Фактор массивных инфузий как модификатор кардиотоксичности циклофосфамида: комплексный анализ развития предикторов кардиомиопатии

ВВЕДЕНИЕ. Высокодозная иммуносупрессивная терапия (ВИСТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) — эффективный метод лечения резистентных аутоиммунных заболеваний, однако, применение высоких доз циклофосфамида (ЦФ) сопряжено с риском развития циклофосфамид-индуцированной кардиомиопатии (ЦФ-КМП). Массивная инфузионная терапия может потенцировать кардиотоксичность ЦФ, но её роль изучена недостаточно.

ЦЕЛЬ. Оценить вклад инфузионной нагрузки в развитие ЦФ-индуцированный кардиомиопатии и выявить ранние симптомы ее развития.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено проспективное исследование 74 пациентов с рассеянным склерозом, получавших ВИСТ-АТГСК и 6 здоровых добровольцев. Выполнялось комплексное клиниколабораторное и эхокардиографическое обследование до, на 3-й и 7-й день терапии. РЕЗУЛЬТАТЫ. У здоровых лиц инфузии вызывали преходящий подъём NT-proBNP (макс. 533,9 пг/мл) в сочетании с увеличением объемов камер сердца и ростом E/e’. У пациентов развивались специфические признаки кардиотоксичности: утолщение стенок и увеличение массы миокарда ЛЖ и повышение систолического давления в легочной артерии. Превышение NT-proBNP >533,9 пг/ мл на 3-й день ассоциировалось с ремоделированием миокарда (Дельта массы ЛЖ 15,94±26,36 г против –0,33±12,70 г, p=0,046) и диастолической дисфункцией ЛЖ (дельты Е/е’: 1,21±2,10 против –0,19±1,39, p=0,030). Факторный анализ выявил три ключевых компонента кардиотоксичности, объясняющих 66,9 % общей дисперсии данных (развитие анемии, увеличение ММЛЖ, рост давления наполнения ЛЖ – как фактор объемной перегрузки).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Массивная инфузионная терапия в рамках ВИСТ-АТГСК является значимым фактором, потенцирующим кардиотоксичность ЦФ. Повышение уровня NT-proBNP >533,9 пг/мл и эхокардиографические признаки ремоделирования на 3-й день служат ранними маркерами кардиального повреждения. Знание ранних симптомов поражения миокарда поможет своевременно диагностировать развивающуюся ЦФ-индуцированную кардиомиопатию и эффективно предупреждать ее развитие.

1. Muraro PA, Mariottini A, Greco R et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for treatment of multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder – recommendations from ECTRIMS and the EBMT. Nat Rev Neurol 2024;20(3):140– 158. doi: 10.1038/s41582-023-00900-4

2. Guisado D, Talware S, Wang X et al. Reparative immunological consequences of stem cell transplantation as a cellular therapy for refractory Crohn's disease. Gut 2024;73(6):894–905. doi: 10.1136/gutjnl-2023-333558

3. Sieiro Santos C. Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Systemic Sclerosis: Current Evidence and Future Directions. ACR Open Rheumatol 2024;6(12):701–712. doi: 10.1002/acr2.70131

4. Lin CJ, Vader JM, Slade M et al. Cardiomyopathy in patients after posttransplant cyclophosphamide-based hematopoietic cell transplantation. Cancer 2017;123(10):1800–1809. doi: 10.1002/cncr.30534

5. Saccardi R, Tyndall A, Coghlan G et al. Consensus statement concerning cardiotoxicity occurring during haematopoietic stem cell transplantation in the treatment of autoimmune diseases, with special reference to systemic sclerosis and multiple sclerosis. Bone Marrow Transplant 2004;34(10):877–881. doi: 10.1038/sj.bmt.1704656

6. Dhesi S, Chu MP, Blevins G et al. Cyclophosphamide-Induced Cardiomyopathy: A Case Report, Review, and Recommendations for Management. J Investig Med High Impact Case Rep 2013;1(1):2324709613480346. doi: 10.1177/2324709613480346

7. Vasques-Nóvoa F, Angélico-Gonçalves A, Alvarenga JMG, et al. Myocardial oedema: pathophysiological basis and implications for the failing heart. ESC Heart Fail 2022;9(2):958–976. doi: 10.1002/ehf2.13775

8. Iqubal A, Iqubal MK, Sharma S et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci 2019;218:112–131. doi: 10.1016/j.lfs.2018.12.018

9. Mudd TW Jr, Khalid M, Guddati AK. Cardiotoxicity of chemotherapy and targeted agents. Am J Cancer Res 2021;11(4):1132– 1147. doi: 10.7150/thno.53271

10. Perez IE, Taveras Alam S, Hernandez GA et al. Cancer Therapy-Related Cardiac Dysfunction: An Overview for the Clinician. Clin Med Insights Cardiol 2019;13:1179546819866445. doi: 10.1177/1179546819866445

11. Myburgh JA, Mythen MG. Resuscitation fluids. N Engl J Med 2013;369(13):1243–1251. doi: 10.1056/NEJMra1208627

12. Kumar A, Anel R, Bunnell E et al. Effect of large volume infusion on left ventricular volumes, performance, and contractility parameters in normal volunteers. Intensive Care Med 2004;30(7):1361–1369. doi: 10.1007/s00134-004-2191-y

13. Chen TT, Lin CC, Wang ST et al. NT-proBNP levels after first-dose post-transplant cyclophosphamide predict early cardiac events and mortality in allogeneic stem cell transplantation. Transplant Cell Ther 2024;30(1):S2666–6367(23)02600-4. doi: 10.1016/j.jtct.2023.12.945

14. Ellison DH, Berl T. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356(20):2064–2072. doi: 10.1056/NEJMcp066837

15. Perazella MA. Onco-nephrology: renal toxicities of chemotherapeutic agents. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(10):1713–1721. doi: 10.2215/CJN.02780312

16. Gennari FJ. Hypokalemia. N Engl J Med 1998;339(7):451– 458. doi: 10.1056/NEJM199808133390707

17. Palmer BF, Clegg DJ. Physiology and pathophysiology of potassium homeostasis. Adv Physiol Educ 2016;40(4):480–490. doi: 10.1152/advan.00121.2016

18. Rondón G, Saliba RM, Chen J et al. Impact of fluid overload as new toxicity category on hematopoietic stem-cell transplant outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(12):2168–2176. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.08.021

19. Hingorani S. Fluid: Too much or too little-transplant mortality may hang in the balance. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(12):2019–2022. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.09.001

20. Self WH, Semler MW, Wanderer JP et al. Balanced Crystalloids versus Saline in Noncritically Ill Adults. N Engl J Med 2018;378(9):819–828. doi: 10.1056/NEJMoa1711586

21. Van Regenmortel N, Langer T, De Weerdt T et al. Effect of sodium administration on fluid balance and sodium balance in health and the perioperative setting. J Crit Care 2022;67:157–165. doi: 10.1016/j.jcrc.2021.10.022