Состояние сердечно-сосудистой системы у крыс линии Wistar с экспериментальной дисфункцией почек

Цель: оценить функциональные и структурные изменения сосудов и миокарда у крыс стока Wistar на разных сроках формирования экспериментальной дисфункции почек.

Материалы и методы. Исследовано четыре группы животных. Первые две группы составили крысы, подвергнутые 5/6 нефрэктомии (НЭ). Срок после НЭ – 2 или 4 мес. В третью и четвертую группу вошли ложнооперированные (ЛО) животные аналогичного срока наблюдения. После окончания эксперимента у крыс измеряли артериальное давление, рассчитывали индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ), выполняли биохимический анализ крови, гистологическое, иммуно-гистохимическое и электронно-микроскопическое исследование миокарда, на сроке 2 мес регистрировали сократительную активность воротной вены (in vitro).

Результаты. Через 2 мес после НЭ у крыс выявлены рост АД, ИМЛЖ, снижение авторитмической сократительной активности воротной вены. На гистологическом уровне отмечены утолщение кардиомиоцитов и стенок артериальных сосудов, наличие периваскулярного фиброза. Через 4 мес у крыс с НЭ отмечали рост АД, гипертрофия кардиомиоцитов и периваскулярный фиброз прогрессировали. Толщина кардиомиоцитов составляла 14,1±3,11 мкм, что было значимо больше, чем в группе с НЭ 2 мес (12,5±1,5 мкм; р=0,008). На данном сроке наблюдения электронно-микроскопическое исследование выявило дезинтеграцию миофибрилл, нарушение укладки миофибрилл и структуры Z-дисков, изменение формы митохондрий. Через 2 мес после НЭ у крыс выявлено увеличение площади открытых капилляров (1902,8±202,9 мкм²) по сравнению с соответствующими ЛО животными (730,4±58,2 мкм²; р=0,0001). По мере развития дисфункции почек, возможно, возникала тенденция к увеличению площади капилляров (2139,1±396,5 мкм²; р =0,120).

Заключение. У крыс линии Wistar с дисфункцией почек выявлено изменение не только АД, но и функциональной активности ВВ, а также структурных компонентов миокарда – кардиомиоцитов, стромы, сосудов. Рост массы миокарда на гистологическом уровне проявлялся достоверным увеличением толщины кардиомиоцитов, объёма соединительной ткани, толщины стенки сосудов артериального типа с достижением максимального значения на более длительном сроке после НЭ.

1. Matsushita K, Ballew SH, Wang AY et al. Epidemiology and risk of cardiovascular disease in populations with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022; 18(11):696–707. doi: 10.1038/s41581-022-00616-6

2. Ozdemir M, Asoglu R, Dogan Z et al. The association of glomerular filtration rate with echocardiographic parameters in chronic kidney disease. J Clin Med Res 2021; 13(2):121–129. doi: 10.14740/jocmr4439

3. Nitta K, Iimuro S, Enyu Imai E et al. Risk factors for increased left ventricular hypertrophy in patients with chronic kidney disease: findings from the CKD-JAC study. Clin Exp Nephrol 2019; 23(1): 85–98. doi: 10.1007/s10157-018-1605-z

4. Law JP, Pickup L, Pavlovic D et al. Hypertension and cardiomyopathy associated with chronic kidney disease: epidemiology, pathogenesis and treatment considerations. J Hum Hypertens 2023; 37(1): 1–19. doi:10.1038/s41371-022-00751-4

5. Thobani A, Jacobson TA. Dyslipidemia in patients with kidney disease. Cardiol Clin 2021; 39(3):353–363. doi: 10.1016/j.ccl.2021.04.008

6. Taguchi K, Elias BC, Brooks CR et al. Uremic Toxin-Targeting as a Therapeutic Strategy for Preventing Cardiorenal Syndrome. Circ J 2019; 84(1):2–8. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0872

7. Burnier M, Damianaki A. Hypertension as Cardiovascular Risk Factor in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):1050–1063. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321762

8. Oe Y, Mitsui S, Sato E et al. Lack of Endothelial Nitric Oxide Synthase Accelerates Ectopic Calcification in Uremic Mice Fed an Adenine and High Phosphorus Diet. Am J Pathol 2021; 191(2): 283–293. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.10.012

9. Иванова ГТ, Лобов ГИ, Береснева ОН, Парастаева ММ. Изменение реактивности сосудов крыс с экспериментальным уменьшением массы функционирующих нефронов. Нефрология 2019; 23(4): 88–95. doi: 10.24884/1561-6274-2019-23-4-88-95

10. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl J Med 2000; 342(20):1478–1483. doi: 10.1056/NEJM200005183422003

11. Hutcheson JD, Goettsch C. Cardiovascular Calcification Heterogeneity in Chronic Kidney Disease. Circ Res 2023; 132(8):993–1012. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.123.321760

12. Ren S-C, Mao N, Yi S et al. Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: An Update and Perspective. Aging Dis 2022; 13(3):673–697. doi: 10.14336/AD.2021.1024

13. Perkovic V, Verdon C, Ninomiya T et al. The relationship between proteinuria and coronary risk: a systematic review and meta-analysis. PLoS Med 2008; 5:e207. doi: 10.1371/journal.pmed.0050207

14. Düsing P, Zietzer A, Goody PR et al. Vascular pathologies in chronic kidney disease: pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches. J Mol Med (Berl) 2021; 99: 335–348. doi: 10.1007/s00109-021-02037-7

15. Береснева ОН, Зарайский МИ, Куликов АН и др. МикроРНК-21 и ремоделирование миокарда при сокращении массы действующих нефронов. Артериальная гипертензия 2019; 25(2): 191–199. doi: 10.18705/1607-419X-2019-25-2

16. Иванова ГТ, Кучер АГ, Береснева ОН и др. Оценка в эксперименте нефропротективного и кардиопротективного эффектов длительного применения малобелковой диеты, включающей кетостерил. Нефрология 2011; 15(4):45–50. doi: 10.24884/1561-6274-2011-15-4-45-50

17. Martinez-Arias L, Panizo-Garcia S, Martin-Virgala J et al. Contribution of phosphorus and PTH to the development of cardiac hypertrophy and fibrosis in an experimental model of chronic renal failure. Nefrologia (Engl Ed) 2021; 41(6): 640–651. doi: 10.1016/j.nefroe.2021.12.004

18. Gerdes J, Lemke H, Baisch H et al. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. J Immunol 1984; 133(4):1710–1715

19. Wang AY, Wang M, Lam C et al. Left ventricular filling pressure by Doppler echocardiography in patients with end-stage renal disease. Hypertension 2008; 52(1):107–114. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.112334

20. Patel N, Yaqoob MM, Aksentijevic D. Cardiac metabolic remodelling in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2022;18(8): 524–537. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00576-x

21. Береснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Миокардиальные эффекты малобелковой диеты при экспериментальной дисфункции почек. Нефрология 2022; 26(4): 110–118. doi: 10.36485/1561-6274-2022-26-4-110-118

22. . Loboda A, Sobczak M, Jozkowicz A, Dulak J. TGF-β1/ Smads and miR-21 in Renal Fibrosis and Inflammation. Mediators Inflamm 2016; 2016:8319283. doi: 10.1155/2016/8319283

23. Yuan J, Chen H, Ge D et al. Mir-21 Promotes Cardiac Fibrosis After Myocardial Infarction Via Targeting Smad7. Cell Physiol Biochem 2017; 42(6): 2207–2219. doi: 10.1159/000479995

24. Chuppa S, Liang M, Liu P et al. MicroRNA-21 regulates peroxisome proliferator-activated receptor alpha, a molecular mechanism of cardiac pathology in cardiorenal syndrome type 4. Kidney Int 2018; 93(2): 375–389. doi: 10.1016/j.kint.2017.05.014

25. Cao W, Shi P, Ge JJ. miR-21 enhances cardiac fibrotic remodeling and fibroblast proliferation via CADM1/STAT3 pathway. BMC Cardiovasc Disord 2017; 17(1): 88. doi: 10.1186/s12872-017-0520-7

26. Xu L, Han S, Chen Z. Increase of Oxidative Stress by Deficiency of The ALDH2/UCP2/Nrf2 Axis Exacerbates Cardiac Dysfunction in Chronic Kidney Disease. Rev. Cardiovasc Med 2022; 23(4): 127. https://doi.org/10.31083/j.rcm2304127

27. He Q, Wang C, Qin J et al. Effect of miR-203 expression on myocardial fibrosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21:837–842

28. Taïbi F, Metzinger-Le Meuth V, M’Baya-Moutoula E et al. Possible involvement of microRNAs in vascular damage in experimental chronic kidney disease. Biochim Biophys Acta 2014; 1842(1): 88–98. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.10.005

29. Piko N, Bevc S, Hojs R, Ekart R. Atherosclerosis and epigenetic modifications in chronic kidney disease. Nephron 2023; 147 (11): 655–659. https://doi.org/10.1159/000531292