Развитие стероидрезистентного нефротического синдрома у ребёнка с CAKUT-синдромом

ВВЕДЕНИЕ. Одним из врожденных аномалий развития почек и мочевыводящих путей (CAKUT) является почечная гиподисплазия/аплазия, тип 3 (ПГДА3), вызываемая патогенными вариантами в гене GREB1L, ранее не ассоциированными с развитием стероидрезистентного нефротического синдрома (СРНС). В исходе ПГДА3 формируется хроническая болезнь почек (ХБП). Варианты гена UMOD, ассоциированные с аутосомно-доминантной тубулоинтерстициальной болезнью почек (АДТБП-UMOD), также приводят к развитию ХБП. Ассоциация генов GREB1L и UMOD с развитием СРНС ранее не описывалась.

ЦЕЛЬ: представить редкий клинический случай развития СРНС у ребенка с CAKUT-синдромом.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Пациентка с CAKUT-синдромом в виде ПГДА3 и АДТБП-UMOD наблюдается в отделении нефрологии в течение 2 лет. Постинфекционное развитие СРНС потребовало пересмотра генетического обследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ. При пересмотре генетического обследования у пациентки обнаружена вариабельность генов, вызывающих развитие CAKUT-синдрома, при этом гены-кандидаты СРНС отсутствуют.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Продемонстрированное клиническое наблюдение отличается полиморфизмом клинической картины тяжёлого CAКUT-синдрома и вариабельностью вариантов генов UMOD и GREB1L, не ассоциированных с развитием СРНС, что свидетельствует об инфекционной этиологии СРНС. У пациентки наблюдается интенсивное развитие ХБП 4 стадии, требующее продолжительного наблюдения в динамике.

1. Кутырло ИЭ, Савенкова НД. CAKUT-синдром у детей. Нефрология 2017;21(3):18–24. doi:10.24884/1561-6274-20173-18-24

2. Wang A, Ji B, Wu F, Zhao X. Clinical Exome Sequencing Identifies a Novel Mutation of the GREB1L Gene in a Chinese Family with Renal Agenesis. Genetic Testing and Molecular Biomarkers 2020. doi:10.1089/gtmb.2020.0036

3. Brophy PD, Rasmussen M, Parida M et al. A Gene Implicated in Activation of Retinoic Acid Receptor Targets Is a Novel Renal Agenesis Gene in Humans. Genetics 2017; 207(1): 215–228. doi:10.1534/genetics.117.1125

4. Murugapoopathy V, Gupta IR. A Primer on Congenital Anomalies of the Kidneys and Urinary Tracts (CAKUT). Clin J Am Soc Nephrol 2020 May 7;15(5):723–731. doi: 10.2215/CJN.12581019. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32188635; PMCID: PMC7269211

5. Al-Hamed MH, Sayer JA, Alsahan N et al. Novel loss of function variants in FRAS1 AND FREM2 underlie renal agenesis in consanguineous families. Journal of Nephrology 2020. doi: 10.1007/s40620-020-00795-0

6. Khoshdel Rad N, Aghdami N, Moghadasali R. Cellular and Molecular Mechanisms of Kidney Development: From the Embryo to the Kidney Organoid. Front Cell Dev Biol 2020 Mar 24;8:183. doi: 10.3389/fcell.2020.00183. PMID: 32266264; PMCID: PMC7105577

7. Jordan P, Dorval G, Arrondel C et al. Targeted next-generation sequencing in a large series of fetuses with severe renal diseases. Hum Mutat 2022 Mar;43(3):347–361. doi: 10.1002/humu.24324. Epub 2022 Jan 10. PMID: 3500581

8. Wu S, Wang X, Dai S, Zhang G et al. A novel missense mutation in GREB1L identified in a three-generation family with renal hypodysplasia/aplasia-3. Orphanet J Rare Dis 2022 Nov 12;17(1):413. doi: 10.1186/s13023-022-02553-w. PMID: 36371238; PMCID: PMC9652819

9. Mihaly Varadi, Stephen Anyango, Mandar Deshpande et al. AlphaFold Protein Structure Database: massively expanding the structural coverage of protein-sequence space with high-accuracy models, Nucleic Acids Research, Volume 50, Issue D1, 7 January 2022, Pages D439–D444; doi: 10.1093/nar/gkab1061 https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GREB1L

10. Buchert R, Schenk E, Hentrich T et al. Genome Sequencing and Transcriptome Profiling in Twins Discordant for Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome. J Clin Med 2022 Sep 23;11(19):5598. doi: 10.3390/jcm11195598. PMID: 36233463; PMCID: PMC9573672

11. Yu Y, Wang Z, Zheng Q, Li J. GREB1L overexpression correlates with prognosis and immune cell infiltration in lung adenocarcinoma. Scientific Reports 2021;11(1). doi: 10.1038/s41598-021-92695-x

12. Каюков ИГ, Добронравов ВА, Береснева ОН, Смирнов АВ. Аутосомно-доминантная тубулоинтерстициальная болезнь почек. Нефрология 2018;22(6):9–22. doi: 10.24884/ 1561-6274-2018-22-6-9-22

13. Schrauwen I, Liaqat K, Schatteman I et al. Autosomal Dominantly Inherited GREB1L Variants in Individuals with Profound Sensorineural Hearing Impairment. Genes 2020;11(6):687. doi: 10.3390/genes11060687

14. De Tomasi L, David P, Humbert C et al. Mutations in GREB1L Cause Bilateral Kidney Agenesis in Humans and Mice. Am J Hum Genet 2017 Nov 2;101(5):803–814. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.09.026. PMID: 29100091; PMCID: PMC5673669

15. Jacquinet A, Boujemla B, Fasquelle C et al. GREB1L variants in familial and sporadic hereditary urogenital adysplasia and Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Clin Genet 2020 Aug;98(2):126–137. doi: 10.1111/cge.13769. Epub 2020 May 25. PMID: 32378186

16. Rasmussen M, Sunde L, Nielsen ML et al. Targeted gene sequencing and whole-exome sequencing in autopsied fetuses with prenatally diagnosed kidney anomalies. Clin Genet 2018 Apr; 93(4):860–869. doi: 10.1111/cge.13185. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29194579

17. Sanna-Cherchi S, Khan K, Westland R et al. Exome-wide Association Study Identifies GREB1L Mutations in Congenital Kidney Malformations. The American Journal of Human Genetics 2017;101(5):789–802. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.09.018

18. Herlin MK, Petersen MB, Brännström M. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome: a comprehensive update. Orphanet J Rare Dis 2020;15:214. doi: 10.1186/s13023-02001491-9

19. Eckardt K-U, Alper SL, Antignac C et al. Autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease: diagnosis, classification, and management–A KDIGO consensus report. Kidney International 2015;88(4):676–683. doi:10.1038/ki.2015.28

20. Olinger E, Hofmann P, Kidd K et al. Clinical and genetic spectra of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease due to mutations in UMOD and MUC1. Kidney Int 2020 Sep;98(3): 717–731. doi: 10.1016/j.kint.2020.04.038. Epub 2020 May 22. PMID: 32450155

21. Westland R, Schreuder MF, Ket JCF, van Wijk JAE. Unilateral renal agenesis: a systematic review on associated anomalies and renal injury. Nephrology Dialysis Transplantation 2013;28(7): 1844–1855. doi:10.1093/ndt/gft012

22. Warejko JK, Tan W, Daga A et al. Whole Exome Sequencing of Patients with Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2017;13(1):53–62. doi:10.2215/cjn.04120417

23. Arora V, Anand K, Chander Verma I. Genetic Testing in Pediatric Kidney Disease. Indian J Pediatr 2020 Sep;87(9):706–715. doi: 10.1007/s12098-020-03198-y. Epub 2020 Feb 13. PMID: 32056192

24. Trautmann A, Vivarelli M, Samuel S et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology 2020. doi:10.1007/s00467-020-04519-1

25. Stevenson M, Pagnamenta AT, Reichart S et al. Whole genome sequence analysis identifies a PAX2 mutation to establish a correct diagnosis for a syndromic form of hyperuricemia. Am J Med Genet A 2020 Nov;182(11):2521–2528. doi: 10.1002/ajmg.a.61814. Epub 2020 Aug 9. PMID: 32776440; PMCID: PMC7611017

26. Vivante A, Chacham OS, Shril S et al. Dominant PAX2 mutations may cause steroid-resistant nephrotic syndrome and FSGS in children. Pediatr Nephrol 2019 Sep;34(9):1607–1613. doi: 10.1007/s00467-019-04256-0. Epub 2019 Apr 17. PMID: 31001663; PMCID: PMC6660980

27. Yamamura Y, Furuichi K, Murakawa Y et al. Identification of candidate PAX2-regulated genes implicated in human kidney development. Sci Rep 2021 Apr 27;11(1):9123. doi: 10.1038/s41598-021-88743-1. PMID: 33907292; PMCID: PMC8079710

28. Cirio MC, de Groh ED, de Caestecker MP, Davidson AJ et al. Kidney regeneration: common themes from the embryo to the adult. Pediatric Nephrology (Berlin, Germany) 2014 Apr;29(4):553–564. doi: 10.1007/s00467-013-2597-2. PMID: 24005792; PMCID: PMC3944192