Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-62-72

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: выявить частоту и факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы у детей с аутосомно-доминантной поликистозной болезнью почек (АДПБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: Было обследовано 54 ребенка (27 м/27 д) с АДПБП, медиана возраста составила 12,0 (8,0;15,0) лет. Всем детям было проведено ЭХО-кардиографическое исследование по стандартной методике с последующим расчетом массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (отношение ММЛЖ к росту 2,7), относительной толщины стенок левого желудочка (ОТСЛЖ). Нормальной считали геометрию левого желудочка при величине ОТСЛЖ<0,42-го и ИММЛЖ<95-го перцентиля. При ИММЛЖ≥95-го перцентиля и ОТЗСЛЖ>0,42 диагностировалась концентрическая ГМЛЖ. Эксцентрическую ГМЛЖ определяли при ИММЛЖ≥95-го перцентиля и ОТСЛЖ>0,42. Концентрическое ремоделирование определяли при ИММЛЖ<95-го перцентиля и ОТСЛЖ>0,42. В зависимости от результатов СМАД выделялась АГ (АД≥95-го перцентиля), высокое нормальное АД (90-й перцентиль ≤АД>95 перцентиль) и нормальный уровень АД (<90-го перцентиля). Суммарный объем почек (см3) определяли по результатам УЗИ с коррекцией на стандартную поверхность тела и оценкой по центильным таблицам. Статическую нефросцинтиграфию с внутривенным введением ТС-99м-Технемек (ДМСА) и расчетом индекса интегрального захвата (ИИЗ) проводили 25 детям. РЕЗУЛЬТАТЫ. У детей с АДПБП АГ была диагностирована в 42,5% случаев, высокое нормальное АД имело место в 18,5% случаев. Систолическая АГ в течение суток статистически значимо чаще выявлялась в группе детей с суммарным объемом почек, более чем на 50% превышающим 97-й перцентиль, по сравнению с группой детей с суммарным объемом почек менее 97-го перцентиля (p=0,03, ОР=2,9 (95% ДИ:1,4–4,9). Структурно-функциональные перестройки сердца в виде гипертрофии и ремоделирования миокарда ЛЖ были выявлены в 14,8% случаев у детей с АДПБП (концентрическая ГМЛЖ – 7,4%; эксцентрическая ГМЛЖ – 3,7%; ремоделирование по концентрическому типу – 3,7%). У детей с ИММЛЖ>90-го перцентиля частота повышения систолического АД в дневное время и диастолического АД в ночное время более 95-го перцентиля была статистически значимо выше, чем у детей с ИММЛЖ<90-го перцентиля: 54% против 18% (p=0,04), ОР=1,81 (95% ДИ:0,93–3,5) и 55% против 16% (p=0,008), ОР=2,2 (95% ДИ:0,98–4,6 соответственно). При систолодиастолической АГ отмечается более высокий уровень ИММЛЖ по сравнению с изолированной диастолической АГ [34,15 (30,7; 39) г/м2 против 22,77 (22,04; 23,5) г/м2 (p = 0,03)]. У детей с ИММЛЖ>90‰ статически значимо чаще выявляли увеличение объема почек и снижение ИИЗ по сравнению с детьми с ИММЛЖ<90-го перцентиля [(p=0,04), ОР=1,7 (95% ДИ:1,1-2,6) и (р=0,04), ОР=1,8 (95% ДИ: 1,1–3,07)]. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Фактором риска развития АГ у детей с АДПБП является увеличение объема почек. Факторами риска развития ГМЛЖ являются систолическая АГ в дневное время, диастолическая АГ в ночное время, увеличение суммарного объема почек и снижение ИИЗ по результатам статической нефросцинтиграфии. 

Для цитирования:


Папиж С.В., Длин В.В., Леонтьева И.В., Тутельман К.М. ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(2):62-72. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-62-72

For citation:


Papizh S.V., Dlin V.V., Leontieva I.V., Tutelman K.M. RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN CHILDREN WITH AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):62-72. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-62-72

ВВЕДЕНИЕ

Аутосомно-доминантная поликистозная бо­лезнь почек (АДПБП) - это одно из наиболее рас­пространенных наследственных заболеваний с частотой встречаемости в популяции 1:1000 ново­рожденных [1]. В структуре причин терминальной стадии хронической почечной недостаточности у взрослых пациентов АДПБП занимает четвертое место, что составляет 5-10% реципиентов почеч­ного трансплантата [1, 2].

АДПБП является генетически гетерогенным заболеванием, обусловленным мутацией в двух генах - PKD1 или PKD2. В 85% случаев разви­тие заболевания связано с мутацией в гене PKD1, локализованного на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3) и ответственного за синтез белка полицистеина 1, а в 15% случаев - мутацией в гене PKD2, локализованном на длинном плече хро­мосомы 4 (4q21.2) и продуцирующим белок полицистеин 2. Фенотипически две разновидности заболевания сходны, но различаются возрастом пациентов на момент манифестации и скоростью прогрессирования хронической почечной недо­статочности. Так, при наличии мутации в гене PKD1 средний возраст появления первых при­знаков хронической почечной недостаточности составляет 53 года по сравнению с 69 годами при мутации в гене PKD2 [3].

В эпоху доступности заместительной почеч­ной терапии на первое место среди причин ле­тальности пациентов с АДПБП выходят кардио­васкулярные осложнения. Так, по результатам ис­следования E. Rahman и соавт., в 46,6% случаев причиной летального исхода у взрослых пациен­тов с АДПБП были кардиоваскулярные осложне­ния в виде ишемической болезни сердца (46,3%), застойной сердечной недостаточности (17,1%), кардиогенного шока (12,2%) и др. [4].

Артериальная гипертензия (АГ) встречается у больных с АДПБП в 50-70% случаев еще до на­ступления хронической почечной недостаточно­сти [5]. Возраст выявления АГ составляет, в сред­нем, 32 года для мужчин и 34 года для женщин, тогда как в популяции средний возраст выявления гипертонической болезни 44-45 лет [6]. Распро­страненность АГ у детей с АДПБП варьирует от 5 до 44% случаев, что связано с различиями в кри­териях и методах диагностики АГ в имеющихся в настоящее время исследованиях [7]. С внедре­нием в практику суточного мониторинга артери­ального давления (СМАД) возросла частота выяв­ления АГ в связи с высокой долей скрытых форм гипертензии у этой группы детей [8].

При АДПБП почти у 50% пациентов с АГ вы­является гипертрофия миокарда левого желудоч­ка (ГМЛЖ) [7, 9]. Кроме того, ГМЛЖ наблюда­ется и у нормотензивных пациентов с АДПБП, что исключает гемодинамический эффект как единственную причину гипертрофии миокарда при поликистозе почек [10]. АГ и ГМЛЖ явля­ются мощными независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [11]. Взаимосвязь между АГ и увели­чением индекса массы миокарда левого желудоч­ка (ИММЛЖ) была выявлена как у взрослых, так и у детей с АДПБП [12, 13]. По результатам еди­ничных исследований установлено, что у детей с артериальным давлением в промежутке между 75-м и 90-м перцентилем имелось значительное увеличение ИММЛЖ по сравнению с группой де­тей с АД менее 50 %о по возрасту, полу и длине тела [12].

По результатам исследования I. Helal и соавт. основными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с АДПБП были диабет, ожирение, АГ, повышение уровня холесте­рина крови [14]. До настоящего времени недоста­точно данных о том, какие клинико-лабораторные показатели могли бы использоваться в качестве предикторов развития кардиоваскулярных измене­ний на ранних стадиях АДПБП.

Целью проводимого нами исследования было выявить частоту и факторы риска поражения сердечно-сосудистой системы у детей с АДПБП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 54 ребенка (27 мальчиков и 27 девочек) с АДПБП в возрасте от 1 до 17 лет, медиана возраста 12,0 (8,0; 15,0) лет, наблюдавшихся в отделении наследственных и приобретенных болезней почек НИКИ педиатрии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Критерием включения в исследование была АДПБП у детей в возрасте от 1 до 18 лет. Кри­териями диагностики АДПБП согласно междуна­родным рекомендациям являлись:

  1. у детей младше 15 лет наличие 1 или 2 кист в почках (односторонних или двусторонних) по данным УЗИ при наличии поликистоза почек у родственников первой линии родства [15, 16];
  2. у подростков старше 15 лет наличие более 3 одно- или двусторонних кист при наличии поликистоза почек у родственников первой линии родства (табл. 1) [17];
  3. наличие по данным УЗИ увеличения разме­ров почек и более 5 кист (двусторонних) при от­сутствии семейного анамнеза по АДПБП - пред­полагалась мутация denovo [16].

Критерием исключения являлось наличие со- литарных кист почек, аутосомно-рецессивной поликистозной болезни почек, поликистоза почек в рамках наследственных синдромов (синдромы Шершевского-Тернера, Хиппель-Линдау, Барде- Бидля, туберозный склероз).

 

Таблица 1

Критерии диагностики АДПБП по данным ультразвукового исследования у подростков старше 15 лет и взрослых при наличии отягощенной родословной по данному заболеванию у родственников первой линии родства [17]

Возраст, лет

Критерии

Чувствительность (%)

Специфичность (%)

15-29

> 3 кист

81,7

100

30-39

> 3 кист

95,5

100

40-59

> 2 кист в каждой почке

90,0

100

Старше 60

>4 кист в каждой почке

100

100

Функциональное состояние почек оценива­лось на основании определения скорости клу­бочковой фильтрации (СКФ), рассчитанной по формуле G.J. Schwartz [18] в соответствии с клас­сификацией хронической болезни почек (ХБП) Национального почечного фонда «Инициатива качества исходов болезней почек» (K/DOQI) [19]. На момент включения в исследование у всех де­тей СКФ была в пределах нормы [120 (105,7; 136) мл/мин/1,73 м2] и соответствовала ХБП 1 стадии.

Всем детям, наряду с общеклиническим об­следованием, проводилось УЗИ почек с оценкой размеров, определением количества и размеров кист. При расчете объема почек по результатам ультразвуковой биометрии использовали форму­лу усеченного эллипса: объем почек (см3) = длина X ширина X толщина х 0,53 [20]. С целью стандар­тизации полученных результатов, для исключения влияния роста и возраста на размеры почек про­водилась коррекция объема правой и левой почки на стандартную поверхность тела с последующей оценкой по центильным таблицам [21]. На момент включения в исследование увеличение объема по­чек (V почек/1,73 м2 ≥ 97-го перцентиля) выявля­лось у 2/3 детей (65%). Увеличение объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела менее чем на 50% от 97% , наблюдалось у 2/3 детей (n=23, 65,7%), увеличение объема почек более чем 50%, превышающее 97-й перцентиль, имело место у трети детей (n=12, 34,3%).

Всем детям проводилось 3-кратное измере­ние артериального давления аускультативным методом с последующим вычислением среднего артериального давления. Оценка артериального давления проводилась с помощью референтных значений в соответствии с возрастом, полом и длиной тела.

Суточное мониторирование артериального давления с оценкой средних значений систоли­ческого и диастолического давления, индекса времени гипертензии по систолическому и диа­столическому давлению, суточного ритма арте­риального давления в соответствии с возрастом, полом и длиной тела проведено 46 детям старше 5 лет на аппаратах ABPM («Медитек», Венгрия) и BPlab («Петр Телегин», Россия). В зависимости от результатов СМАД выделялась АГ (средний уровень систолического и/или диастолического давления более 95-го перцентиля, индекс време­ни гипертензии более 50%) и высокое нормальное АД (средний уровень систолического и/или диа­столического АД между 90-м и 95-м перцентилем, индекс времени гипертензии между 25 и 50%).

Нормативные показатели средних значений АД у детей и подростков, по данным СМАД, в зависимости от роста, пола и возраста взяты на основании разработок M.S. Soergel и соавт. [22].

Всем 54 детям, включенным в исследова­ние, было проведено ЭХО-кардиографическое исследование по стандартной методике. Мас­са миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рас­считывалась по формуле R.B. Devereux [23]: ММЛЖ=0,8х[1,04х(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3- КДР3)]+0,6. ИММЛЖ рассчитывался по формуле de Simone и соавт. ИММЛЖ=ММЛЖ/рост2,7 [24]. ГМЛЖ диагностировалась при ИММЛЖ ≥95% согласно возрастной таблице P.R. Khoury [25]. Расчет относительной толщины стенок левого желудочка (ОТСЛЖ) проводился по формуле: ОТСЛЖ=2хТЗСЛЖ / КДР. За 95%% ОТСЛЖ для здоровых детей всех возрастов и подростков было принято значение 0,42 [26]. Нормальной геоме­трию левого желудочка считали при величине ОТСЛЖ меньше 0,42 и ИММЛЖ менее 95%. Тип ремоделирования левого желудочка классифици­ровался в соответствии с рекомендациям А. Ganau и соавт. [26]. При ИММЛЖ ≥95%% и ОТЗСЛЖ бо­лее 0,42 диагностировалась концентрическая ГМЛЖ. Эксцентрическую ГМЛЖ определяли при ИММЛЖ ≥95% и ОТСЛЖ меньше 0,42. Кон­центрическое ремоделирование определяли при ИММЛЖ<95% и ОТСЛЖ больше 0,42.

Статическая нефросцинтиграфия с внутривен­ным введением 99мТс-Технемек (ДМСА) и после­дующим расчетом индекса интегрального захвата (ИИЗ) проводилась 25 детям в возрасте от 3 до 17 лет [медиана возраста 14 (9;15) лет], 14 мальчиков (56%), 11 девочек (44%).

 

Таблица 2

Характеристика детей с АДПБП в соответствии с уровнем артериального давления

Показатели

АД

P

АД норма (n=21)

Высокое нормальное АД (n=10)

АГ (n=23)

Возраст, г

12 (11;14)

9 (8;14)

11 (9;14)

0,2

Пол, М/Д

9/12

4/6

13/10

1,0

Рост, см

163 (148;166)

146,5 (126;163)

166 (153;177)

0,33

Повышение холестерина, n (%)

2:21(9,5%)

0:10 (0%)

2:23 (8,7%)

0,8

Индекс массы тела >97%о, n (%)

3:21 (14,2%)

2:10 (20%)

5:23 (21,7)

0,53

Статистический анализ проводился с помощью непараметрических методов с оценкой медианы и интерквартильного размаха (25;75-й перцентили). Значимость различий для непараметрических ко­личественных переменных по одному признаку оценивали по ранговому U-критерию Манна-Уит­ни, при множественных сравнениях использовали ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису, в случае получения статистически значимой раз­ности проводилось парное сравнение групп с ис­пользованием теста Манна-Уитни с поправкой Бонферрони при оценке значений р. Оценку значи­мости качественных бинарных признаков в незави­симых группах проводили с использованием точ­ного критерия Фишера. Для оценки взаимосвязи между исследуемыми показателями использовал­ся метод ранговой корреляции по Спирмену. Для определения предикторов развития АГ, поражения сердечно-сосудистой системы, прогрессирования почечного повреждения у детей с АДПБП прово­дился расчет отношения рисков (ОР) с оценкой 95% доверительного интервала и значения стати­стической значимости. Статистически значимыми считались различия при уровне значимости < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета «STATISTICA 10.0» («StatSoft, Inc»., США) и «GraphPad Prism 5.0» («GraphPad Software», San Diego, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

По результатам проведенного исследования у детей с АДПБП АГ была диагностирована у 23 детей (42,5%) в возрасте от 3 до 17 лет. Высокое нормальное АД имело место в 18,5% случаев у детей с АДПБП в возрасте от 5 до 17 лет. Наи­большая частота выявления АГ приходилась на средний школьный возраст (12-15 лет) - 43,5% и на младший школьный возраст (7-11 лет) - 30,4%, при этом статистически значимой разницы в частоте выявления АГ в различных возрастных группах выявлено не было (р=0,63). Не выявлено разницы в частоте выявления АГ в зависимости от гендерного состава (р=1,0), частоты выявления ожирения (р=0,53), повышения уровня холестери­на крови (р=0,8) (табл. 2).

По результатам СМАД систолическая АГ в дневное и ночное время статистически значимо чаще выявлялась в группе детей с суммарным объемом почек более чем на 50%, превышающим 97%о по сравнению с группой детей с суммар­ным объемом почек менее 97% (рис. 1). Выявле­на была прямая умеренная корреляционная связь между систолическим АД в дневное и ночное вре­мя с суммарным объемом почек, скорригирован- ным на стандартную поверхность тела (R=0,37, p=0,01 и R=0,42, p=0,008 соответственно).

 

Таблица 3

Среднее пульсовое АД в зависимости от суммарного объема почек, скорригированного на стандартную поверхность тела у детей с АДПБП

*

Суммарный объем почек (%о)

Среднее пульсо­вое АД, мм рт. ст.

1

<97-го перцентиля ,n=13

42 (37,2;49)

2

≥97-го перцентиля+<50%, n=17

50,9 (44;57)

3

≥97-го перцентиля+>50%, n=10

51 (49,9;60)

 

Р**

0,02

 

Р1-2

0,1

 

Р1-3***

0,01

 

Р2-3

0,45

* Группы были сопоставимы по возрасту (р=0,8), росту (р=0,79), полу (р=1,0). ** Сравнительный анализ трех и более групп с использованием рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису. *** Сравнительный анализ двух групп методом Мана-Уитни с поправкой Бонферрони.

Среднее пульсовое давление было статистиче­ски значимо выше в группе детей с суммарным объемом почек, более чем на 50% превышающим 97-й перцентиль, чем у детей с суммарным объе­мом почек менее 97-го перцентиля (табл. 3), что подтверждается наличием умеренной корреляци­онной связи между этими показателями (R=0,31, р=0,05).

 

Таблица 4

Уровень ИММЛЖ (г/м27) в зависимости от наличия изолированной систолической, диастолической АГ или сочетанной систолодиастолической АГ

*

Артериальная гипертензия

Индекс массы мио­карда левого желу­дочка

1

Систолическая АГ, n=5

28,53 (26,25;30,3)

2

Диастолическая АГ, n=3

22,77 (22,04;23,5)

3

Систолодиастолическая АГ, n=9

34,15 (30,7;39)

 

Р**

0,01

 

Р1-2***

0,38

 

Р1-3

0,16

 

Р2-3

0,03

* Группы были сопоставимы по возрасту (р=0,7), росту (р=0,76), полу (р=1,0). ** Сравнительный анализ трех и более групп с использованием рангового анализа вариаций по Краскелу-Уоллису. *** Сравнительный анализ двух групп методом Мана-Уитни с поправкой Бонферрони.

 

В группе детей с АД ≥ 95-го перцентиля име­ла место тенденция к более низкому уровню ИИЗ по сравнению с группой с АД менее 95 перцен­тиля [82 (64;84) против 86,5 (78;96,5), р=0,06]. В ходе корреляционного анализа выявлена умерен­ная обратная корреляция между систолическим АД в дневное и ночное время, а также с диасто­лическим АД в ночное время и ИИЗ по результа­там статической нефросцинтиграфии (R=-0,46, р=0,03, R=-0,56, р=0,07 и R=-0,5, р=0,02 соответ­ственно). Также была выявлена обратная умерен­ная корреляционная связь между уровнем средне­го пульсового давления и ИИЗ (R=-0,49, р=0,03).

У детей с АГ СКФ была статистически зна­чимо ниже, чем у детей с нормальным уровнем АД и у детей с высоким нормальным АД [108 (103,1 ;125) мл/мин/1,73 м2 против 140,5 (121; 143,5) мл/мин/1,73м2, р=0,0008 и 108 (103,1;125) мл/мин/1,73 м2 против 124 (111; 138,5) мл/ мин/1,73 м2, р=0,05 соответственно].

 

Рис. 1. Частота выявления систолической АГ в течение суток в зависимости от суммарного объема почек у детей с АДПБП. САД - систолическое артериальное давление, ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.

 

 

Рис. 2. Частота гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с АДПБП и артериальной гипертензией. АД - артериальное давление, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.

 

 

Рис. 3. Частота выявления гипертрофии миокарда левого же­лудочка у детей с АДПБП и увеличенным суммарным объемом почек. ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.

 

 

Рис. 4. Частота выявления гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с АДПБП и сниженным индексом интеграль­ного захвата. ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желу­дочка, ОР - отношение рисков, ДИ - доверительный интервал.

Структурно-функциональные перестройки сердца в виде гипертрофии и ремоделирования миокарда ЛЖ были выявлены в 14,8% случаев у детей с АДПБП. ГМЛЖ была выявлена у 6 детей с АДПБП (11,1%), из них у 4 детей имела место ги­пертрофия миокарда по концентрическому типу, у 2 детей по эксцентрическому типу. Медиана воз­раста выявления ГМЛЖ составила 13 (9;15) лет. Концентрическое ремоделирование миокарда ЛЖ было выявлено у 2 детей (3,7%) в возрасте 5 и 15 лет.

У детей с систолической АГ в дневное время и диастолической АГ в ночное время статистически значимо чаще выявлялся ИММЛЖ более 90% по сравнению с группой детей с нормальным уров­нем АД (рис. 2).

Выявлена прямая умеренная корреляцион­ная связь между систолическим АД в дневное и ночное время и ИММЛЖ (R=0,41, р=0,0007 и R=0,42, р=0,005 соответственно). Систоло­диастолическая АГ способствует более высокому уровню ИММЛЖ по сравнению с изолированной диастолической АГ (табл. 4).

У детей с суммарным объемом почек более 97% и сниженным ИИЗ по результатам стати­ческой нефросцинтиграфии статически значимо чаще выявлялось увеличение ИММЛЖ более 90%о по сравнению с группой пациентов с нор­мальным объемом почек и ИИЗ (рис. 3, 4).

Результаты корреляционного анализа сви­детельствуют о взаимосвязи между ИММЛЖ и суммарным объемом почек (R=0,32, р=0,02) и ИММЛЖ и ИИЗ (R=-0,46, р=0,03). Была выявле­на статистически значимая обратная умеренная корреляция между ИММЛЖ (г/м2,7) и СКФ (R=- 0,33, р=0,02).

Таким образом, по результатам проведенного исследования основным фактором риска развития АГ является увеличение суммарного объема по­чек более чем на 50% от 97-го перцентиля [чув­ствительность 73%, специфичность 75%, ОР 2,9 (95% ДИ 1,4-4,9)]. Факторами риска увеличения ИММЛЖ и, как следствие, развития ГМЛЖ, яв­ляются систолическая АГ в дневное время, диа­столическая АГ в ночное время, увеличение сум­марного объема почек более чем на 50% от 97-го перцентиля и снижение ИИЗ по результатам ста­тической нефросцинтиграфии (табл. 5).

ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам проведенного исследования АГ у детей с АДПБП и сохранной функцией по­чек (ХБП Cl стадии) была выявлена в 42,5% случаев, что значительно превышает частоту встречаемости АГ в детской популяции, которая составляет около 5% [27]. Частота выявления АГ у детей с АДПБП по результатам нашего исследо­вания также значительно превышает частоту АГ у детей с ХБП С2-4 стадии, которая по данным M. Mitsnefes и соавт. имеет место в 15% случаев [28]. Высокое нормальное АД у детей с АДПБП по нашим данным определялось в 18,5% случаев, что сопоставимо с частотой выявления высокого нормального АД у детей с ХБП С2-4 стадии, ко­торая составляет около 30% случаев [28, 29]. Ча­стота выявления АГ у детей с АДПБП в нашем исследовании сопоставима с результатами иссле­дования ADPKiDs (Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease study), где АГ имела место в 34% случаев, высокое нормальное АД было у 10% де­тей [30]. В исследование ADPKiDs было включе­но 310 детей с АДПБП в возрасте 11,5±4,2 года из 22 Европейских стран, целью исследования было изучение частоты выявления АГ по результатам СМАД у детей с АДПБП.

Одним из ключевых патогенетических меха­низмов развития АГ у больных с АДПБП является активация РААС, связанная с локальными ишеми­ческими процессами в процессе роста почечных кист. Исследование образцов нефрэктомии у паци­ентов с АДПБП продемонстрировали увеличение экспрессии ренина, ангиотензина, ангиотензин- превращающего фермента в содержимом кист и расширенных канальцах [31, 32]. Кроме того, вы­стилающие кисты эпителиальные клетки само­стоятельно могут продуцировать все компоненты РААС [32]. Увеличение объема кист приводит к увеличению объема почек, который, по мнению ряда авторов, может служить предиктором разви­тия АГ у больных с АДПБП [33, 34]. В исследова­нии P.A. Gabow и соавт. у 165 взрослых пациентов с АДПБП объем почек был статистически значимо больше при наличии АГ, чем у пациентов с нор­мальным уровнем АД [15]. Аналогичные результа­ты были получены в исследовании A.B. Chapman и соавт., включавшего 241 пациента с АДПБП. Объ­ем почек у всех пациентов определялся с помощью МРТ, средний объем почек был больше у больных с АГ, чем у нормотензивных пациентов [35].

Результаты настоящего исследования под­тверждают непосредственное влияние увели­ченного объема почек на развитие АГ у детей с АДПБП. У детей с суммарным объемом почек, превышающим 97% более чем на 50%, риск раз­вития систолической АГ в течение суток увели­чивается более чем в 2 раза. Кроме того, была выявлена связь между суммарным объемом почек и средним пульсовым АД, что является вполне за­кономерным, учитывая выявленную взаимосвязь между почечным объемом и систолическим АД. Таким образом, увеличение суммарного объема почек более чем на 50% от 97% можно рассма­тривать как предиктор развития систолической АГ и, как следствие, повышение среднего пуль­сового АД, которое, в свою очередь, может спо­собствовать развитию ранних структурных изме­нений сердца у детей с АДПБП.

 

Таблица 5

Факторы риска гипертрофии миокарда левого желудочка у детей с АДПБП

Показатели

Диагностический тест

чувствительность, %

специфичность, %

ОР

95% ДИ

Систолическая артериальная гипертензия, день

82

50

1,81

0,93-3,5

Диастолическая артериальная гипертензия, ночь

83

60

2,2

0,98-4,6

Суммарный объем почек >97-го перцентиля+50%

39

90

1,7

1,1-2,6

Снижение индекса интегрального захвата

53

100

1,8

1,1-3,07

В настоящее время имеется большое коли­чество исследований о связи АГ и повыше­ния среднего пульсового АД с риском развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов среднего и пожилого возраста. Так, в исследова­нии Hypertension Detection and Follow-up Program у пациентов пожилого возраста было установле­но, что пульсовое АД является сильным и неза­висимым предиктором смерти от общих причин [36]. Результаты Фремингемского исследования свидетельствуют о существенном вкладе систо­лического и пульсового АД в повышение степе­ни сердечно-сосудистого риска не только у лиц пожилого возраста, но уже в возрастной группе 35-64 года [37].

В настоящее время нет работ по изучению связи между ИИЗ, как показателя, отражающего функционирование почечной паренхимы, и сум­марным объемом почек у больных с АДПБП. По результатам исследования J. Kawamura и соавт. у взрослых пациентов с АДПБП была получена обратная взаимосвязь между снижением накопле­ния ДМСА и повышением креатинина, мочеви­ны крови, что позволяет, по мнению авторов, ис­пользовать этот показатель при оценке прогноза течения заболевания [38]. Также есть данные о наличии связи между функциональным состоя­нием, объемом почек и накоплением ДМСА при обструктивных уропатиях, когда по мере усугу­бления очаговых изменений в паренхиме почек, снижения фильтрационной функции почек на­блюдалось снижение ИИЗ по результатам стати­ческой нефросцинтиграфии, что расценивается как прогрессирование нефросклероза [39, 40].

При АДПБП прогрессирующий рост кист, обусловленный пролиферацией выстилающих полость кисты клеток канальцевого эпителия, приводит, с одной стороны, к увеличению объема почек, с другой стороны - к нарушению каналь­цевой функции, что в большей степени и отража­ет ИИЗ. Связано это с тем, что выведение ДМСА происходит в большей степени за счет канальце­вой секреции (65%) и, в меньшей мере, за счет гломерулярной фильтрации (35%), что делает та­кой показатель, как ИИЗ, более чувствительным к любым канальцевым нарушениям.

В ходе поиска связи между ИИЗ, как показате­лем объема функционирующей паренхимы и АД, не установлено статистически значимой разницы в частоте выявления систолической и диастоли­ческой АГ в течение суток у детей с нормаль­ным и сниженным ИИЗ. Однако установленная тенденция к более низкому уровню ИИЗ у детей с АД ≥95-го перцентиля по сравнению с детьми с АД<95-го перцентиля (р=0,06), а также наличие обратной корреляционной связи между систоли­ческим и диастолическим АД в течение суток и ИИЗ позволяет предположить, что отсутствие раз­ницы в частоте повышения систолического и диа­столического АД в зависимости от ИИЗ связано с малочисленностью группы детей, у которых про­водилось исследование ИИЗ по результатам ста­тической нефросцинтиграфии (n=25).

Структурные перестройки сердца в виде кон­центрической и эксцентрической ГМЛЖ и кон­центрического ремоделирования были выявлены в 14,8% случаев у детей с АДПБП. На момент вы­явления ГМЛЖ у 5 детей (83,3%) имела место АГ. У 1 ребенка с ГМЛЖ по эксцентрическому типу АД было в пределах нормы, что соотносится с данными о возможности возникновения ГМЛЖ даже у нормотензивных пациентов [10]. Так, по результатам W.E. Braun и соавт., увеличение ИММЛЖ наблюдалось уже у молодых нормотен- зивных пациентов с АДПБП [41]. По данным A.B. Chapman и соавт., у 20-40% нормотензивных па­циентов с АДПБП имела место ГМЛЖ [9].

По результатам многоцентрового исследо­вания ESCAPE у 156 детей с ХБП 2-4 стадии ГМЛЖ выявлялась в 33% случаев [42], тогда как в исследовании M. Mitsnefes и соавт. у 366 детей с ХБП 2-4 стадии в возрасте от 3 до 18 лет часто­та выявления ГМЛЖ составляла 17% [28]. Столь выраженная разница в частоте выявления ГМЛЖ объясняется тем, что во втором исследовании оценка ИММЛЖ проводилась по центильным та­блицам с учетом пола и возраста детей, тогда как в исследовании ESCAPE за ГМЛЖ принимался ИММЛЖ ≥38 г/м2,7, что привело к гипердиагно­стике ГМЛЖ, особенно у детей младшего возрас­та. В настоящем исследовании оценка ИММЛЖ проводилась по центильным таблицам, предло­женными P.R. Khoury и соавт. [25] с учетом воз­раста и пола пациентов, а выявленная частота ГМЛЖ соответствовала ГМЛЖ у детей с ХБП 2-4 стадии по данным M. Mitsnefes и соавт. [28].

По результатам проведенного нами исследова­ния была выявлена взаимосвязь между систоличе­ским АД в течение суток с ИММЛЖ, что позволяет рассматривать данный показатель в качестве пре­диктора ГМЛЖ. Аналогичные данные были полу­чены M.A. Cadnapaphornchai и соавт., когда у детей с АД в промежутке между 75-м и 90-и перценти­лем имелось значительное увеличение ИММЛЖ по сравнению с группой детей с АД менее 50-го перцентиля по возрасту, полу и длине тела [12].

В настоящее время АДПБП рассматривает­ся как прототип кардиоренального синдрома IV типа, когда за счет структурных и функциональ­ных изменений в почках происходят структурно­морфологические изменения в сердечно­сосудистой системе [43]. В частности мутация в гене полицистеинов-1 или -2 приводит к наруше­нию строения первичной cillia в тубулярных эпи­телиальных клетках, а также в гладких мышцах сосудов, что путем запуска каскадных реакций приводит к активации РААС, развитию АГ и, как следствие, к поражению сердца. По итогам про­веденного исследования подтверждается связь между структурными и функциональными изме­нениями в почках и структурными изменениями сердца. Так, у детей с ИММЛЖ более 90-го пер­центиля статистически значимо чаще выявлялся суммарный объем почек, скорригированный на стандартную поверхность тела более 97-го пер­центиля, чем суммарный объем почек менее 97-го перцентиля.

Аналогичные связи наблюдались между структурно-морфологическими показателями сердца и другим показателем структурного и функционального состояния почек - ИИЗ по ре­зультатам статической нефросцинтиграфии. У детей со сниженным ИИЗ статистически значи­мо чаще имело место увеличение ИММЛЖ более 90% по сравнению с группой детей, где ИИЗ был в пределах нормы.

При поиске связи между уровнем АД и СКФ, которая у всех пациентов соответствовала ХБП 1 стадии, было выявлено, что у детей с АГ СКФ была статистически значимо ниже, чем у детей с высоким нормальным АД и детей с нормальным уровнем АД. Раннее развитие АГ у пациентов с АДПБП способствует прогрессирующему сни­жению функции почек. Так, по результатам ис­следования A.M. Johnson и соавт., где у взрослых пациентов с АДПБП и АГ, диагностированной до 35 лет, средняя почечная выживаемость была на 14 лет короче, чем у пациентов с поздним появ­лением АГ [44]. Аналогичные результаты были получены M.A. Cadnapaphornchai и соавт., когда за 5-летний период наблюдения именно у детей с АГ произошло значимое снижение СКФ по срав­нению с нормотензивными детьми с АДПБП [45].

Распространенность ГМЛЖ у больных с раз­личной нефрологической патологией находится в обратной зависимости от уровня функциональ­ного состояния почек. У пациентов с АДПБП сердечно-сосудистые изменения, в частности ГМЛЖ, происходят на ранних стадиях заболева­ния, а распространенность этих изменений уве­личивается по мере снижения функции почек [41]. Открытым остается вопрос о наличии связи между структурными изменениями сердца и СКФ на ранних стадиях АДПБП. По результатам про­веденного исследования не отмечалось статисти­чески значимой разницы в уровне СКФ у детей с ИММЛЖ более и менее 90-го перцентиля.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные нами данные подтверждают вы­сокую распространенность и раннее появле­ние сердечно-сосудистых изменений у детей с АДПБП, что может оказывать влияние на небла­гоприятные сердечно-сосудистые исходы в буду­щем. Регулярный мониторинг выявленных нами факторов риска сердечно-сосудистых изменений при АДПБП способствует их ранней диагно­стике и началу гипотензивной, кардио- и рено- протективной терапии, что считается важным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Об авторах

С. В. Папиж
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Папиж Светлана Валентиновна, кандидат медицинских наук,  , старший научный сотрудник.

Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.

125412, Москва, ул. Талдомская, д. 2.



В. В. Длин
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Профессор Длин Владимир Викторович, руководитель отдела.  

Отдел наследственных и приобретенных болезней почек Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева. 

125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. 



И. В. Леонтьева
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Профессор Леонтьева Ирина Викторовна, главный научный сотрудник. 

Отдел детской кардиологии и аритмологии Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.

125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. 



К. М. Тутельман
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Россия

Тутельман Константин Моисеевич, кандидат медицинских наукю

Отделение функциональной диагностики Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. акад. Ю.Е. Вельтищева.

125412, Россия, Москва, ул. Талдомская, д. 2. 



Список литературы

1. Steinman TI. Polycystic kidney disease: a 2011 update. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21: 189–194

2. Grantham J, Cowley B, Torres VE. Progression of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) to renal failure. The Kidney: Physiology and Pathophysiology 2000; 2: 2513–2536

3. Hateboer N, Dijk MA, Bogdanova N et al. Comparison of phenotypes of polycystic kidney disease types 1 and 2. European PKD1–PKD2 Study Group. Lancet 1999; 353: 103–107

4. Rahman E, Niaz FA, Al-Suwaida A et al. Analysis of causes of mortality in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a single center study. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009; 20(5): 806-810

5. Ecder T, Schrier RW. Hypertension in autosomal-dominant polycystic kidney disease: early occurrence and unique aspects. J Am Soc Nephrol 2001; 12(1): 194-200

6. Schrier RW, Johnson AM, McFann K et al. The role of parental hypertension in the frequency and age of diagnosis of hypertension in offspring with autosomal-dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2003; 64: 1792-1799

7. Seeman T, Dusek J, Vondrichova H, et al. Ambulatory blood pressure correlates with renal volume and number of renal cysts in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. Blood Press Monit 2003; 8: 107–110

8. Sans AL, Roca-Cusachs A, Torra R et al. Relationship between renal size and blood pressure profile in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease without renal failure. Nefrologia 2010; 30: 567–572

9. Chapman AB, Johnson AM, Rainguet S et al. Left ventricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 1292–1297

10. Valero FA, Martinez-Vea A, Bardaji A et al. Ambulatory blood pressure and left ventricular mass in normotensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 1020–1026

11. Zeier M, Geberth S, Mondelboum A et al. Elevated blood pressure profile and left ventricular mass in children and young adults with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1993; 3: 1451-1457

12. Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD et al. Increased left ventricular mass in children with autosomal dominant polycystic kidney disease and borderline hypertension. Kidney Int 2008; 74: 1192–1196

13. Ivy DD, Shaffer EM, Johnson AM et al. Cardiovascular abnormalities in children with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1995; 5: 2032–2036

14. Helal I, Reed B, Mettler P et al. Prevalence of Cardiovascular Events in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Am J Nephrol 2012; 36: 362–370 DOI: 10.1159/000343281

15. Gabow PA, Kimberling WJ, Strain JD et al. Utility of ultrasonography in the diagnosis of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. J Am Soc Neph 1997; 8(1): 105–110

16. Reed B, McFann K. Presence of de novo mutations in autosomal dominant polycystic kidney disease patients without family history. Am J Kidney Dis 2008; 52(6): 1042

17. Pei Y, Obaji J, Dupuis A et al. Unified criteria for ultrasonographic diagnosis of ADPKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20(1): 205–212

18. Schwartz GJ, Brion LP, Spizer A. The use of plasma creatinine concentration in for astimating glomerular filtration rate in infants, children and adolescents. Pediatr Clin North Am 1987; 34: 571–590

19. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39: 1–266

20. Bakker J, Olree M, Kaatee R, et al. Renal volume measurements: accuracy and repeatability of US compared with that of MR imaging. Radiology 1999; 211: 623–628

21. Scholbach Th, Weitzel D. Body-Surface-Area Related Renal Volume: A Common Normal Range from Birth to Adulthood. Scientifica. http://dx.doi.org/10.6064/2012/949164.

22. Soergel ML, Kirschtein M, Busch C. Oscillometric twenty four hour ambulatory blood pressure values in healty children and adolescents: a multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatr 1997; 130: 178-184

23. De la Sierra A, Segura J, Gorostidi M et al. Diurnal blood pressure variation, risk categories and antihypertensive treatment. Hypertens Res 2010; 33: 767–771

24. De Simone G, Danielis SR, Devereux RB et al. Left ventricular mass and body size in normotrnsive children and adults: Assessment of allometric relations and impact of overweight. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 1251-1260.

25. Khoury PR, Mitsnefes M, Daniels SR et al. Age-specific reference intervals for indexed left ventricular mass in children. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: 709-714

26. Ganau A, Devereux RB, Roman M et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. J Am Coll Cardiol 1992; 19 (7): 1550-1558

27. Flynn JТ. Evaluation and management of hypertension in childhood. Prog Pediatr Cardiol 2001; 12: 177-188

28. Mitsnefes M, Flynn D, Cohn S et al. Masked Hypertension associates with left ventricular hypertrophy in children with CKD. J Am Sos Nephrol 2010; 21(1): 137-144

29. Shroff R, Weaver DJ, Mitsnefes M et al. Cardiovascular complications in children with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011; 7: 642–649

30. Massella L, Mekahli D, Paripovic D et al. High prevalence of hypertension in a European cohort of children with ADPKD: results of the ADPKiDs study. Pediatr Nephrol 2016;

31. : 1728 31. Torres VE, Donovan KA, Sicli G et al. Synthesis of renin by tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 1992; 42: 364–373

32. Loghman-Adham M, Soto CE, Inagami T, Cassis L. The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Physiol Ren Physiol 2004; 287(4): 775–788

33. Chapman AB, Schrier RW. Pathogenesis of hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Semin Nephrol 1991; 11: 653–660

34. Fick GM, Duley IT, Johnson AM et al. The spectrum of autosomal dominant polycystic kidney disease in children. J Am Soc Nephrol 1994; 4: 1654–1660

35. Chapman AB, Guay-Woodford LM, Grantham JJ et al. Renal structure in early autosomal-dominant polycystic kidney disease (ADPKD): The Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease (CRISP) cohort. Kidney Int 2003; 64: 1035–1045

36. Abernethy J, Borhani NO, Hawkins CM et al. Systolic blood pressure as an independent predictor of mortality in the Hypertension Detection and Follow-up Program. Am J Prev Me 1986; 3(2): 123-132

37. Mahmood SS, Levy D, Vasan R et al. The Framingham Heart Study and the Epidemiology of Cardiovascular Diseases: A Historical Perspective. Lancet 2014; 383 (9921): 999–1008

38. Kawamura J, Ito H, Sawanishi K, Yoshida OA. Simple Method of Predicting Progression of Polycystic Kidney Disease by 99mTc-Dimercaptosuccinic Acid Renal Scintigraphy. Urol Int 1980; 35:388–394 DOI:10.1159/000280355

39. Зоркин СН, Хворостов ИН, Борисов СА и др. Возможности ренопротективной терапии у больных с обструктивными уропатиями. Педиатрия 2007; 6: 24-28 [Zorkin SN, Hvorostov IN, Borisov SA i dr..Vozmozhnosti renoprotectivnoj terapii u bolnyh obstructivnymi uropatijami. Pediatrija 2007; 6: 24-28]

40. Фомин ДК, Яцык СП, Лепаева ТВ и др. Особенности развития нефросклероза у детей при обструктивных уропатиях по данным статической нефросцинтиграфии. Вестник РНЦРР 2008; http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v8/papers/fomin2_v8.htm

41. Braun WE. Autosomal dominant polycystic kidney disease: emerging concepts of pathogenesis and new treatments. Cleve Clin J Med. 2009; 76 (2): 97-104

42. Matteucci MC, Wuhl E, Picca S, Mastrostefano A et al. ESCAPE Trial Group. Left ventricular geometry in children with mild to moderate chronic renal insufficiency. J Am Soc Nephrol 2006; 17(1): 218-226

43. Clementi A, Virzi G.M, Brocca A et al. Cardiorenal Syndrome Type 4: Management Blood Purif 2013; 36 (3-4): 200-209. doi: 10.1159/000356369

44. Johnson AM, Gabow PA. Identification of patients with autosomal dominant polycystic kidney disease at highest risk for endstage renal disease. J Am Soc Nephrol 1997; 8(10):1560-1567 45. Cadnapaphornchai MA, McFann K, Strain JD, Masoumi A, Schrier RW: Prospective change in renal volume and function in children with ADPKD. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 820–829


Для цитирования:


Папиж С.В., Длин В.В., Леонтьева И.В., Тутельман К.М. ФАКТОРЫ РИСКА ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ С АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНОЙ ПОЛИКИСТОЗНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК. Нефрология. 2017;21(2):62-72. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-62-72

For citation:


Papizh S.V., Dlin V.V., Leontieva I.V., Tutelman K.M. RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN CHILDREN WITH AUTOSOMAL DOMINANT POLYCYSTIC KIDNEY DISEASE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(2):62-72. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-2-62-72

Просмотров: 129


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)