Перейти к:
ИМЕЮТСЯ ЛИ АССОЦИАЦИИ ОЖИРЕНИЯ С ПРОГРЕССИРОВАНИЕМ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ?
https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-56-61
Аннотация
ЦЕЛЬ: исследование потенциальных ассоциаций ожирения с прогрессирующим течением идиопатического стероидрезистентного нефротического синдрома(СРНС) у детей. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено 15-летнее одноцентровое ретроспективное исследование течения СРНС у 65 детей, разделенных на 2 группы:1) с ожирением (n=48); 2) с нормальной и избыточной массой тела (n=17). РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов со СРНС и ожирением не установлено взаимосвязей с клиническими предикторами неблагоприятного почечного исхода – артериальной гипертензией и протеинурией, а также со скоростью клубочковой фильтрации при последней госпитализации. Почечная выживаемость у детей со СРНС и ожирением была сопоставима с группой пациентов с нормальной и избыточной массой тела. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ожирение не влияет на течение и прогноз СРНС у детей и не может рассматриваться в качестве фактора риска прогрессирования заболевания.
Для цитирования:
Приходина Л.С., Папиж С.В., Лебеденкова М.В., Столяревич Е.С. ИМЕЮТСЯ ЛИ АССОЦИАЦИИ ОЖИРЕНИЯ С ПРОГРЕССИРОВАНИЕМ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ? Нефрология. 2017;21(2):56-61. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-56-61
For citation:
Prikhodina L.S., Papizh S.V., Lebedenkova M.V., Stolyarevich E.S. IS OBESITY ASSOCIATED WITH PROGRESSION OF STEROID-RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN? Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):56-61. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-56-61
ВВЕДЕНИЕ
Ожирение является чрезвычайно важной проблемой здравоохранения, ассоциированной с мультиорганным вовлечением и повышенным риском серьезных неблагоприятных исходов как в детском возрасте, так и у взрослых.
Распространенность ожирения среди детей неуклонно растет на протяжении последних десятилетий во всем мире [1]. В первой декаде этого века в развитых странах до 12% детей дошкольного и 28% детей школьного возраста имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [1, 2]. С учетом полученных данных Всемирная организация здравоохранения рассматривает избыточную массу тела и ожирение как «глобальную эпидемию» у детей и взрослых [3], а Международная целевая группа по ожирению определяет ожирение в детском возрасте как «кризис в области общественного здравоохранения» [4].
Согласно проведенным эпидемиологическим исследованиям, ожирение повышает риск развития ряда заболеваний почек уже в детском возрасте и ассоциируется с высокой вероятностью прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [5-7].
Впервые взаимосвязь между ожирением и протеинурией нефротического уровня была установлена J.R. Weisinger и соавт. в 1974 году [8]. В 1975 г. A.H. Cohen и соавт. описали патоморфологические изменения в почечной ткани у детей и взрослых пациентов с выраженным ожирением и нормальными функциями почек в виде гломеруломегалии [9]. Артериальная гипертензия, гломерулярная гиперфильтрация и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы индуцируют повреждение гломерул с последующим прогрессированием заболевания почек, особенно у пациентов с ранее имеющейся патологией почек [10].
Одновременно с глобальной эпидемией ожирения продемонстрировано увеличение распространенности вторичной гломерулопатии, связанной с ожирением, которая характеризуется субнефротической, реже нефротической протеи- нурией с нормальным уровнем альбумина в крови и отсутствием отеков, которая ассоциируется с прогрессированием в ХБП как у взрослых, так и подростков [7, 11-13]. Ассоциированный с ожирением фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) был описан как самостоятельное заболевание почек и, вероятно, обусловлен, наряду с вышеизложенными патофизиологическими механизмами, с проапоптотической передачей сигнала в подоцитах, вызванной трансформирующим фактором роста-β и ангиотензина-II [12, 14]. При гломерулопатии, связанной с ожирением, в почечной ткани выявляется ФСГС, преимущественно, перихилярного типа с очаговым распластыванием малых отростков подоцитов [15, 16]. Несмотря на то, что долговременный почечный исход при гломерулопатии, связанной с ожирением, благоприятнее, чем при первичном ФСГС, у большого числа пациентов, в конечном счете, развивается терминальная ПН [12, 17, 18].
Несмотря на то, что стероид-резистентный нефротический синдром (СРНС) является одной из ведущих причин ХПН в детском возрасте, до настоящего времени оставался неизученным вопрос потенциального вклада ожирения в прогрессирование СРНС у детей.
Целью настоящего исследования было определение потенциальных взаимосвязей между ожирением и прогрессирующим течением идиопати- ческого СРНС у детей.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Проведен ретроспективный анализ историй болезни 65 детей (40 девочек и 25 мальчиков) со СРНС, наблюдавшимися в отделе наследственных и приобретенных болезней почек НИКИ педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова за период с 2000 по 2015 годы. Возраст пациентов на момент включения в исследование составил 10,5 (6,7; 13,6) лет, длительность заболевания - 48,0 (30,0; 66,0) мес, продолжительность катамнестического наблюдения - 36,0 (24,0; 53,4) мес.
Критериями включения в исследование являлись: первичный несемейный, морфологически подтвержденный СРНС, возраст пациентов при манифестации заболевания от 2 до 17 лет. Пациенты с врожденным и инфантильным нефротическим синдромом, а также с поздним, семейным и вторичным СРНС, обусловленным наследственными синдромами, хромосомными аберрациями, болезнями соединительной ткани, васкулитами, были исключены из исследования.
СРНС у детей диагностирован при сохранении протеинурии или полного симптомокомплекса нефротического синдрома в виде выраженной протеинурии более 40 мг/м2/ч, гипоальбуминемии менее 25 г/л и отеков после 8 нед терапии преднизолоном в дозе 60 мг/м2/24 ч или 2 мг/кг/24 ч (максимум 60 мг/24 ч) [19].
Пункционная нефробиопсия с последующим морфологическим исследованием почечной ткани с применением световой микроскопии и иммунофлюоресценции была выполнена у всех детей со СРНС. ФСГС выявлен у 32 (49,3%) пациентов, мезангиопролиферативный гломеруло- нефрит (МзПГН) - у 14 (21,5%), мембрано-про- лиферативный ГН (МПГН) - у 9 (13,8%), мембранозная нефропатия (МН) - у 5 (7,7%), нефротический синдром с минимальными изменениями (НСМИ) - у 5 (7,7%) детей.
Состояние функций почек у пациентов со СРНС оценивалось на основании определения рассчитанной по формуле Шварца скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) [20]. Исходное состояние функции почек у детей со СРНС: рСКФ >90 мл/мин/1,73 м2 (ХБП С1 ст.) отмечена у 59 (90,8%), рСКФ 89-60 мл/мин/1,73 м2 (ХБП С2 ст.) - у 6 (9,2%).Прогрессирующее течение СРНС у детей определялось при снижении рСКФ<60 мл/ мин/1,73 м2 в течение 3 мес и более в соответствии с классификацией Американского Национального фонда изучения патологии почек [21]. Ежегодные темпы изменения функций почек оценивались на основании рСКФ с учетом длительности заболевания и выражались в мл/мин/1,73 м2 в год.
Оценка значений массоростового индекса [МРИ=масса тела (кг)/рост (м2)] у детей со СРНС проводилась в соответствии с возрастом и полом с определением ожирения при МРИ, равным или более 95-го перцентиля, избыточной массы тела - при МРИ более 85-го и менее 95-го перцентили, нормальной массы тела - при МРИ более 5-го и менее 85-го перцентили [22)]. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от значений МРИ в период нефробиопсии: 1-ю группу составили дети с ожирением (n = 48); 2-ю группу - с нормальной и избыточной массой тела (n = 17). Для минимизации потенциального влияния других факторов на МРИ из исследования были исключены пациенты с генерализованными отеками, выраженным стероид-индуцированным синдромом экзогенного гиперкортицизма. Кроме того, в группу ожирения включались только дети с сохраняющимся ожирением при повторной оценке МРИ через 1 год после проведения нефробиопсии без стероидной терапии.
Всем пациентам со СРНС определяли уровень АД при 3-кратном измерении аускультативным методом. В зависимости от возраста, пола и роста ребенка определяли: нормальное АД - при средних значениях систолического артериального давления (САД) и/или диастолического артериального давления (ДАД) < 90-го перцентиля [23]. В соответствии с рекомендациями Европейского Общества Гипертензии и Европейского Общества кардиологии, высокое нормальное АД определялось при повышении средних значений САД и/ или ДАД > 90-го и <95-го перцентиля [24]. АГ определялась при повышении средних значений САД и/или ДАД > 95-го перцентиля [23]. Выраженность АГ у детей определялась по стадиям: I стадия - при АД>95<99-го перцентиля плюс 5 мм рт. ст.; II стадия - при АД>99-го перцентиля плюс 5 мм рт. ст. [23].
Статистическая обработка результатов исследования
Оценка распределения изучаемых параметров проводилась графическим методом с применением критериев нормальности Колмогорова - Смирнова. Статистическая значимость значений с распределением, отличным от нормального, оценивалась с использованием непараметрических методов и выражалась в виде медианы (Me) с оценкой разброса величин по отношению к медиане по показателю интерквартильного размаха (ИКР) (25-й; 75-й перцентили). Значимость различий для непараметрических количественных переменных для независимых выборок по одному признаку оценивали по критериям Манна-Уитни. При анализе качественных бинарных признаков в независимых группах применялся 2-сторонний точный критерий Фишера. Почечная выживаемость оценивалась методом Каплана-Мейера с учетом длительности заболевания (целевая точка оценки неблагоприятного почечного исхода - СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2) с определением статистической значимости установленных различий по критерию log-rank. Статистически значимыми считались различия при уровне достоверности р<0,05. Статистическая обработка полученных данных проведена по общепринятым методикам вариационной статистики с использованием программы SPSS for Windows 17.0 (IBM Inc., США).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Среди обследованных детей со СРНС с ожирением и нормальной/избыточной массой тела не выявлено статистически значимых различий сравниваемых групп по половому составу, возрасту пациентов при манифестации заболевания и на момент включения в исследование (p>0,05) (табл. 1). Длительность заболевания и катамнестического наблюдения за пациентами была сопоставима в обеих исследуемых группах (p>0,05).
Таблица 1
Клинические и лабораторные характеристики у детей со СРНС в зависимости от МРИ (n = 65)
Показатели | Дети с ожирением (n=48) | Дети с нормальной и избыточной массой тела(n=17) | р |
---|---|---|---|
Соотношение девочек и мальчиков (% девочек) | 29/19(60,4%) | 11/6 (64,7%) | 1,00 |
Возраст манифестации заболевания (годы) | 10,0 (5,0; 13,4) | 7,0 (4,5; 10,0) | 0,066 |
Возраст пациентов (годы) | 11,5 (7,3; 14,2) | 9,8 (6,3; 11,8) | 0,14 |
МРИ (кг/м2) | 99,9 (98,9; 100,0) | 84,9 (65,3; 91,2) | <0,0001 |
Длительность СРНС (мес) | 60 (39; 72) | 43,8 (30; 66) | 0,19 |
Продолжительность наблюдения (мес) | 42 (29,8; 55,5) | 31,5 (23,1; 53,2) | 0,35 |
Таблица 2
Морфологическая характеристика СРНС у детей в зависимости от МРИ (n = 65)
Показатели | Дети с ожирением (n=48), абс. (%) | Дети с нормальной и избыточной массой тела (n=17), абс. (%) | P |
---|---|---|---|
ФСГС | 25 (52,1) | 7(41,2) | 0,57 |
МзПГН | 10 (20,8) | 4(23,5) | 1,0 |
МПГН | 6 (12,5) | 3 (17,7) | 0,69 |
Мембранозная нефропатия | 4(8,3) | 1 (5,9) | 1,0 |
НСМИ | 3(6,3) | 2 (11,8) | 0,60 |
Таблица 3
Характеристика клинического течения СРНС у детей в зависимости от МРИ (n = 65)
Показатели | Дети с ожирением (n=48), абс. (%) | Дети с нормальной и избыточной массой тела (n=17), абс. (%) | р |
---|---|---|---|
Нормальное АД | 11 (22,9) | 8 (47,1) | 0,07 |
Артериальная гипертензия II степени | 10 (20,8) | 1 (5,9) | 0,26 |
Гипертрофия левого желудочка | 18 из 46 (39,1) | 5 из 13 (38,5) | 1,0 |
Протеинурия (г/м2/24 ч) | 2,4 (1,6; 6,9) | 3,0 (1,9; 6,4) | 0,78 |
рСКФ<60 мл/ мин/1,73 м2 | 6 (12,5) | 3 (17,7) | 0,44 |
Снижение рСКФ>10 мл/мин/1,73 м2 в год | 18 (37,5) | 6 (35,3) | 1,0 |
Рисунок. Кумулятивная почечная выживаемость у детей со СРНС в зависимости от МРИ (n = 65).
Сравнительный анализ спектра морфологических вариантов СРНС не выявил статистически значимых различий и был сопоставим между группами пациентов с ожирением и нормальной/избыточной массой тела с превалированием ФСГС (p>0,05) (табл. 2).
При анализе клинического течения СРНС у детей в зависимости от МРИ не выявлены статистически значимые различия между группами больных с ожирением и нормальной/избыточной массой тела как в частоте независимых предикторов прогрессирования заболевания - артериальной гипертензии и протеинурии (p>0,05), так и гипертрофии левого желудочка при ЭХО-КГ (p>0,05) (табл. 3).Частота прогрессирующего снижения функций почек в виде рСКФ<60 мл/мин/1,73 м2, а также быстрых темпов снижения почечных функций с рСКФ>10 мл/мин/1,73 м2 в год были сопоставимы в обеих исследуемых группах пациентов (p>0,05).
5- и 10-летняя кумулятивная почечная выживаемость статистически значимо не различалась у детей со СРНС с ожирением по сравнению с группой пациентов с нормальной/избыточной массой тела: 87,5% против 94,1% и 87,5% против 82,3% (p=0,698) (рисунок).
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты исследования свидетельствуют об отсутствии статистически значимой связи ожирения с прогрессированием СРНС у детей. У пациентов со СРНС и ожирением отмечена сопоставимая с группой детей с нормальной/избыточной массой тела частота прогностически неблагоприятного морфологического варианта - ФСГС, а также независимых клинических предикторов прогрессирования ХБП - артериальной гипертензии и выраженной протеинурии.
Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе функционального состояния почек. Частота прогрессирующего снижения функций почек, быстрых ежегодных темпов снижения почечных функций, а также кумулятивная почечная выживаемость статистически значимо не различались у детей со СРНС с ожирением по сравнению с группой пациентов с нормальной/избыточной массой тела.
В литературе отсутствуют исследования потенциального влияния ожирения на течение СРНС у детей и взрослых пациентов. Возможным объяснением данного факта может рассматриваться доминирующее влияние независимых более значимых факторов, влияющих на почечный исход СРНС. В первую очередь, генетически-ассоциированный СРНС, при котором наблюдаются более быстрые темпы снижения почечных функций [25], а также эффективная иммуносупрессивная терапия с индукцией ремиссии СРНС, что является значимым предиктором благоприятного почечного исхода с сохранными функциями почек [26, 27]. У 50% детей со СРНС, не достигших клиниколабораторной ремиссии заболевания, отмечается развитие терминальной ХПН в течение 5 лет от манифестации заболевания [25].
Проведенное нами исследование имеет ряд ограничений, связанных, в первую очередь, с ретроспективным типом данного анализа, а также с применением рСКФ для оценки функционального состояния почек у детей со СРНС. Однако данное исследование имеет и ряд преимуществ, связанных с одноцентровым обследованием всех пациентов с применением одинаковых лабораторных, инструментальных и морфологических методов исследования. Длительное катамнестическое наблюдение большого количества пациентов со СРНС может рассматриваться в качестве дополнительного преимущества проведенного исследования. Методология включения и исключения пациентов со СРСН, а также разделения исследуемых групп детей в зависимости от МРИ с повторным контролем при динамическом наблюдении позволили исключить потенциальные ошибки сравнительного анализа и получить убедительные результаты исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, полученные данные проведенного исследования свидетельствуют об отсутствии потенциального влияния ожирения на прогрессирование СРНС у детей. Ожирение не может рассматриваться в качестве модифицируемого фактора риска прогрессирования СРНС у детей в связи с доминирующим влиянием других независимых предикторов неблагоприятного почечного исхода заболевания.
Список литературы
1. Wang Y, Lobstein T. Worldwide trends in childhood overweight and obesity. Int J Pediatr Obes 2006;1:11–25
2. de Onis M, Blossner M, Borghi E. Global prevalence and trends of overweight and obesity among preschool children. Am J Clin Nutr 2010;92:1257–1264
3. World Health Organ Tech Rep Ser. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation. WHO 2000;894:1–253
4. Lobstein T, Baur L, Uauy R. IASO International Obesity Task-Force. Obesity in children and young people: a crisis in public health. Obes Rev 2004;5:4–104
5. Ejerblad E, Fored CM, Lindblad P et al. Obesity and risk for chronic renal failure. J Am Soc Nephrol 2006;17:1695–1702
6. Wang Y, Chen X, Klag MJ, Caballero B. Epidemic of childhood obesity: implications for kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2006;13(4):336–351
7. Wang Y, Chen X, Song Y. et al. Association between obesity and kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Kidney Int 2008;73(1):19–33
8. Weisinger JR, Kempson RL, Elridge L et al. The nephrotic syndrome: a complication of massive obesity. Ann Intern Med 1974;81(4):440–447
9. Cohen AH. Massive obesity and the kidney. A morphologic and statistical study. Am J Pathol 1975;81(1):117–130
10. Brenner BM. Nephron adaptation to renal injury or ablation. Am J Physiol 1985; 249: 324–337
11. Hedley A, Ogden CL, Johnson CL et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999–2002. JAMA 2004;291:2847–2850
12. Kambham N, Markowitz GS, Valeri AM et al. Obesityrelated glomerulopathy: an emerging epidemic. Kidney Int 2001; 59:1498–1509
13. Praga M, Morales E. The Fatty Kidney: Obesity and Renal Disease. Nephron 2016 Jul 15.doi:10.1159/000447674. [Epub ahead of print]
14. Darouich S, Goucha R, Jaafoura MH et al. Clinicopathological Characteristics of Obesity-associated Focal Segmental Glomerulosclerosis. J Ultrastr Pathol 2011;35:176-182
15. Ahmed MH, Khalil AA. Obesity-related glomerulopathy: another nail in the coffin of the epidemic of end-stage renal disease. J Clin Pathol 2007; 60: 582. doi:10.1136/jcp.2006.040410
16. Tomaszewski M, Charchar FJ, Maric C et al. Glomerular hyperfiltration: a marker of metabolic risk. Kidney Int 2007;71:816–821
17. Praga M, Hernandez E, Morales E et al. Clinical features and long-term outcome of obesity-associated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:1790–1798
18. Tsuboi N, Koike K, Hirano K et al. Clinical features and long-term renal outcomes of Japanese patients with obesityrelated glomerulopathy. Clin Exp Nephrol 2013;17: 379–385
19. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group (2012) KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012; Suppl 2:139274
20. Schwartz GJ, Brion LP, Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration in for estimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571–590
21. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1-266
22. Center for Disease Control and Prevention: CDC Growth Charts: U.S. http://www.cdc.gov/nchs/about/major/nhanes/ growthcharts/background.htm (2008)
23. National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents: The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 114; 555-576
24. Lurbe E,Cifkova R, Cruickshank JK et al. Management of high blood pressure in children and adolescents: recommendations of the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension 2009; 27: 1719–1742
25. Ehrich JHH, Geerlings C, Zivicnjak M. et al. Steroidresistant idiopathic childhood nephrosis: overdiagnosed and undertreated. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:2183-2193
26. Abeyagunawardena AS, Sebire NJ, Risdon RA et al. Predictors of long-term outcome of children with focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2007; 22: 215-221
27. Abrantes MM, Cardosa LSP, Lima EM et al. Clinical course of 110 children and adolescents with primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2006; 21: 482-489
Об авторах
Л. С. ПриходинаРоссия
Профессор Приходина Лариса Серафимовна, доктор медицинских наук
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.
125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2.
С. В. Папиж
Россия
Папиж Светлана Валентиновна, кандидат медицинских наук
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.
125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2.
М. В. Лебеденкова
Россия
Лебеденкова Марина Васильевна
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.
125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2.
Е. С. Столяревич
Россия
Столяревич Екатерина Сергеевна, доктор медицинских наук
123182, Москва, ул. Пехотная, д. 3.
Рецензия
Для цитирования:
Приходина Л.С., Папиж С.В., Лебеденкова М.В., Столяревич Е.С. ИМЕЮТСЯ ЛИ АССОЦИАЦИИ ОЖИРЕНИЯ С ПРОГРЕССИРОВАНИЕМ СТЕРОИД-РЕЗИСТЕНТНОГО НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ? Нефрология. 2017;21(2):56-61. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-56-61
For citation:
Prikhodina L.S., Papizh S.V., Lebedenkova M.V., Stolyarevich E.S. IS OBESITY ASSOCIATED WITH PROGRESSION OF STEROID-RESISTANT NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN? Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):56-61. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-56-61