

25. Ogarek I, Szczęsny-Choruz E, Wierzchowska-Słowiaczek E et al. Mycophenolate mofetil (MMF) as the first choice immunosuppressive drug in treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Pol Merkur Lekarski 2018;44(262):192–195

26. Jellouli M, Fitouhi S, Abidi K et al. Mycophenolate mofetil in treatment of childhood steroid-dependent nephrotic syndrome. Tunis Med 2016 (94):221–225

27. Ныркова ПА, Савенкова НД. Сравнительное исследование эффективности цитостатической терапии первого выбора ингибиторами кальцинейрина и ингибиторами синтеза нуклеотидов гормоночувствительного, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома у детей. Нефрология 2020;(3):72–78. doi: 10.36485/1561-6274-2020-24-3-72-78

28. Iijima K, Hamahira K, Tanaka R et al. Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome. Kidney Int 2002;61(5):1801–1805. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00303.x

29. Hamasaki Y, Komaki F, Ishikura K et al. Nephrotoxicity in children with frequently relapsing nephrotic syndrome receiving long-term cyclosporine treatment. Pediatr Nephrol 2017;32(8):1383–1390. doi: 10.1007/s00467-017-3641-4

30. Kengne-Wafo S1, Massella L, Diomedi-Camassei F et al. Risk factors for cyclosporin A nephrotoxicity in children with steroid-dependant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(9):1409–1416. doi: 10.2215/CJN.01520209

31. Kitsou K, Askiti V, Mitsioni A, Spoulou V. The immunopathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome: a narrative review of the literature. Eur J Pediatr 2022; 181(4):1395–1404. doi: 10.1007/s00431-021-04357-9

32. Chen J, Qiao XH, Mao JH. Immunopathogenesis of idiopathic nephrotic syndrome in children: two sides of the coin. World J Pediatr 2021 17(2):115–122. doi: 10.1007/s12519-020-00400-1

33. Ling C, Wang X, Chen Z, Fan J, Meng Q, Zhou N, Sun Q, Hua L, Gui J, Liu X. Altered B-Lymphocyte Homeostasis in Idiopathic Nephrotic Syndrome. Front Pediatr 2019 9;7:377. doi: 10.3389/fped.2019.00377