Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ NGAL, БЕЛКОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА С3 И С4, ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-39-46

Полный текст:

Аннотация

Цель работы – определить изменения уровней липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов (NGAL), белков системы комплемента С3, С4, иммуноглобулинов крови у детей с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС) и найти взаимосвязи между ними и факторами, определяющими тяжесть повреждения почек. Проспективное исследование включало 159 детей: 35 в острой фазе ГУС, 124 – перенесших ГУС не ранее 6 месяцев после выписки из стационара и 28 практически здоровых детей. Обнаружено повышение NGAL у всех детей с ГУС, наиболее выраженное у нуждавшихся в заместительной почечной терапии. Выявлена активация альтернативного пути системы комплемента при ГУС Д «+», обусловленная снижением фракции С3 при нормальном уровне С4. Степень повышения NGAL и снижения С3 комплемента имеют тесные корреляционные связи с параметрами, отражающими тяжесть почечного повреждения. В дебюте ГУС отмечается снижение IgG, IgA и нормальные уровни IgM, что может указывать на неадекватную гуморальную защиту и риски инфекционных осложнений.

Для цитирования:


Байко С.В., Сукало А.В., Бураковский А.И. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ NGAL, БЕЛКОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА С3 И С4, ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. Нефрология. 2017;21(3):39-46. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-39-46

For citation:


Baiko S.V., Sukalo A.V., Burackovski A.I. DIAGNOSTIC VALUE OF BLOOD NGAL, COMPLEMENT PROTEINS C3 AND C4, IMMUNOGLOBULINS IN CHILDREN WITH HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(3):39-46. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-39-46

ВВЕДЕНИЕ

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) наи­более частая причина острого повреждения почек (ОПП) у детей раннего возраста. ГУС - клинико­лабораторный симптомокомплекс, включающий микроангиопатическую гемолитическую анемию, тромбоцитопению и ОПП [1].

В настоящее время ГУС подразделяется на 2 группы:

  1. ГУС, индуцированный инфекцией:
  • типичный ГУС, вызванный шига- (STEC) или и веротоксин- (VTEC)
  • продуцирующими бактериями, или про-

дуцирующим нейраминидазу Streptococcus рпеитошае,

  1. Атипичный ГУС, обусловленный генетиче­скими нарушениями или изменениями иммунной системы, приводящими к патологии системы ком­племента:

Первая группа заболеваний в структуре при­чин ГУС составляет 90-95% и в подавляющем числе случаев развивается на фоне диареи, поэто­му часто обозначается термином ГУС Д «+» (ти­пичный, диарея-ассоциированный ГУС) до точ­ного установления его этиологии [2, 3].

Острое повреждение почек (ОПП) является неотъемлемой частью ГУС. Согласно рекоменда­циям KDIGO (Clinical Practice Guidelines for Acute Kidney Injury) по диагностике и лечению ОПП, опубликованных в 2012 году, оценку функции почек проводят по уровню креатинина сыворот­ки крови и динамике его нарастания, а также по степени снижения почасовой скорости мочеотде­ления [4].

Основным недостатком такого подхода является невозможность доклинического выявления ОПП. Во многих случаях увеличение концентрации креатинина происходит лишь через 24-48 часов после развития ОПП. Это связано с тем, что почки об­ладают значительным функциональным резервом, поэтому концентрация креатинина не изменяется до тех пор, пока не развивается дисфункции более 50% почечной паренхимы. Кроме того, повышение уровня креатинина в сыворотке крови может зави­сеть не только от функции почек, но и от других факторов, не связанных с мочевыделительной си­стемой [5]. Именно поэтому, в течение последних лет идет активный поиск биологических маркеров, которые обладают большей чувствительностью и специфичностью, чем креатинин, и могут помочь в ранней диагностике ОПП.

Идеальный биомаркер должен продуцировать­ся клетками почек, а его уровень - повышаться непосредственно сразу после и пропорционально степени их повреждения и снижаться вскоре по­сле улучшения функции почек. Данным требова­ниям в основном соответствует липокалин, ассо- циированый с желатиназой нейтрофилов (NGAL, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, липокалин-2).

NGAL - белок с молекулярной массой 25 кДа. Первоначально он был выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека, однако позднее было показано, что NGAL может синтези­роваться в разных органах и различными типами клеток (например, гепатоцитами, адипоцитами, клетками почечных канальцев и др.). У здорового человека NGAL в крови определяется в неболь­шой концентрации [6, 7].

Повышение синтеза NGAL в клетках прокси­мальных канальцев связано с ишемией почечной паренхимы или ее поражением нефротоксическими соединениями. При ишемическом поврежде­нии почек выработка NGAL в клетках канальце­вого эпителия многократно увеличивается, воз­растает его концентрация в крови и экскреция с мочой, опережая повышение концентрации креатинина [8]. Содержание NGAL как в моче, так и в сыворотке крови увеличивается пропорционально тяжести и длительности повреждения почек [9].

Достоинством определения NGAL является то, что его уровень можно быстро и просто измерить в небольших объемах биологических жидкостей при помощи средств современного иммунохи- мического, в частности, - иммуноферментного - анализа. Важность раннего выявления таких мар­керов ОПП, как NGAL, не вызывает сомнения, поскольку открывает возможности для своевре­менного лечения ГУС.

Иммуноглобулины (Ig) являются продуктами, образованными системой В-лимфоцитов, и уча­ствуют в специфических гуморальных защитных реакциях организма. Основные функции Ig вклю­чают нейтрализацию и агглютинацию антигена, активацию комплемента и опсонизацию. IgM са­мостоятельно не является опсонином, а только в комплексе с компонентом комплемента С3Ь при­обретает эту функцию. IgM является очень эффек­тивным агглютинином, поскольку имеет пентаме- рическую структуру. У человека определяют че­тыре подкласса IgG: из них IgGl и IgG3 связывают С3Ь, и эти комплексы являются наиболее важны­ми опсонинами. IgG2 и, возможно, IgG4 играют роль агглютининовых антител против микробных полисахаридов. IgA, имеющийся на поверхности слизистой оболочки, состоит из равных коли­честв двух подклассов IgAl и lgA2, образованных плазматическими клетками в слизистой оболоч­ке. Секреторный IgA не является опсонином; он предотвращает прикрепление бактерий к поверх­ности слизистой оболочки, угнетает подвижность бактерий, вызывает их склеивание и нейтрализует эндотоксины и вирусы [10].

Не изучена направленность изменений уров­ней иммуноглобулинов у детей с ГУС, при том, что в большинстве случаев дебют заболевания связан с инфекционным процессом, обусловлен­ным энтерогеморрагическими E.coli или Shigella dysenteriae I типа. Не установлено влияние остро­го почечного повреждения, особенно протекаю­щего с олигоанурией, на их клиренс.

Система комплемента является важным эле­ментов врожденного иммунитета и активирует­ся в результате иммунного ответа организма под действием как антител, относящихся к иммуно­глобулинам классов IgG и IgM, так и бактериаль­ных липосахаридов или других соединений. Ак­тивированные белки системы комплемента либо непосредственно разрушают патоген (киллерное действие), либо обеспечивают лучшее их погло­щение фагоцитами (опсонизирующее действие); либо выполняют функцию хемотаксических фак­торов, привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления [11]. Механизмы активации системы комплемента достаточно хорошо описа­ны при многих заболеваниях, однако недостаточ­но изучены у детей с пост-диарейным ГУС.

Цель работы: определить изменения уровней NGAL, белков системы комплемента С3, С4, им­муноглобулинов крови у детей с ГУС и оценить их диагностическую значимость. Выявить взаи­мосвязи между исследуемыми параметрами и факторами, определяющими тяжесть почечного повреждения и исхода (уровнями лейкоцитов, аланинаминотрансферазы (АлАТ), лактатдеги- дрогеназы (ЛДГ) крови в дебюте заболевания, длительностью анурии и нормализации уровней креатинина и др.).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проспективное, продольное исследование про­водилось с 1 января 2013 года по 31 декабря 2015 года на базе Республиканского центра детской нефрологии и почечной заместительной терапии (УЗ «2-я городская детская клиническая больни­ца» г. Минска). Обследовано 159 детей: основную группу составили 35 пациентов в остром периоде ГУС, группу сравнения - 124 человека, перенес­ших ГУС не ранее 6 месяцев после выписки из стационара, группу контроля - 28 здоровых детей. Обследование включало сбор данных анамнеза, анализ медицинской документации, клиническое наблюдение, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Для изучения NGAL при диарея- ассоциированном ГУС выделено 4 группы паци­ентов: 1-я - острый период ГУС без потребности в диализе (n=6), медиана возраста 1,92 (1,33-6,67) лет, 2-я - острый период ГУС с необходимостью в диализной терапии (n=20), медиана возраста 2,5 (1-9,42) лет, 3-я - переболевшие ГУС (n=60), медиана возраста 6,4 (1,58-12,67), катамнез забо­левания 4,13 (0,5-8,5) лет; 4-я - 28 практически здоровых детей. Отдельно изучались уровни ли- покалина-2 при атипичном ГУС (аГУС) у мальчи­ка (№1) в возрасте 6,67лет с развитием в остром периоде кровоизлияния в головной мозг и смер­тью, и девочки (№2) 7,42 лет с геморрагическим инсультом при поступлении в диализный центр (ДЦ) и исходом в терминальную почечную недо­статочность. Оба ребенка находились на лечении гемодиализом. Проведен забор образцов сыворо­ток крови в 4 основных точках: 1 точка - посту­пление в ДЦ, 2 точка - восстановление нормаль­ного уровня тромбоцитов, 3 точка - достижение адекватного диуреза (более 1 мл/кг/час) и 4 точ­ка - нормализация уровней креатинина крови. Определение уровней NGAL крови осуществляли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов «Human Lipocalin-2 / NGAL (ELISA), R&D Systems» (США).

С целью оценки изменений уровней иммуно­глобулинов и белков системы комплемента С3 и С4 в крови у детей с ГУС выделено 2 группы: в острой фазе ГУС - 35 пациентов с медианой воз­раста 2,33 (1,0-9,42) лет и 124 ребенка, перенес­ших ГУС в анамнезе, в возрасте 6,21 (1,58-16,08) лет, катамнез заболевания 4,34 (0,5-9,17) лет. Ис­следования фракций комплемента C3, С4 и им­муноглобулинов проводились на автоматическом биохимическом анализаторе «Olympus MU 400» («Beckman Coulter», США) методом турбодиме- трии с использованием наборов BioSystems (Ис­пания).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программ «Micro­soft Excel 2003» («Microsoft Corporation», США) и «STATISTICA 10.0» («StatSoft Inc.», США). Рас­считывали средние величины и стандартное от­клонение (M±SD) при нормальном распределении признака, медиану и квартили: Me (P25; P75) и Me (Min-Max) - при несимметричном. Для сравнения переменных с нормальным распределением ис­пользовали параметрические методы статистиче­ского анализа, при несимметричном - непараме­трические: хи-квадрат (χ2), χ2 с поправкой Йейтса (χ2 Йейтса), тест Манна-Уитни. Взаимосвязь пере­менных оценивали по коэффициенту корреляции Спирмена (Rs). Нулевую статистическую гипоте­зу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

 

Рис. 1. NGAL сыворотки крови у детей с ГУС Д «+» при посту­плении в диализный центр.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

При оценке уровней NGAL у пациентов с острым ГУС Д «+» выявлено, что максимальная концентрация его в сыворотке отмечалась при поступлении в стационар и имела тенденцию к снижению в 1-й группе и значимое снижение во 2-й гр. в процессе восстановления функции почек (табл. 1). Отсутствие столь значимого изменения NGAL в группе ГУС без диализа, в сравнении со второй группой, можно объяснить более быстрой нормализацией уровней креатинина крови (в 1-й гр. - 7,2±4,4 дней, а во 2-й 18,2±6,7 дней, р<0,001), при том что на восстановление эпителия прокси­мальных почечных канальцев, как правило, тре­буется больше времени. У всех детей в острой фазе ГУС при поступлении в ДЦ, с потребностью и без в заместительной почечной терапии (ЗПТ), выявлено значимое повышение данного маркера в сравнении с группой после перенесенного ГУС (3-я гр.) и контролем (4-я гр.), что подтверждает наличие ренальных повреждения (табл. 1, рис. 1).

 

Таблица 1

Динамика изменений NGAL в сыворотке крови у пациентов с ГУС Д «+»

Пациенты

n

NGAL в сыворотке крови, нг/мл

1-я точка

2-я точка

3-я точка

4-я точка

1-я группа

6

123,5 [85,8;281,1]

157,1 [90,1;166,3]

-

109,6 [105,6;134,5]

2-я группа

20

425,9 [347,1;515,3]

356,1 [332,9;427,3]

271,2 [230,5;307,3]

76,6 [66,5;138,2]

3-я группа(сравнения)

60

42,9 [30,1; 55,4]

4-я группа (контроля)

28

53,8 [43,5;63,1]

р

 

р 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 < 0,001

р 1-2, 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 < 0,001

р 2-3, 2-4 < 0,001

р 1-3, 1-4, 2-3, 2-4 < 0,05

аГУС (№1)

1

365,2

469,6

-

-

аГУС (№2)

1

393,5

364,5

388,5

-

 

Таблица 2

Динамика изменений уровней иммуноглобулинов у детей с ГУС Д «+»

Ig

Поступление / выписка из ДЦ

ГУС острая фаза

ГУС перенесенный

Р

Ig G

Поступление, г/л

5,5 [4,6;6,6]*

9,6 [8,3;11,3]

U=121, р<0,001

частота низких уровней (%)

17 / 19

(89,5%)**

22/ 115 (19,1%)

χ2 Йейтса=39 1

р<0,001 ’ ’

Выписка, г/л

7,6 [6,1;9,3]*

9,6 [8,3;11,3]

U=737, р<0,01

частота низких уровней (%)

10 / 21

(47,6%)**

22/ 115 (19,1%)

χ2=10,68,

р<0,01

Р

U=82,5, р*<0,01

χ2 Йейтса=6,54, р**<0,05

 

 

Ig а

Поступление, г/л

0,62 [0,4;1,1]

0,95 [0,66;1,3]

U=1273, р<0,01

частота низких уровней (%)

19 / 31 (61,3%)

45 / 124 (36,3%)

χ2=6,39,

р<0,05

Выписка, г/л

0,68 [0,34;1,48]

0,95 [0,66;1,3]

U=1350, р<0,05

частота низких уровней (%)

17 / 29 (58,6%)

45 / 124 (36,3%)

χ2=4,86,

р<0,05

Р

-

 

 

Ig М

Поступление, г/л

0,68 [0,55;0,86]***

1,0 [0,82;1,32]

U=668, р<0,001

частота повышенных значений (%)

0 / 23 (0%)

6 / 124 (4,8%)

-

Выписка, г/л

1,18 [0,9;1,49]***

0,95 [0,66;1,3]

-

частота повышенных значений (%)

3 / 25 (12%)

6 / 124 (4,8%)

-

Р

U=118, р***<0,001

 

 

 

Таблица 3

Белки системы комплемента С3 и С4 у детей с ГУС Д «+»

 

Поступление / выписка из ДЦ

ГУС острая фаза

ГУС перенесенный

Р

С3

Поступление, г/л

0,75 [0,67;0,91]*

1,06 [0,95;1,18]

U=791, р<0,001

частота низких уровней (%)

26 / 34 (76,5%)**

22 / 124 (17,7%)

ufI о CO о

'' V k Q.

Выписка, г/л

1,18 [1,06;1,28]*

1,06 [0,95;1,18]

U=1152, р<0,01

частота низких уровней (%)

2 / 31

(6,5%)**

22 / 124 (17,7%)

-

Р

U=112, р*<0,001

χ2 Йейтса=29,63, р**<0,001

 

 

С4

Поступление, г/л

0,21 [0,19;0,25] ***

0,26 [0,23;0,3]

U=1230, р<0,001

частота низких уровней (%)

0 / 35 (0%)

2 / 124 (1,6%)

-

частота повышенных значений (%)

0 / 35 (0%) ****

2 / 124 (1,6%)

-

Выписка, г/л

0,34 [0,28;0,39] ***

0,26 [0,23;0,3]

U=833, р<0,001

частота повышенных значений (%)

5 / 29

(17,2%) ****

2 / 124 (1,6%)

χ² Йейтса=9,81,
р<0,01

Р

U=107,5, р***<0,001
χ² Йейтса=3,06, р****=0,08

 

 

Степень повышения NGAL была существенно выше в группе детей, нуждавшихся в диализе, от­ражая тяжесть повреждения почечных канальцев (табл. 1, рис. 1).

У ребенка с фатальным исходом аГУС (№1) от­мечалось в динамике повышение уровней NGAL, а у ребенка с исходом в терминальную ХПН - эти уровни практически не изменились в процессе те­чения патологического процесса в почках (табл. 1).

При поступлении в ДЦ у 89,5% детей в острой фазе ГУС Д «+» выявлено снижение уровней IgG в сравнении с возрастными нормами и данными группы сравнения (р<0,001) (табл. 2). В процессе восстановления функции почек при ГУС отме­чалось повышение уровней IgG, однако у 47,6% пациентов они сохранялись ниже нормы. Низкие уровни IgA также часто определялись у детей в острой фазе ГУС Д «+» (у 61,3%), частота и уро­вень которых, в отличие от IgG, практически не изменялись к моменту выписки из стационара (табл. 2). Уровни IgM при поступлении в ДЦ хотя и были существенно ниже чем в группе сравнения (р<0,01), но они находились в пределах возраст­ной нормы (табл. 2). В динамике имелось значи­мое их нарастание к концу пребывания в клинике (р<0,01) и у 12% пациентов они превышали нор­мативные значения (табл. 2).

У двоих детей с аГУС уровни иммуноглобули­нов при поступлении в ДЦ не выходили за грани­цы возрастной нормы: у первого пациента IgG - 9,6, IgA - 1,95, IgM - 0,77 г/л, у второго : 9,95, 1,25, 0,7 г/л, соответственно.

На активацию системы комплемента по аль­тернативному пути указывает существенное

снижение уровней C3 (р<0,001) у 76,5% детей в острой фазе ГУС Д «+» при госпитализации в стационар и сохранение С4 в пределах нормы. В динамике заболевания отмечалось нарастание как С3 (р<0,001), так и С4 фракций (р<0,001) (табл. 3). 

По-видимому, активация альтернативного пути комплемента связана с тяжестью повреж­дения почек, о чем свидетельствует снижение С3 фракции комплемента ниже возрастной нормы у 85,7% пациентов с ГУС, нуждавшихся в диа­лизе, по сравнению с теми, кому он был не по­казан - у 28,6% детей (р<0,01) и перенес его ра­нее - у 17,7% (р<0,01). Такая же закономерность выявлялась и при сравнении абсолютных значе­ний С3 (0,73 (0,62; 0,84) г/л по сравнению с 1,07 (0,89; 1,29) и 1,06 (0,95;1,18) г/л, соответственно (р<0,001) (рис. 2).

 

Рис. 2. Уровни С3 фракции комплемента у детей с ГУС Д «+» при поступлении в диализный центр.

 

Таблица 4

Взаимосвязи уровней NGAL, С3 фракции комплемента с различными параметрами, включая определяющие степень почечного повреждения, у детей с ГУС Д «+»

 

Параметры

NGAL

(Rs)

С3 ком­племент

(Rs)

1.

Потребность в диализе

0,73

- 0,6

2.

Длительность госпитализации в реанимации

0,56

- 0,49

3.

Длительность госпитализации в ДЦ

0,68

- 0,53

4.

Длительность нормализации тром­боцитов крови

0,46

- 0,44

5.

Длительность нормализации креа­тинина

0,51

- 0,59

6.

Продолжительность анурии

0,72

- 0,48

7.

Продолжительность диализа

0,7

- 0,54

При поступлении в диализный центр:

 

 

8.

Натрий

- 0,71

-

9.

Общий белок

- 0,64

0,52

10.

Альбумин

- 0,49

-

11.

Креатинин

0,79

- 0,45

12.

Лактатдегидрогеназа

0,55

-

13.

Аланинаминтрансфераза

0,84

- 0,42

14.

Общий билирубин

- 0,67

-

15.

IgG

-

0,67

16.

C4 фракция комплемента

-

0,64

Выраженное снижение уровней С3 фракции комплемента выявлено у двоих детей с аГУС: 0,56 г/л и 0,69г/л, при нормальных уровнях С4: 0,18 и 0,35 г/л, соответственно.

Нами выявлены тесные корреляционные связи между уровнями NGAL и С3 фракции комплемен­та сыворотки крови при поступлении в ДЦ у де­тей с ГУС Д «+» и показателями, определяющими степень тяжести почечного повреждения (значе­ниями креатинина, длительностью его нормали­зации, потребностью в диализе, продолжительно­стью анурии и диализа), а также другими (табл. 4, рис. 3). В табл. 4 приведены только статистически значимые корреляции (p<0,05).

Обнаружена статистически значимая поло­жительная корреляционная взаимосвязь средней силы между уровнями IgG и IgA (Rs = 0,59), IgM (Rs = 0,54), C3 фракцией комплемента (Rs = 0,67); IgA и IgG (Rs = 0,59), IgM (Rs = 0,62); IgM и IgG (Rs = 0,54), IgM (Rs = 0,62), витамином Д (Rs = 0,47) и отрицательная высокой силы с уровнем фибриногена A (Rs = - 0,7) и средней с интерлей­кином-18 (Rs = - 0,56).

 

Рис. 3 Корреляционная зависимость длительности анурии от уровней NGAL в крови при поступлении в диализный центр.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Маркером раннего повреждения почек явля­ется NGAL, уровень которого существенно по­вышается в сыворотке крови и в моче через часы после развития острого почечного повреждения [9]. H. Trachtman и соавт. впервые изучены из­менения уровней NGAL в моче у детей с ГУС Д «+» в зависимости от тяжести почечного повреж­дения [12]. Авторы отдают предпочтение изме­рению данного маркера в моче, т.к. в сыворотке крови уровень последнего может повышаться при васкулитах [13] и без почечного повреждения. Поскольку ГУС Д «+» не относится к васкулитам, а у большей части пациентов рано развивается ану­рия, нами предпринята попытка оценить уровни и динамику изменений NGAL в крови при данной патологии. При поступлении в ДЦ выявлено по­вышение уровней NGAL у всех детей, как нуждав­шихся в ЗПТ, так и без нее, что отражает развитие ренальных повреждений. Значимое превышение NGAL отмечалось у пациентов с ГУС, которые в последующем получали ЗПТ (р<0,001), отражая тяжесть повреждения проксимальных канальцев почек и определяя дальнейший прогноз (рис. 1). Оценка концентрации NGAL в сыворотке крови и динамики его изменений может служить основой для определения критериев почечного поврежде­ния при ГУС и определения тактики лечения (не­обходимости начала диализной терапии). 

Снижение С3 фракции комплемента и продук­тов его распада (C3b, C3c, C3d) у детей с ГУС Д «+» ранее было описано в литературе [14, 15]. По­вышение уровня продукта распада С3 - фактора В указывало на активацию альтернативного пути комплемента [14]. В последующем это подтверж­дено выявлением высоких уровней фактора Вв и мембраноатакующего комплекса комплемента C5b-9 у детей в острой фазе ГУС Д «+» [16, 17, 18]. Однако не было обнаружено взаимосвязей между степенью активации комплемента и тяже­стью почечных повреждений и исходов ГУС [16, 17]. По результатам нашего исследования сни­жение уровней комплемента С3 при нормальном уровне С4 в крови свидетельствовало об актива­ция комплемента по альтернативному пути у всех пациентов с ГУС Д «+». Кроме того, установлена связь между активацией системы комплемента и тяжестью почечного повреждения: уровни С3 были ниже и встречались чаще у детей, нуждав­шихся в ЗПТ (р<0,001) (рис. 2).

Значения NGAL и С3 фракции комплемента в сыворотке крови у пациентов с ГУС Д «+» отра­жают тяжесть почечного повреждения, что под­тверждается выявлением тесных корреляционных связей между ними и факторами, определяющими это повреждение (уровнями креатинина при по­ступлении в ДЦ, длительностью их нормализа­ции, наличием потребности в диализе, продолжи­тельностью анурии и диализа).

Изменения уровней иммуноглобулинов у больных с ГУС Д «+» впервые описано в работе L. Monnens и соавт., которые обнаружили низкие уровни IgG и высокие IgA, IgM при поступлении в стационар [19]. В нашем исследовании выяв­лены низкие уровни IgG, IgA и нормальные IgM, с последующим нарастанием значений IgG, M и без существенной динамики IgA к моменту вы­писки из ДЦ. Эти изменения указывают на сни­жение гуморального иммунитета при данном за­болевании.

Среднесрочный прогноз при аГУС неблаго­приятный, причем более серьезный у взрослых по сравнению с детьми. Прогноз определяется гено­типом аномалии системы комплемента [20].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего исследования показа­ли, что определение NGAL в сыворотке крови у пациентов с ГУС позволяет на ранних этапах за­болевания выявлять ОПП. Получены убедитель­ные данные об активации альтернативного пути системы комплемента у детей с ГУС Д «+», а сте­пень снижения С3 фракции, также как и повыше­ние уровней липокалина крови отражают тяжесть почечного повреждения. Снижение IgG и IgA в дебюте заболевания указывают на недостаточ­ность гуморального иммунитета и высокие риски инфекционных осложнений, требующие соответ­ствующей профилактики.

Об авторах

С. В. Байко
Белорусский государственный медицинский университет
Беларусь

Доцент, 1-я кафедра детских болезней,

220020, Минск, ул. Нарочанская, д. 17



А. В. Сукало
Белорусский государственный медицинский университет; Национальная академия Наук Беларуси
Беларусь

Академик НАН, 1-я кафедра детских болезней, заведующий,

220020, Минск, ул. Нарочанская, д. 17



А. И. Бураковский
Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси
Беларусь
220141, Минск, ул. Купревича, д. 5/2


Список литературы

1. Ruggenenti P, Noris M, Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int 2001; 60(3): 831–846

2. Байко СВ. Гемолитико-уремический синдром: эпидемиология, классификация, клиника, диагностика, лечение (Часть 1). Нефрология и диализ 2007; 9(4): 370–377 [Bajko SV. Gemolitiko-uremicheskij sindrom: e'pidemiologiya, klassifikaciya, klinika, diagnostika, lechenie (Chast’ 1). Nefrologiya i dializ 2007; 9(4): 370-377]

3. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016; 31(1): 15–39

4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Int Suppl 2012; 2(1): 1-138

5. Uchino S. Serum creatinine. Curr Opin Crit Care 2010; 16(6): 562-567

6. Kjeldsen L, Johnsen AH, Sengeløv H et al. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. J Biol Chem 1993; 268(14): 10425-1032

7. Kjeidsen L, Cowland JB, Borregard N. Human neutrophil gelatinase-associated lipocalin and homologous proteins in rat and mouse. Biochim Biophys Acta 2000; 1482(1-2): 272-283

8. Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarjan P et al. The predictive performance of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) increases with grade of acute kidney injury. Nephrol Dial Transplant 2009; 24(11): 3349-3354

9. Mishra J, Ma O, Prada A et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol 2003; 14(10): 2534-2543

10. Adachi T. Structures and functions of antibodies. Nihon Rinsho 2005; 63(Suppl 4): 237-242

11. Cho H. Complement regulation: physiology and disease relevance. Korean J Pediatr 2015; 58(7): 239-244

12. Trachtman H, Christen E, Cnaan A et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalcin in D+HUS: a novel marker of renal injury. Pediatr Nephrol. 2006; 21(7): 989-994

13. Ohlsson S, Wieslander J, Segelmark M. Increased circulating levels of proteinase 3 in patients with anti-neutrophilic cytoplasmic autoantibodies-associated systemic vasculitis in remission. Clin Exp Immunol 2003; 131(3): 528-535

14. Monnens L, Molenaar J, Lambert PH et al. The complement system in hemolytic-uremic syndrome in childhood. N Engl J Med 1980; 13(4): 168-171

15. Robson WL, Leung AK, Fick GH et al. Hypocomplementemia and leukocytosis in diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Nephron 1992; 62(3): 296-299

16. Keir LS, Saleem MA. Current evidence for the role of complement in the pathogenesis of Shiga toxin haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2014; 29(10): 1895-1902

17. Thurman JM, Marians R, Emlen W et al. Alternative pathway of complement in children with diarrhea-associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(12): 1920-1924

18. Angioi A, Fervenza FC, Sethi S et al. Diagnosis of complement alternative pathway disorders. Kidney Int 2016; 89(2): 278-288

19. Monnens L, Samwel M, Lestijo BJ et al. Serum immunoglobulin levels in the hemolytic-uremic syndrome in children. Acta Paediatr Belg 1980; 33(3): 157-161

20. Лора Ш, Фремю-Бачи B (Loirat C, Fremeaux-Bacchi V). Атипичный гемолитико-уремический синдром. Нефрология 2012; 16(2): 16-48 [Atipichnij Gemolitiko-uremicheskij sindrom. Nefrologiya. 2012; 16(2): 16-48]


Для цитирования:


Байко С.В., Сукало А.В., Бураковский А.И. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ NGAL, БЕЛКОВ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА С3 И С4, ИММУНОГЛОБУЛИНОВ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. Нефрология. 2017;21(3):39-46. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-39-46

For citation:


Baiko S.V., Sukalo A.V., Burackovski A.I. DIAGNOSTIC VALUE OF BLOOD NGAL, COMPLEMENT PROTEINS C3 AND C4, IMMUNOGLOBULINS IN CHILDREN WITH HEMOLYTIC-UREMIC SYNDROME. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(3):39-46. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-3-39-46

Просмотров: 22730


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)