Особенности развития экспериментальной нефропатии у крыс при применении доксорубицина

ВВЕДЕНИЕ. Одной из наиболее часто воспроизводимых моделей нефротоксического синдрома (НС) является доксорубициновая (адриамициновая) нефропатия у крыс. Однако механизмы ее развития остаются недостаточно исследованными, и не конца понятно, к какой форме НС следует относить индуцируемую доксорубицином нефротоксичность.

ЦЕЛЬ: воспроизведение доксорубициновой нефропатии у крыс в попытке морфологического идентифицирования возникшей патологии и определения роли процесса свободно-радикального окисления (СРО) в развитии данной модели нефротоксичности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Нефропатию воспроизводили однократным внутривенным введением доксорубицина самцам крыс линии Вистар. В моче определяли содержание креатинина, суточную протеинурию, выделение альбумина. Гистологическое исследование почек производили с использованием электронного микроскопа Libra 120 (CarlZeiss, Германия). В крови и почке оценивали общую прооксидантную активность, общую антиоксидантную активность, концентрацию тиобарбитуратреактивных продуктов, активность антиоксидантных ферментов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. На фоне постепенного снижения скорости клубочковой фильтрации регистрировалось значительное последовательное увеличение экскреции белка, во многом обеспечиваемое ростом экскреции альбумина. Электронномикроскопическое исследование выявило уменьшение количества малых (ножковых) отростков подоцитов, их слияние, склеротическое поражение элементов капиллярного клубочка, истончение ГБМ, склероз интерстиция. Наблюдалась резкая активация ОПА крови и рост содержания ТБРП. При этом активировались такие быстрореагирующие антиоксидантные ферменты, как КАТ и СОД. Показатель ОАА крови снижался параллельно уменьшению активности ГПО.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Внутривенное введение доксорубицина крысам индуцировало развитие токсического поражения почек с признаками НС. Характерным показателем явилось развитие ПУ на фоне снижения СКФ с 5-го дня и многократно увеличившейся к концу периода наблюдения. Наибольший вклад в развитие ПУ внесло повышение экскреции альбумина. Морфологическое исследование почек с помощью электронной микроскопии позволило с большой долей вероятности сделать вывод о сходстве развившейся патологии и ФСГС. Одновременно была зафиксирована активация СРО, выразившаяся в значительном прооксидантном действии и существенном снижении антиоксидантной активности крови.

1. Саенко ЮВ, Шутов АМ, Мусина РХ. К механизму токсического действия доксорубицина на почки. Нефрология 2006;10(4):72–76. doi: 10.24884/1561-6274-2006-10-4-72-76

2. Bucciarelli E, Binazzi R, Santori P, Vaspasiani G. Nephrotic syndrome in rats due to adriamycin chlorhydrate. Lav Ist Anat Istol Patol Univ Studi Perugia 1976;36(2):53–69

3. Bertani T, Poggi A, Pozzani R et al. Adriamycin-induced nephrotic syndrome in rats: sequence of pathologic events. Lab Invest 1982;46(1):16–23

4. Lee VWS, Harris DCH. Adriamycin nephropathy: A model of focal segmental glomerulosclerosis. Nephrology 2011;16:30–38. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01383.x

5. Pereira WF, Brito-Melo GEA, de Almeida CAS et al. The experimental model of nephrotic syndrome induced by doxorubicin in rodents: an update. Inflamm Res 2015;64:287–301. doi: 10.1007/s00011-015-0813-1

6. de Mik SML, Hoogduijn MJ, de Bruin RW, Dor FJMF. Pathophysiology and treatment of focal segmental glomerulosclerosis: the role of animal models. BMC Nephrology 2013;14:74. doi: 10.1186/1471-2369-14-74

7. Wang C, Liang J, Yang W et al. Ultra-perfomance liquid chromatography-Q-exactive orbitrap-mass spectrometry analysis for metabolic communication between heart and kidney in adriamycin-induced nephropathy rats. Kidney Blood Press Res 2022;47:31–42. doi: 10.1159/000519015

8. Саенко ЮВ, Напалкова СМ, Шутов АМ, Брынских ГТ. Фармакологическая коррекция оксидативного стресса, индуцированного доксорубицином, в почках крыс. Нефрология 2005;9(1):69–74. doi: 10.24884/1561-6274-2005-9-1-69-74

9. Селиванова ОС, Напалкова СМ. Изменение функциональных показателей и выраженности оксидативного стресса в условиях доксорубицинового поражения почек у крыс на фоне применения глицина. Ульяновский медикобиологический журнал 2011;3:117–124

10. Okasora T, Takikawa T, Utsunomiya Y et al. Suppressive effect of superoxide dismutase on adriamycin nephropathy. Nephron 1992;60(2):199–203. doi: 10.1159/000186739

11. Зверев ЯФ, Рыкунова АЯ. Нарушения клубочкового фильтрационного барьера как причина протеинурии при нефротическом синдроме. Нефрология 2019;23(4):96–111. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-4-96-111

12. Jeansson B, Bjorck K, Tenstad O, Haraldsson B. Adriamycin alters glomerular endothelium to induce proteinuria. J Am Soc Nephrol 2009;20:114–122. doi: 10.1681/ASN.2007111205

13. Zoja C, Bautista Garcia P, Rota C et al. Mesenchymal stem cell therapy promotes renal repair by limiting glomerular podocyte and progenitor cell dysfunction in adriamycin-induced nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol 2012;303(9):F1370– F1381. doi: 10.1152/ajprenal.00057.2012

14. Kriz W. The pathogenesis of ‘classic’ focal segmental glomerulosclerosis – lessons from rat models. Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl6):vi39–vi44. doi: 10.1093/ndt/gfg1064

15. Morgan WA, Kaler B, Bach PH. The role of reactive oxygen species in adriamycin and menadione-induced glomerular toxicity. Toxicol Lett 1998;94:209–215. doi: 10.1016/s0378-4274(98)00024-1

16. Fukuda F, Kitada M, Horie T, Awazu S. Evaluation of adriamycin-induced lipid peroxidation. Biochem Pharmacol 1992;44(4):755–760. doi: 10.1016/0006-2952(92)90413-d

17. Singh A, Ramnath RD, Foster RR et al. Reactive oxygen species modulate the barrier function of the human glomerular endothelial glycocalyx. PLoS One 2013;8(2):e55852. doi: 10.1371/journal.pone.0055852

18. Raats CJI, Bakker MAH, van den Born J, Berden JHM. Hydroxyl radicals depolymerize glomerular heparan sulfate in vitro and in experimental nephrotic syndrome. J Biol Chem 1997;272(42):26734–26741. doi: 10.1074/jbc.272.42.26734