Preview

Нефрология

Расширенный поиск

СНИЖЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ: ФОКУС НА САРКОПЕНИЮ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29

Полный текст:

Аннотация

Саркопения является важной причиной снижения физической работоспособности у больных, получающих заместительную почечную терапию. Обсуждаются критерии диагностики, механизмы ее развития и методы коррекции.

Для цитирования:


Смирнов А.В., Голубев Р.В., Коростелева Н.Ю., Румянцев А.Ш. СНИЖЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ: ФОКУС НА САРКОПЕНИЮ. Нефрология. 2017;21(4):9-29. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29

For citation:


Smirnov A.V., Golubev R.V., Korosteleva N.Y., Rumyantsev A.S. DECLINE OF PHYSICAL PERFORMANCE IN PATIENTS RECEIVING RENAL REPLACEMENT THERAPY: FOCUS ON SARCOPENIA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(4):9-29. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29

Определение понятия саркопении

Термин «саркопения», означающий в букваль­ном переводе с греческого языка уменьшение массы скелетной мускулатуры, ввел в обращение I.H. Rosenberg в 1989 году. [1]. Впоследствии опре­деление саркопении было дополнено понятием о снижении мышечной силы (мощности) - динапенией, поскольку зависимость между массой мыш­цы и ее работоспособностью не является линей­ной, и снижение силы мышц не всегда обусловлено уменьшением мышечной массы. Так, у пациентов молодого возраста, получающих лечение хрониче­ским гемодиализом, функциональные показатели работоспособности мышц оказались достоверно хуже, чем в контрольной группе здоровых лиц, в то время как показатель мышечной массы был оди­наков [2]. Динамика патологических изменений также может различаться: снижение мышечной силы может происходить быстрее, чем уменьше­ние мышечной массы, и наоборот. Учитывая это обстоятельство, а также то, что понятие о функции мышц включает в себя не только способность к со­кращению, но и поддержание гомеостаза глюкозы и аминокислот, терморегуляцию, ауто-, пара- и эн­докринные взаимодействия посредством продук­ции миокинов (см. ниже), в последнее время было предложено использовать альтернативный термин: дефицит функции скелетной мускулатуры (skeletal muscle function deficit, SMFD) [3]. Однако обще­принятым термином остается саркопения, под­тверждением чего является включение саркопении как самостоятельного синдрома в Международную классификацию болезней (ICD-10-CM) под кодом М62.84 в 2016 году.

В настоящее время принято определение сар­копении, разработанное Европейской рабочей группой по изучению саркопении у пожилых людей (EWGSOP). В соответствии с ним под саркопенией понимают синдром, характеризую­щийся прогрессирующей генерализованной по­терей массы, силы и работоспособности (вы­носливости) скелетной мускулатуры, что ведет к увеличению рисков неблагоприятных исходов, таких как низкое качество жизни, инвалидизация и смерть [4]. Диагноз саркопении требует обязательного наличия первого критерия (снижение массы мышц), который может сочетаться с одним из двух последующих - снижением мышечной силы или работоспособности. Данное определе­ние позволяет классифицировать саркопению по степени тяжести: пресаркопения - имеется только снижение массы мышц; саркопения - снижение массы мышц сочетается с наличием одного из двух последующих критериев; тяжелая саркопения - присутствуют все три критерия [4].

Существуют ряд синдромов, в большей или меньшей степени совпадающих с понятием сарко- пении. К таковым в первую очередь относится ка­хексия - комплексный метаболический синдром, обусловленный наличием тяжелого заболевания и характеризующийся уменьшением мышечной массы чаще всего в сочетании с потерей жировой ткани [5]. Кахексия обычно ассоциирована с вос­палением, анорексией и повышенным катаболиз­мом. Таким образом, у большинства больных с ка­хексией имеется саркопения, но не все пациенты с саркопенией кахектичны.

В англоязычной литературе широко использу­ется термин «frailty», которому в отечественной литературе соответствует «синдром старческой астении». Как следует из названия, это гериар- трический синдром, отвечающий, как минимум, трем из нижеследующих характеристик: непред­намеренная потеря массы тела, истощение, сла­бость, низкая физическая активность и сниженная скорость ходьбы. Согласно одному из последних определений, старческая астения - ассоциирован­ный с возрастом синдром, характеризующийся уга­санием совокупности физиологических функций и снижением резервов организма, приводящий к уве­личению риска неблагоприятных исходов (госпи­тализация, инвалидность, смерть) при воздействии даже незначительных по силе стрессорных факто­ров [6]. Понятия старческой астении и саркопении тем самым также частично перекрываются: у боль­шинства пожилых астеничных людей имеется саркопения, и некоторые пожилые люди с саркопенией астеничны. Примечательно, что некоторые авторы рассматривают старческую астению как вторич­ный по отношению к саркопении синдром [7].

Использование термина «недостаточность пи­тания» (malnutrition) в строгом смысле ограни­чено ситуациями, когда имеется вызванная той или иной причиной (анорексия, гастроинтести­нальная обструкция, нарушение переваривания, мальабсорбция) недостаточность поступления в организм питательных веществ [8].

Понятие о белковоэнергетической недостаточ­ности (БЭН) было сформулировано в начале XXI века как одновременное истощение запасов белка и энергии в организме пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), приводящее к снижению не только мышечной массы, но и массы жировой ткани, и, в конечном счете, к кахексии [9]. Так как скелетная мускулатура является самым крупным резервуаром белковых запасов организма, по­нятие саркопении тесно связано с БЭН. Однако термин «БЭН» в строгом понимании, во-первых, может быть использован только в применении к нефрологическим больным, и, во-вторых, являет­ся более широким понятием, чем саркопения.

Наиболее близким к понятию «саркопения» в рассматриваемом нами контексте является термин «уремическая миопатия». Уремическая миопатия впервые описана в 1967 году, причем авторы вы­деляли два ее паттерна: первый - тесно ассоции­рованный с невропатией и преимущественным поражением дистальной скелетной мускулатуры и второй - с преимущественным поражением проксимальных мышц [10]. Преимуществом дан­ного термина является то, что он подчеркивает связь между поражением мышц и уремией. По этой причине в настоящее время ряд авторов ис­пользуют термин «уремическая саркопения» [11].

Указанные понятия и синдромы являются ча­стично перекрывающимися. Например, у пациента старческого возраста, страдающего онкологиче­ским заболеванием и получающего лучевую и за­местительную почечную терапию, кахектический фенотип может быть обусловлен как собственно кахексией, так и недостаточностью питания (анорексия, мальабсорбция вследствие лучевого по­ражения кишечника), белково-энергетической не­достаточностью на фоне лечения гемодиализом, а также исходной астенией. При этом у данного больного неизбежно будет присутствовать сниже­ние мышечной массы и функции, т.е. саркопения. Таким образом, преимущественное использование того или иного термина должно определяться кон­кретной клинической ситуацией.

Методы диагностики саркопении

В соответствии с принятым определением для диагностики саркопении необходима оценка как размеров (диаметр, площадь поперечного сече­ния, объем) и массы мышц, так и функции скелет­ной мускулатуры.

Референтным методом определения мышеч­ной массы является нейтронный активационный анализ, сущность которого заключается в изуче­нии состава вещества на основе активации его атомных ядер при помощи внешнего излучения. Данный метод используется в медицинских ис­следованиях с 80-х годов ХХ века, однако коли­чество нейтронных облучателей во всем мире не превышает нескольких десятков, что значительно ограничивает его клиническое применение [12].

Существенно более широко применяют ком­пьютерную и магнито-резонансную томографию (КТ и МРТ), которые позволяют определить пло­щадь поперечного сечения и объем мышц данного региона, а также плотность мышцы и содержание в ней жира. Данные методы обладают высокой точностью, однако являются сравнительно до­рогостоящими, а также сопряжены с лучевой на­грузкой (КТ) или противопоказаны пациентам, имеющим имплантированные металлические предметы (МРТ).

Биоимпедансометрия (БИМ) основана на разли­чии электропроводности жировой ткани и обезжи­ренной (тощей) массы тела. БИМ обладает при­емлемой точностью, сравнительно малозатратна и удобна в применении. Существуют несколько режимов БИМ: одночастотный, мультичастотный и биоимпедансная спектроскопия, когда исполь­зуется весь набор частот от 0 до 1000 кГц [12]. Однако необходимо помнить, что при БИМ непо­средственно оценивается только распределение жидкости в организме (общее количество воды, внутри- и внеклеточная вода), а все остальные показатели являются расчетными. В силу это­го у пациентов с выраженным истощением или, наоборот, ожирением погрешность измерения мо­жет существенно возрастать. На точность влияют также условия проведения измерений, например, положение электродов, значение комнатной тем­пературы и температуры тела пациента. У гипергидратированных больных мышечная масса при БИМ завышается, поэтому у больных, получаю­щих лечение гемодиализом, измерения рекомен­дуется проводить в течение 2 ч после сеанса диа­лиза, а у пациентов на перитонеальном диализе - со слитым диализатом [12, 13]. БИМ позволяет рассчитать широко используемый в исследовани­ях индекс массы скелетной мускулатуры (ИМСМ, SMMI): отношение расчетной общей массы ске­летной мускулатуры тела в килограммах к квадра­ту роста в метрах, а также индекс тощей массы тела (ИТМТ, LBMI): отношение тощей массы тела (масса тела без жировой и костной ткани, т.е. мас­са скелетной мускулатуры, паренхиматозных ор­ганов и общего количества воды в организме) к квадрату роста.

«Золотым стандартом» определения размеров, массы мышц и диагностики саркопении в настоя­щее время является двухэнергетическая рентге­новская абсорбциометрия (ДРА). Метод основан на измерении интенсивности пропущенного че­рез ткани организма потока рентгеновских лу­чей, которая меняется в зависимости от толщины, плотности и химического состава данной ткани. ДРА первоначально применяли только для оцен­ки минеральной плотности костей, но по мере совершенствования методики стало возможным использовать ДРА и для определения жировой и мышечной массы тела. Лучевая нагрузка при использовании ДРА не превышает таковую при стандартной рентгенографии легких. ДРА исполь­зуют в качестве эталона для проверки расчетных формул на основе антропометрических показате­лей, калиперометрии и биоимпедансометрии [12]. Результаты ДРА, как и биоимпедансометрии, за­висят от степени гидратации организма.

Данные ДРА позволяют рассчитать показатель аппендикулярной массы скелетной мускулатуры (АММ), т.е. сумму тощей массы верхних и ниж­них конечностей, которая достаточно точно совпа­дает с их мышечной массой. Обычно используют АММ, нормализованный по индексу массы тела (ИМТ), т.е. отношение АММ к ИМТ. На основе АММ рассчитывается так называемый индекс ап­пендикулярной скелетной мускулатуры (АСМИ, ASMI) - отношение АММ (в кг) к квадрату роста в метрах. Индексы на основе АММ наиболее чет­ко коррелируют с данными функциональных те­стов (скоростью походки, результатами тестов на удержание равновесия и частотой падений), и не­которые авторы предлагают использовать их как основной и единственный показатель при скри­нинге саркопении [14].

В настоящее время активно разрабатываются методики ультразвуковой диагностики саркопении, однако, несмотря на совершенствование ап­паратуры и программного обеспечения, пока что фактор оператора оказывает существенное влия­ние на репрезентативность результатов [15].

Использование антропометрических и калиперометрических показателей ввиду их значитель­ной погрешности не рекомендовано EWGSOP для диагностики саркопении, хотя некоторые из них, например, окружность мышц плеча или голени, часто используются в локальных исследованиях [4].

Первоначальные тонкие изменения в мыш­цах, обусловливающие нарушение их функции, могут не сопровождаться снижением мышечной массы и, соответственно, не диагностироваться инструментальными методами [17]. Поэтому не­обходимы функциональные тесты, которые могут служить для измерения различных показателей: силы, мощности, работоспособности (выносли­вости) мышц. Наиболее точным методом является применение изокинетических динамометров, но это достаточно громоздкая и дорогостоящая ап­паратура. Поэтому в клинических исследовани­ях обычно используют кистевые динамометры. Измерение силы хвата кисти при соблюдении стандартных условий измерения показало хоро­шую корреляцию с силой мышц ног и величиной окружности голени [13]. Однако у больных на гемодиализе использование кистевых динамоме­тров может быть затруднено наличием артериовенозной фистулы и специфических осложнений, например синдрома запястного канала.

В силу доступности и простоты методик в кли­нических условиях для диагностики саркопении наиболее часто применяют сочетание биоимпедансометрии и измерения силы хвата [18].

EWGSOP рекомендует использовать так назы­ваемый короткий комплексный тест физической работоспособности (short physical performance battery, SPPB), включающий в себя тесты на удер­жание равновесия, подъем со стула и скорость ходьбы [19]. Альтернативой ему могут являться другие тесты, позволяющие оценить силу и ра­ботоспособность мышц, например, проба с подъ­емом по лестнице или тест с 6-минутной ходьбой [13].

В настоящее время не существует надежного биомаркера саркопении, несмотря на то, что иден­тифицированы целый ряд молекул, принимающих непосредственное участие в метаболизме мышеч­ной ткани. Так, известными «позитивными», ас­социированными с повышенной или нарастаю­щей мышечной массой маркерами являются кост­ные морфогенетические белки (BMPs), нейротрофический фактор мозга (BDNF), фоллистатин, иризин, а «негативными» - TGF-β, миостатин, активины, GDF-15. На роль маркеров мышечной функции претендовали также С-терминальный фрагмент актина с молекулярной массой 14 кДа и мышцеспецифичный тропонин Т [6]. Имеющиеся к настоящему времени результаты исследований этих маркеров мышечного метаболизма, а также n-терминального пропептида проколлагена III не позволяют однозначно рекомендовать их в каче­стве достоверного маркера массы и силы мышц [13]. Наилучшую корреляцию с функциональны­ми показателями мышц (скорость походки) про­демонстрировали интерлейкин-6 (IL-6) и рецеп­тор 2 фактора некроза опухоли (TNFR2), однако эти биомаркеры тесно связаны с воспалительным процессом. Поэтому, во-первых, их валидность может быть нарушена наличием активного вос­паления, а, во-вторых, они отражают преимуще­ственно воспалительную природу саркопении, в то время как саркопения является полиэтиологичным синдромом [20]. Поэтому на сегодняшний день лабораторная диагностика саркопении пред­ставляется возможной только при использовании достаточно широкой панели биомаркеров [21].

Таким образом, необходимо отметить, что на сегодняшний день не существует общепринятых критериев диагноза саркопении как в общей по­пуляции, так и у больных с ХБП в особенности (табл. 1). Это существенным образом сказыва­ется на результатах научных исследований. Так, по данным разных авторов, частота саркопении у больных на гемодиализе колебалась от 4 до 74% в зависимости от выбранного метода измерения и референтных значений [12]. P. Kittiskulnam et al. показали, что в одной и той же группе пациентов, получающих лечение хроническим гемодиали­зом, распространенность саркопении может со­ставлять от 12,2 до 37,3% у мужчин и от 2,3 до 25,5% у женщин в зависимости от принятых кри­териев оценки [22]. Для нашей страны дополни­тельной сложностью является отсутствие популя­ционных исследований, подобных Национальным исследованиям здоровья и питания (NHANES) и, соответственно, отсутствие референтных значе­ний для различных ее регионов. Стандартизации по возрасту, полу и этнической принадлежности недостаточно, поскольку имеют место отчетли­вые региональные особенности. К примеру, в ис­следовании PURE, которое включало измерение силы хвата у 140 тысяч людей в 17 странах, вы­явлены достоверные различия этого показателя между регионами [12].

Возможным практическим выходом является оценка динамики изменения мышечной массы. Одним из уже предложенных критериев является снижение массы мышц на 5% за три месяца или на 10% за 6 месяцев независимо от использован­ного метода [22]. Суррогатным показателем риска саркопении у больных, получающих заместитель­ную почечную терапию (ЗПТ), особенно у паци­ентов с анурией, может также служить динамиче­ское снижение уровня креатинина сыворотки и, в большей степени, повышение отношения додиализного уровня мочевины к креатинину в крови (индекс H. Oksa) [23-25].

 

Таблица 1

Критерии, методы оценки и референтные значения диагноза саркопении

Группа исследователей

Критерий

Метод оценки

Референтные значения

Европейская рабочая группа по саркопении у пожилых людей (EW- GSOP)

Низкая мышеч­ная масса

Низкая мышеч­ная сила и/или функция

Индекс аппендикулярной ске­летной мускулатуры (АСМИ) по данным ДРА или

индекс массы скелетной муску­латуры (ИМСМ) по данным БИМ

Сила хвата Скорость ходьбы

АСМИ и ИМСМ: снижение более чем на 2 стан­дартных отклонения от средних значений лиц молодого (18-39 лет) возраста или следующие границы:

АСМИ - М: ≤ 7,26 кг/м2; Ж: ≤5,5 кг/м2 ИМСМ - М: тяжелая саркопения < 8,5 кг/м2; уме­ренная - 8,51-10,75 кг/м2; норма >10,76 кг/м2 Ж: тяжелая саркопения ≤5,75 кг/м2; умеренная - 5,76-6,75 кг/м2; норма ≥6,76 кг/м2

М: < 30 кг; Ж: < 20 кг

< 0,8 м/с

Европейская ассоциа­ция клинического пи­тания и метаболизма (ESPEN)

Низкая мышеч­ная масса

Низкая мышеч­ная сила и/или функция

Не уточнен

Скорость ходьбы или функцио­нальные тесты, используемые в гериатрии

Снижение мышечной массы более чем на 2 стандартных отклонения от средних значений у лиц молодого возраста соответствующего пола и этнической принадлежности

Скорость походки < 0,8 м/с по данным 4-минут­ного теста с ходьбой

Международная рабо­чая группа по саркопе- нии (IWGS)

Низкий индекс тощей массы тела

Низкая мышеч­ная функция

АСМИ по данным ДРА или индекс тощей массы тела (ИТМТ) по данным БИМ или ДРА

Скорость ходьбы или функцио­нальные тесты, используемые в гериатрии

АСМИ или ИТМТ < 20 перцентиля для здоровых молодых людей

или АСМИ - М: ≤7,23 кг/м2; Ж: ≤5,67 кг/м2

Скорость ходьбы <1 м/с по данным 4-минутного теста с ходьбой

Фонд национальных институтов здоровья США (FNIH)

Низкая мышеч­ная масса

Низкая мышеч­ная сила

Аппендикулярная масса скелет­ной мускулатуры (АММ), норма­лизованная по индексу массы тела по данным ДРА

Сила хвата

АММ, нормализованная по индексу массы тела - М: <0,789; Ж: <0,512

М: <26 кг; Ж: <16 кг

Общество по изучению саркопении, кахексии и истощающих заболева­ний (ISSCWD)

Низкая мышеч­ная масса

Ограничение

подвижности

Мышечные индексы по данным ДРА, КТ, МРТ, УЗИ или БИМ

Скорость ходьбы

Снижение более чем на 2 стандартных от­клонения от средних значений у лиц молодого возраста соответствующего пола и этнической принадлежности

< 1 м/с

или дистанция < 400 м при 6-минутном тесте

Распространенность и этиология саркопении

Распространенность саркопении в общей по­пуляции четко коррелирует с возрастом. В орга­низме здорового молодого человека скелетные мышцы составляют примерно 40% от массы тела и содержат около 50% от общего количества белка [25]. Мышечная масса, как правило, начинает про­грессивно снижаться с шестого десятилетия жиз­ни. К 70-летнему возрасту площадь поперечного сечения мышц обычно уменьшается примерно на треть, а мышечная сила - на 40% [26]. При этом потеря мышечной массы чаще всего происходит незаметно для пациента, так как не сопровожда­ется снижением массы тела, поскольку компен­сируется пропорциональным увеличением массы жировой ткани.

Помимо возрастных изменений, саркопения тесно связана с дисфункцией почек и замести­тельной почечной терапией, что вполне уклады­вается в рамки концепции ускоренного старения больных, получающих ЗПТ [27]. Хроническая болезнь почек является фактором риска развития саркопении, и по мере прогрессирования ХБП выявляемость саркопении увеличивается. По дан­ным K. Hirai et al., у пациентов с ХБП С1 саркопения выявляется в 4,3% случаев, при ХБП С2 - в 6,3%, при ХБП 3-5 стадии саркопения имеется у 15,4% больных [28]. У больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом (ГД), распро­страненность саркопении существенно выше, чем на додиализной стадии, достигая, по некоторым данным, 1/3 от общей популяции диализных боль­ных [29]. Риск развития и выявляемость саркопении среди больных на ГД увеличиваются с воз­растом пациента. Согласно данным Ren et al., саркопению имели 13,7% пациентов в общей груп­пе (15% у мужчин и 11,8% среди женщин), 18% больных старше 50 лет и 33,3% больных старше 60 лет [18]. По данным другого исследования, у пожилых больных на ГД распространенность сар- копении достигает 45-63%.

Помимо возраста, факторами риска саркопении у больных на ГД являются продолжитель­ность диализного лечения, наличие сахарного диабета и низкий уровень креатинина и неоргани­ческого фосфата в крови [18].

Потеря мышечной массы у больных на гемо­диализе может достигать 1-3 кг в год [30]. Однако мышечная дисфункция у больных, получающих ЗПТ, связана не только с потерей мышечной мас­сы, но и с нарушением сократительной способ­ности мышц [12]. По данным N. Isoyama et al., распространенность саркопении у больных на ГД (средний возраст 53 года) составила 20%; при этом снижение массы мышц по данным ДРА вы­явлено у 24% пациентов, а снижение мышечной силы (силы хвата кисти) - у 15% [31].

 

Таблица 2

Этиология саркопении у больных, получающих заместительную почечную терапию

Снижение потребления белка и энергии

Анорексия

Диетические ограничения

Расстройства пищеварения

Депрессия

Снижение физической активности

Анемия

Минеральные и костные нарушения

Гормональные нарушения

Повышение уровня катаболических гормонов

Снижение уровня/резистентность к анаболическим гормонам

Хронический воспалительный стресс

 

Метаболический ацидоз

 

Уремические токсины

 

Катаболический эффект диализа

 

Митохондриальная дисфункция

 

Периферическая нейропатия и нарушения нервно-мышечной передачи

 

Коморбидность

 

Саркопения ухудшает качество жизни боль­ных на ГД и увеличивает вероятность госпита­лизации [32]. Показано, что наличие дисфункции мышц (по результатам функциональных тестов) при ХБП связано с увеличением риска переломов [33]. Саркопения и уменьшение мышечной силы (по результатам измерения силы хвата, скоро­сти походки, 6-минутного теста) являются неза­висимыми предикторами смертности у больных с ХБП, в том числе получающих ЗПТ. При этом более значимым фактором риска смерти является снижение функциональных показателей (сила ки­стевого хвата, скорость походки), а не мышечной массы [22, 31, 34, 47]. Поэтому крайне важной является диагностика саркопении на ранних ста­диях, еще до появления отчетливых клинических симптомов.

Этиология саркопении, в том числе у больных, получающих заместительную почечную терапию, является многофакторной (табл. 2).

Снижение аппетита является частой пробле­мой у больных, получающих ЗПТ. Причинами анорексии могут быть изменения вкуса, вызван­ные уремией гастроинтестинальные нарушения, депрессия. У большинства больных с ХБП по­вышен уровень лептина (см. ниже), являющегося ингибитором аппетита [11].У больных на перито­неальном диализе (ПД) к этому добавляются ме­ханические проблемы, связанные с присутствием диализата в брюшной полости, и повышение на­грузки глюкозой.

Наиболее частыми причинами снижения фи­зической активности у больных, получающих ЗПТ, являются анемия, остеопатия и сопутствую­щие заболевания/осложнения, в первую очередь сердечная недостаточность и другие кардиова­скулярные поражения. Наличие сердечной недо­статочности не только уменьшает мобильность пациентов, но и приводит к нейрогуморальным нарушениям, в том числе повышению уровня глюкокортикостероидов и ангиотензина в крови. Катаболический эффект глюкокортикостероидов хорошо известен. Ангиотензин II в эксперимен­те усиливает протеолиз в мышцах посредством активации трансформирующего фактора роста-β (TGF-β) [11]. Показано также, что под влиянием ангиотензина II уменьшается пул сателлитных клеток - моноядерных миогенных стволовых клеток, расположенных на поверхности мышеч­ного волокна под его базальной мембраной [35]. Сателлитные клетки активируются в ответ на по­вреждение или физические упражнения и начина­ют делиться, превращаясь сначала в фибробласт, а затем в зрелую мышечную клетку. Активация сателлитных клеток сопровождается экспресси­ей белка MyoD, а при их дифференцировке про­исходит экспрессия миогенина [36, 37]. У мышей с ХБП отмечена уменьшенная экспрессия MyoD и миогенина в ответ на повреждение мышц [38]. Помимо этого, активация ренин-ангиотензиновой системы поддерживает и усиливает оксидативный стресс вследствие стимуляции NADPH-оксидаз. Оксидативное повреждение белков миофибрилл снижает их чувствительность к кальцию, умень­шая их способность к сокращению [39]. Примене­ние лосартана улучшало восстановление мышцы после повреждения, что подтверждает роль акти­вации ренин-ангиотензиновой системы в генезе саркопении [40].

Костно-мышечная система функционирует как единое целое, и при наличии костного поражения неминуемо страдают и мышцы. Поэтому диализ­ная остеопатия является важным фактором раз­вития саркопении. С другой стороны - саркопения предрасполагает пациента к сидячему образу жизни, что способствует прогрессированию осте- опороза. Тесные взаимоотношения мышечной и костной тканей прослеживаются на протяжении всего периода жизни. Существует линейная зави­симость между тощей массой тела и минеральной плотностью костей в разных возрастных группах [41]. При этом складывается впечатление, что именно состояние мышц определяет темп роста и инволюции костей. В пубертатном периоде уве­личение мышечной массы опережает нарастание массы костей, в то время как в старости динамика этих показателей обратная [42]. Взаимодействие костей и мышц далеко не ограничивается механи­ческими нагрузками, хотя физическая активность является главным модулятором локомоторной си­стемы. Во время физических нагрузок мышца вы­деляет субстанции, обладающие эндокринными свойствами - миокины. Термин «миокин» - гор­мон, высвобождаемый мышцей в кровоток и ока­зывающий эффект на другие ткани - предложил B.K. Pedersen в 2003 году [43]. Со временем дан­ный термин стал трактоваться более свободно и означать любой секретируемый мышцей белок, не обязательно поступающий в циркуляцию и обла­дающий не только эндокринным, но и паракрин- ным или аутокринным свойствами. Мышцы про­дуцируют и секретируют целый ряд активно вли­яющих на костную ткань молекул, в том числе ин­сулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), интерлейкины-6 и -15, остеоглицин, протеины FAM5C и Tmem119. В свою очередь, остеобласты и остеоциты про­дуцируют простагландин Е2, склеростин, остео­кальцин и белок Wnt3a, которые модулируют метаболизм мышечной ткани [44]. По аналогии с миокинами в настоящее время введено в обра­щение понятие об остеокинах. Учитывая тесную взаимосвязь и общность патогенеза остеопороза и саркопении, в настоящее время широко использу­ют термин «остеосаркопения» [45].

Важнейшим гормоном, оказывающим влияние как на мышцы, так и кости, является витамин D. Хорошо известно, что дефицит витамина D при­водит к уменьшению не только минеральной плотности костей, но и мышечной силы. Вита­мин D оказывает на костно-мышечную систему как прямое (воздействуя на рецепторы витами­на D, активация которых стимулирует пролифера­цию миоцитов), так и непрямое (путем влияния на гомеостаз кальция, фосфатов и секрецию паратгормона) действие [46-49]. Дефицит витамина D у людей с нормальной функцией почек приводит к удлинению фазы релаксации мышечного сокра­щения независимо от уровня кальция, фосфата и паратгормона в крови [11]. При биопсии мышц у этих пациентов выявляются такие же изменения, как при ХБП: атрофия волокон 2-го типа, отложе­ние гранул гликогена и липофусцина [11, 25]. В эксперименте применение агонистов рецепторов витамина D увеличивает экспрессию промиогенных факторов и подавляет экспрессию миостатина (см. ниже) [50].

Мышечная ткань находится в тесной метаболи­ческой связи с жировой тканью. При истощении собственных запасов гликогена и липидов мышцы могут увеличить поступление источников энер­гии, необходимых для сокращения, либо путем увеличения транслокации транспортеров глюкозы на мембране миоцитов, либо за счет интенсифика­ции липолиза в других тканях. С другой стороны - адипокины, гормоны жировой ткани способны прямо или косвенно влиять на метаболизм мышц. Вероятно, имеет место взаимная регуляция уровня миокинов и адипокинов: так, использование «лож­ного» циркулирующего рецептора миостатина Ac- tRIIB (препарат АСЕ-031) приводило к 51% росту уровня адипонектина и 28% снижению лептина [51]. При этом известно, что при ХБП содержание лептина в крови, как правило, повышается, а адипонектина - понижается [52, 53]. Сочетание сар- копении с ожирением, нередко встречающееся у пациентов мужского пола, получающих ЗПТ, счи­тают наиболее неблагоприятным метаболическим паттерном саркопении, поскольку его наличие существенно увеличивает риск смерти [21, 25]. Предполагается, что увеличение массы общей или абдоминальной жировой ткани приводит к увели­чению секреции провоспалительных цитокинов и нарушению баланса системы адипокины-миокины-остеокины, что, в конечном итоге, приводит к атрофии костей и мышц, снижению физической активности и дальнейшему прогрессированию ожирения. Поскольку саркопения непосредствен­но связана с остеопенией и остеопорозом, ряд ав­торов предложили термин «остеосаркопеническое ожирение» [41]. Имеются данные о том, что вита­мин D ингибирует адипогенез и модулирует воспа­лительный ответ жировой ткани. Низкий уровень витамина D в крови ассоциирован с риском остеосаркопенического ожирения в общей популяции [49]. Ожирение и связанные с ним метаболиче­ские изменения могут привести к формированию миостеатоза - жировой инфильтрации мышечной ткани в виде отложений жира в толще мышцы или накопления жировых капель внутри миоцитов. Причинами миостеатоза может быть увеличенный транспорт жирных кислот в мышцы, нарушение утилизации жирных кислот миоцитами (например вследствие дисфункции митохондрий), процесса дифференцировки сателлитных клеток с образо­ванием адипоцитов. Показана связь миостеатоза как с нарушением механических свойств мышц (снижение силы сокращения), так и с метаболи­ческими нарушениями (развитие и прогрессиро­вание инсулинрезистентности и воспалительного стресса) [15].

В общем смысле саркопения обусловлена дисбалансом катаболизма и анаболизма белков скелетных мышц. Известны четыре протеолити- ческие системы, участвующие в процессе катабо­лизма мышечных белков: лизосомальная (аутофа- гическая), каспазная, кальпаиновая и убиквитин- протеасомная. Показано, что активность аутофагии с возрастом снижается [27]. Предполагается, что активация убиквитин-протеасомной системы (УПС) также не является основным механизмом развития старческой саркопении, поскольку как экспрессия убиквитиновых Е3-лигаз MuRF-1 и MAFbx, так и общая пептидазная активность УПС существенно не изменяются к старости [26]. Экспрессия кальпаинов (кальций-зависимых ци- стеиновых протеаз), напротив, в пожилом возрас­те увеличивается.

В отличие от старческой саркопении у боль­ных с ХБП активацию убиквитин-протеасомной системы рассматривают как одну из основных причин истощения скелетных мышц. Убиквитин, белок с молекулярной массой 8,5 кДа, способен с помощью убиквитинлигаз ковалентно присое­диняться к лизиновым остаткам белка-мишени. Белки, помеченные полиубиквитиновыми цепя­ми, в дальнейшем подвергаются деградации с помощью протеасом [54, 55]. Воспаление, оксидативный стресс и дефицит витамина D активи­руют убиквитин-протеасомную систему [48, 56]. При этом известно, что уже на ранних стадиях ХБП повышается содержание в крови таких мар­керов воспаления, как С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухолиальфа (TNF-α). Показано также, что мышечная масса у больных на ГД обратно коррелирует с со­держанием в циркуляции IL-6 и СРБ [57]. Провос- палительные цитокины способствуют развитию атрофии мышц не только за счет активации ка­таболизма, но и вследствие замедления анаболи­ческих процессов. Цитокины (TNF-α, интерлей­кины-6 и -1β) активируют фактор транскрипции №κβ и ингибируют Akt/mTOR-сигнальный путь, что приводит к уменьшению синтеза и увеличе­нию деградации белков мышц [58]. У больных с ХБП отмечено повышенное содержание и дру­гих маркеров активации УПС: фрагмента актина с молекулярной массой 14 кДа и убиквитинизированного С-концевого фрагмента актина [11, 59]. Показано, что апрегуляция УПС и каспазы-3 происходит и под влиянием ангиотензина II [35, 59, 60]. УПС активируется также в условиях ме­таболического ацидоза и ретенции уремических токсинов. Индоловые белковосвязанные уреми­ческие токсины (индоксилсульфат, индолилук- сусная кислота, индоксилглюкуронид) являются лигандами арилгидрокарбонового рецептора, функционирующего как компонент убиквитинли- газного комплекса [61]. При этом диета с высоким содержанием белка, рекомендуемая больным, по­лучающим ЗПТ, способствует увеличению обра­зования и накоплению в организме индоксилсульфата [61]. Низкомолекулярные водорастворимые уремические токсины (например мочевая кисло­та) не оказывают влияния на УПС, но способны индуцировать окислительный стресс.

Во время сеанса гемодиализа происходит ин­тенсификация протеолиза в мышцах. Применение изотопных методик (исследование метаболизма аминокислот, меченных изотопами) показало, что во время ГД общий уровень протеолиза увеличи­вается на 10%, а уровень протеолиза в мышцах - на 133% [62]. Точные механизмы этого явления требуют уточнения, однако хорошо известно, что во время процедуры гемодиализа происходят по­теря аминокислот и активация воспалительных реакций.

Ключевым анаболическим гормоном являет­ся инсулин, который стимулирует гипертрофию мышц путем повышения секреции инсулинопо­добного фактора роста-1 (IGF-1). Предполагает­ся, что анаболический эффект системы инсулин/ IGF-1 заключается в большей степени в замедле­нии протеолиза, чем в стимуляции синтеза белка [63]. Инсулинорезистентность является хорошо известным метаболическим нарушением, разви­вающимся уже на ранних стадиях ХБП [64, 65]. Более высокая степень инсулинорезистентности у больных на ГД, не страдающих сахарным диа­бетом, коррелирует с более выраженным протеолизом [66]. Показано, что при ХБП развивается не только инсулинорезистентность, но и резистент­ность к IGF-1, что подавляет действие гормона роста (соматотропина), поскольку IGF-1 выраба­тывается в печени под действием соматотропина и опосредует его эффекты [11, 67]. Саркопения может усугублять течение сахарного диабета, по­скольку мышечная ткань потребляет большое ко­личество глюкозы и снижение мышечной массы может привести к нарушениям метаболизма угле­водов. Больные с сахарным диабетом 2-го типа, получающие лечение ГД, имеют большую ско­рость потери мышечной массы, чем недиабетики [68]. Применение росиглитазона, агониста рецеп­торов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARγ), снижающего инсулинорезистентность, подавляло протеолиз в мышцах лабораторных животных [69].

Существует предположение о том, что уремия, провоспалительные цитокины, метаболический ацидоз, ангиотензин II действуют по общему ме­ханизму, нарушая функционирование системы инсулин/ IGF-1 через PI3-киназа/Akt-сигнальный путь [63].

Физиологическим антагонистом IGF-1 являет­ся миостатин, белок из семейства TGF-β, источни­ками которого являются скелетная мускулатура, миокард и жировая ткань. Миостатин индуцирует апоптоз миоцитов и ингибирует дифференциа­цию миобластов в миоциты. Существует концеп­ция, которая рассматривает миостатин и IGF-1 как работающие в едином механизме «тормоз» и «акселератор» миогенеза [70]. У мышей, нокаутных по миостатину, увеличивается количество быстрых мышечных волокон, активно использую­щих анаэробный гликолиз, и уменьшается коли­чество медленных, использующих кислородный метаболизм. Мышечная масса у таких животных возрастает на 25% по сравнению с обычными (wild-type) мышами, но удельная (на 1 грамм мы­шечной ткани) мышечная сила снижается на 50% [71]. Ингибиция миостатина (либо мембранных рецепторов активина IIB, с которыми связывается миостатин, инициируя общий для TGF-семейства SMAD-зависимый механизм трансдукции сиг­нала), приводит к интенсификации β-окисления жирных кислот, биогенезу митохондрий, образо­ванию бурого жира и гликогена, увеличению тер­могенеза, повышению чувствительности тканей к инсулину [72]. При этом не вполне ясно, связано ли повышение чувствительности к инсулину не­посредственно с действием миостатина или оно обусловлено ростом мышечной массы. Уровень миостатина закономерно снижается с возрастом и повышается при бездействии мышц и воспале­нии [73]. Физическая нагрузка снижает уровень циркулирующего миостатина [51]. Терапия вита­мином D или агонистами рецепторов витамина D также приводит к ингибиции экспрессии миостатина [48].

Значимым эффектом миостатина является его влияние на хрящевую ткань и сухожилия, являю­щиеся важнейшей частью локомоторной системы. Введение миостатина существенно подавляло пролиферацию в культуре хондроцитов [44]. Хря­щевые клетки, в свою очередь, секретируют ряд регуляторных молекул, в том числе хондрокин Dickkopf-1 (DKK-1), который принимает активное участие в ремоделировании костной ткани. Хон- дроцитарные факторы транскрипции Sox5 и Sox6 модулируют процессы формирования сухожилий, передающих усилие с мышцы на кость [44].

Уровень циркулирующего миостатина законо­мерно повышается по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и клиренса креатинина [73, 74]. Причина этого не вполне ясна, хотя из­вестно, что TNF-α стимулирует экспрессию миостатина, а при ХБП происходит нарастание уров­ня циркулирующих провоспалительных цитоки- нов [73].

Сведения относительно роли и значения миостатина у больных, получающих ЗПТ, на сегод­няшний день представляются неоднозначными. У больных на ГД уровень циркулирующего миостатина оказался ниже, чем в контроле (практи­чески здоровые люди), независимо от транспорт­ных характеристик мембраны диализатора [75]. Однако при использовании высокопроницаемых (high-flux) диализных мембран возможно удале­ние миостатина: молекулярная масса активного димера миостатина составляет 25 кДа, а эти мем­браны способны пропускать молекулы массой до 60 кДа. Это доказывается тем, что при диализе с применением высокопроницаемых мембран уро­вень миостатина в крови снижался на 36%, а при использовании мембран с обычной проницае­мостью (low-flux) - повышался на 25% даже по­сле коррекции на гемоконцентрацию [75]. Преддиализный уровень миостатина оказался ниже у больных, получавших диализ на мембранах high-flux, причем показатели силы кистевого хва­та в этой группе были достоверно выше. Уровень циркулирующего миостатина у больных на ПД за­висел также от возраста, пола, тощей массы тела и приема агонистов рецепторов витамина D [32]. Авторы указанных работ высказывают предпо­ложение, что уровень миостатина в крови у боль­ных, получающих ЗПТ, зависит в первую очередь от массы скелетной мускулатуры. Таким образом, не вполне ясно, является ли миостатин существен­ным этиологическим фактором саркопении у этой группы больных, нуждающимся в корректировке в сторону понижения, или, напротив, повышение уровня циркулирующего миостатина может быть благоприятным признаком, отражающим уве­личение мышечной массы. Во-вторых, в связи с этим определение референтных значений уровня миостатина в крови для всей популяции пациен­тов, получающих ЗПТ, представляется малопер­спективной задачей и, по-видимому, более важна динамика этого показателя у каждого конкретного больного.

Другими представителями семейства TGF-β являются активины А и В. Повышение их уровня в крови также сопряжено с уменьшением мышеч­ной массы, причем на экспериментальной модели показано, что их активность в этом отношении в 100 раз выше, чем у миостатина [21].

Антагонистом миостатина и активинов являет­ся фоллистатин. Предполагается, что фоллистатин инактивирует циркулирующие миостатин и акти- вины путем их связывания, однако, по-видимому, фоллистатин регулирует миогенез и другими спо­собами, поскольку увеличение экспрессии фоллистатина у мышей, нокаутных по миостатину, при­водит к дополнительному существенному возрас­танию массы мышц [76].

По мере снижения скорости клубочковой фильтрации наблюдается закономерное снижение содержания в крови еще одного миокина - иризина. Известные физиологические эффекты иризина противоположны действию миостатина: иризин способствует трансформации белого жира в бурый с последующим увеличением β-окисления жирных кислот, термогенеза за счет активации разобщающих белков (UCP), а также повышению чувствительности тканей к инсулину. Механизмы, лежащие в основе снижения уровня циркулирую­щего иризина при ХБП, в настоящее время не­известны. Предположена связь с ретенцией уре­мических токсинов: имеются данные о том, что индоксилсульфат снижает выработку иризина в культуре клеток скелетной мускулатуры [77]. В популяционном исследовании, проведенном в Ре­спублике Корея и включившем 715 участников, выявлена корреляция между низкими уровнем циркулирующего иризина и показателями аппен­дикулярной мышечной массы и силы хвата кисти [78]. Уровень иризина в крови после сеанса гемо­диализа снижается, что может свидетельствовать о потерях иризина с диализатом [79]. У больных на хроническом перитонеальном диализе показа­на позитивная корреляция уровня иризина в кро­ви с величиной окружности предплечья и бедра [80]. Тем самым, низкий уровень иризина может являться еще одним этиологическим фактором саркопении.

Саркопения может быть связана с нарушени­ем баланса половых гормонов. У мужчин, полу­чающих ЗПТ, как правило, снижен уровень тесто­стерона, обладающего анаболическим свойством [81]. У женщин часто снижен уровень эстрогенов, также влияющих на мышечную силу: показано, что сила мышц у женщин максимальна в той фазе менструального цикла, когда концентрация эстро­генов в крови максимальна [11].

ХБП тесно ассоциирована с дисфункцией ми­тохондрий. Митохондрии непосредственно уча­ствуют не только в синтезе АТФ, но и в целом ряде других синтетических процессов, поэтому митохондриальная дисфункция приводит не толь­ко к энергетической, но и белковой недостаточно­сти. Митохондриальная дисфункция стимулирует оксидативный стресс и апоптоз миоцитов. Иссле­дование генома мононуклеаров в периферической крови у больных с ХБП 4-5 стадии, получающих как консервативное лечение, так и ЗПТ, выявило апрегуляцию 44 генов, 11 из которых (25%) ко­дируют белки, участвующие в процессе окисли­тельного фосфорилирования [82]. Активность 4-го комплекса дыхательной цепи у этих боль­ных была достоверно ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы. Процедура гемодиализа приводит к усугублению дисфункции митохон­дрий: количество лимфоцитов в периферической крови, на мембране митохондрий которых отсут­ствует электрохимический потенциал, к концу сеанса гемодиализа существенно и достоверно возрастает [83]. Существенных аномалий мито­хондрий мышц у больных, получающих ЗПТ, при световой микроскопии не выявляется, однако при исследовании биоптатов отмечается снижение активности ряда митохондриальных ферментов (цитохром с-оксидазы, цитрат-синтетазы) [84]. При электронной микроскопии биоптатов мышц у больных на ГД выявлены признаки активации митофагии в виде окружающих митохондрии структур с двойной мембраной, подобных аутофагосомам [85].

У больных с саркопенией показано нали­чие нарушений нервно-мышечной передачи, т.е. трансдукции потенциала действия с нерва на мышцу. Существует предположение о том, что это нарушение связано с активацией протеолиза белка агрина. Агрин синтезируется мотонейро­нами и играет ведущую роль в постсинаптической дифференцировке и формировании нервно­мышечного соединения. Агрин расщепляется нейротрипсином, протеазой синаптического про­исхождения, с образованием С-терминального фрагмента агрина (CAF) [86]. Показана обратная корреляция уровня циркулирующего CAF с по­казателями функции мышц и аппендикулярной мышечной массой у людей старческого возраста [87]. Литературных данных о содержании CAF в крови у больных, получающих ЗПТ, не обнаруже­но, однако хорошо известно, что периферическая нейропатия является частым осложнением у этих пациентов.

Одним из общих для старения и почечной дис­функции патофизиологических механизмов явля­ется ретенция конечных продуктов гликозилирования (КПГ). КПГ принимают непосредственное участие в развитии остеопатии. Кость содержит большое количество долгоживущих, метаболи­чески инертных белков, таких как коллаген 1-го типа и, таким образом, предрасположена к на­коплению КПГ-модифицированных дефектных протеинов. Помимо этого, КПГ активируют про- воспалительные и прооксидативные сигнальные пути в клетках путем влияния на специфические рецепторы КПГ (RAGE) или Толл-подобные ре­цепторы (TLR) 2-го и 4-го типов [88]. Высокий уровень циркулирующих КПГ ассоциирован с низкими показателями функциональных тестов (сила хвата кисти, скорость походки) у пожилых пациентов [89]. Предположительным механизмом негативного действия КПГ является подавление экспрессии остеоглицина, протеогликана, секретируемого мышечной тканью и стимулирующего дифференцировку остеобластов. В эксперименте витамин D (1,25-дигидроксивитамин D3) восста­навливал экспрессию остеоглицина и костную минерализацию, нарушенную КПГ [89].

Таким образом, в генезе саркопении у больных, получающих ЗПТ, участвует целый комплекс ме­таболических нарушений. Вследствие этого вы­раженность саркопении может являться интегра­тивным клиническим показателем интенсивности метаболического стресса у этих больных.

Методы коррекции саркопении

Саркопения является существенным фактором риска смерти у больных с хроническими заболе­ваниями. Так, наличие саркопении увеличивает риск годичной смертности с 10 до 15% у больных с хронической обструктивной болезнью легких и с 20 до 30% у больных с сердечной недостаточ­ностью по сравнению с больными, у которых от­сутствуют диагностические критерии саркопении [90]. У больных с гепатоцеллюлярной карциномой наличие саркопении снижает продолжительность жизни в 2 раза, со 123 до 66 нед [91]. У пациентов с ХБП низкие значения массы скелетной муску­латуры (по данным компьютерной томографии) связаны с увеличением риска смерти от общих причин, а также повышением риска развития ин­фаркта миокарда и инсульта [92]. С другой сторо­ны - коррекция саркопении повышает выживае­мость пациентов с онкопатологией и сердечной недостаточностью [93]. Таким образом, саркопе- ния является модифицируемым фактором риска смертности, что обусловливает необходимость ее коррекции.

Главным элементом успешной коррекции сар- копении у больных, получающих заместительную почечную терапию, является, безусловно, обеспе­чение адекватного диализного лечения. Адекват­ность ЗПТ при этом необходимо рассматривать не только как достижение целевых значений по­казателя Kt/V, но и с точки зрения воздействия на многочисленные этиологические факторы саркопении. Так, персистирующая гипергидратация и высокое артериальное давление приводят к разви­тию или усугублению хронической сердечной не­достаточности, являющейся одной из важнейших причин развития саркопении. Метаболический ацидоз, нарушения кальций-фосфорного обмена, анемия, белково-энергетическая недостаточность также относятся к числу факторов риска сарко- пении, как было указано выше. В соответствии с этим, коррекция данных осложнений терминаль­ной почечной недостаточности является основой профилактики и лечения саркопении у больных, получающих ЗПТ. Увеличение продолжительно­сти и в особенности частоты сеансов гемодиализа позволяет в определенной степени компенсиро­вать основной недостаток гемодиализной тера­пии - прерывистость лечения - и обеспечить, как минимум, лучший контроль гидратации, артери­ального давления и гиперфосфатемии [94]. Одна­ко до настоящего времени не проведено ни одного крупного рандомизированного исследования, по­священного влиянию дозы диализа и вида ЗПТ на развитие саркопении. При этом в ряде исследова­ний не было выявлено преимуществ более высо­кой дозы диализа перед обычным режимом в от­ношении нутриционного статуса. Не было также найдено существенных различий при использова­нии высокопроницаемых и обычных диализных мембран [63]. По данным другого исследования, применение ежедневного режима гемодиализа не сопровождалось улучшением нутриционно- го статуса пациентов по сравнению со стандарт­ным трехразовым диализом [95]. Отсутствуют сведения о сравнительных рисках саркопении у больных, получающих лечение гемодиализом и перитонеальным диализом. Данные о влиянии конвекционных методов ЗПТ на нутриционный статус и состояние мышц также неоднозначны. Таким образом, проблема влияния модальности и режима ЗПТ на риск развития саркопении требует дальнейшего изучения.

У больных на гемодиализе представляется обоснованным использование сукцинатсодержащих диализирующих растворов (СДР) как состав­ной части профилактики и комплексного лечения саркопении. Сукцинат, поступающий в мышеч­ную ткань из диализирующего раствора, снижа­ет степень угнетения окислительных процессов в цикле трикарбоновых кислот, увеличивая внутри­клеточное накопление макроэргических соеди­нений, что стимулирует увеличение физической активности пациентов и массы скелетной муску­латуры. В проведенных исследованиях не изуча­лось непосредственное влияние СДР на состояние мышц, однако полученные данные свидетельству­ют об уменьшении проявлений БЭН (повышение концентрации альбумина в крови) и улучшении физической работоспособности и качества жизни больных по результатам анкетирования при помо­щи опросника KDQOL-SF [96-98]. Показано, что применение СДР приводит к повышению уровня гемоглобина в крови, предположительно, вслед­ствие стабилизации фактора, индуцируемого ги­поксией (HIF) [99]. Стабилизация HIF активирует ангиогенез, в том числе в мышечной ткани, что в сочетании с увеличением концентрации гемогло­бина способствует улучшению снабжения мышц кислородом.

У больных, получающих лечение хрониче­ским гемодиализом, предложено также исполь­зовать для коррекции саркопении включенный в состав диализирующего раствора креатин [100]. Креатин в виде фосфокреатина играет принципи­альную роль в процессах рефосфорилирования АДФ до АТФ в скелетной мускулатуре, особенно в ходе коротких высокоинтенсивных мышечных усилий. Около 95% запасов креатина в организ­ме (что составляет примерно 120 г для здорового человека с массой 70 кг) сосредоточено в скелет­ных мышцах. В течение 1 сут около 2% от этого количества дегидрируется с образованием креатинина и экскретируется с мочой. Запасы креатина восполняются за счет экзогенного поступления с пищей и эндогенного синтеза. Таким образом, супплементация креатином может увеличивать содержание фосфокреатина, повышать скорость ресинтеза АТФ и тем самым способствовать улуч­шению работоспособности мышц. Помимо этого, креатин является ингибитором миостатина, анти­оксидантом и протектором функции митохондрий [101]. Креатин является одним из наиболее ши­роко используемых в спортивной медицине фар- маконутриентов, эффективность и безопасность применения которого доказана в многочисленных исследованиях [102]. Достоверных данных об ис­пользовании креатина с целью коррекции саркопении у больных, получающих ЗПТ, в настоящее время не имеется, однако предпринималась по­пытка применения креатина перорально в дозе 2 г/сут для коррекции гипергомоцистеинемии (в ходе синтеза креатина S-аденозилметионин мети­лирует гуанидинацетат с образованием креатина и S-аденозилгомоцистеина) [103]. Снижения уров­ня общего гомоцистеина в крови не получено, од­нако доказана безопасность супплементации кре­атином для этой группы пациентов: в частности, не обнаружено значимого нарастания азотемии.

Препараты эритропоэтина и стимуляторы эритропоэза позволяют корригировать анемию, важный этиологический фактор саркопении. При этом, несмотря на то, что эритропоэтин ак­тивирует Akt-сигнальный путь, который считают главным позитивным регулятором синтеза белка, эритропоэтины, по-видимому, не оказывают акти­вирующего действия на белковый синтез в мыш­цах, а также не усиливают анаболический эффект физических упражнений [104].

Ингибиторы АПФ (иАПФ) и блокаторы рецеп­торов ангиотензина II (БРА) могут реализовать благоприятный эффект в отношении мышц по­средством целого ряда механизмов, среди кото­рых улучшение функции эндотелия и метаболи­ческой функции мышц, противовоспалительный эффект, стимуляция ангиогенеза. иАПФ и БРА улучшают биогенез митохондрий и повыша­ют уровень IGF-1 [105, 106]. Опыт длительного приема иАПФ пожилыми людьми с артериальной гипертензией показал меньшую скорость сниже­ния силы мышц и большую массу мышц нижних конечностей у этих пациентов по сравнению с принимавшими другие антигипертензивные пре­параты [107]. Учитывая плейотропность действия иАПФ и БРА, складывается впечатление о том, что эти препараты должны являться обязательной частью лечения, направленного на профилактику и коррекцию саркопении у больных, получающих ЗПТ. Однако достоверные сведения относительно влияния иАПФ и БРА на массу и функцию мышц у больных с ХБП в настоящее время отсутствуют. Соответственно остается нерешенным вопрос о необходимости применения и режиме дозирова­ния этих препаратов.

Учитывая множественность положитель­ных эффектов витамина D в отношении костно­мышечной системы, препараты витамина D или агонисты рецепторов витамина D должны являть­ся необходимой частью комплексной терапии сар- копении. Помимо рутинно определяемых уров­ней кальция, фосфатов и паратгормона в крови, пациентам, получающим ЗПТ, нужен мониторинг уровня витамина D. В соответствии с рекоменда­циями KDIGO коррекцию дефицита витамина D у этих больных нужно проводить, используя подхо­ды, рекомендованные для общей популяции [108]. Это означает, что больным, имеющим уровень ви­тамина D в крови ниже 60 нмоль/л (30 нг/мл), не­обходимо назначение или увеличение дозировок препаратов витамина D [48]. Метаанализ 7 ран­домизированных контролируемых исследований показал, что назначение витамина D больным с сердечной недостаточностью приводит к повы­шению массы и функции скелетной мускулатуры, понижая при этом уровень провоспалительных цитокинов в крови [109]. У больных, получающих лечение перитонеальным диализом и имеющих дефицит витамина D, назначение препаратов ви­тамина D приводило к увеличению массы мышц [110].

Специфическая медикаментозная терапия сар- копении у больных с ХБП на сегодняшний день находится в стадии активной разработки. Тради­ционно для коррекции кахексии и БЭН применя­ли анаболические стероиды. Так, введение 100 мг нандролона в неделю в течение 24 нед у больных на гемодиализе привело к увеличению тощей массы тела в два раза [111]. Однако лечение сте­роидами сопряжено с целым рядом побочных эф­фектов: повышение риска сердечно-сосудистых осложнений, эректильная дисфункция, гинекома­стия. Данные побочные явления отсутствуют или существенно менее выражены у препаратов из группы селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARM), один из которых энобосарм (Ostarine) в клинических исследованиях II-III фазы показал свою эффективность у пациентов с раковой кахексией. Однако применение энобосар- ма, как и лечение анаболиками, приводило к пре­имущественному увеличению мышечной массы, но не силы мышц [81, 93].

Существует опыт применения стимулятора ап­петита мегестрола ацетата для борьбы с анорек­сией у больных с ХБП. Пероральное применение мегестрола ацетата по 160 мг в течение 2 мес при­вело к достоверному увеличению индекса массы тела и уровня альбумина сыворотки [112]. Однако мегестрол относится к группе стероидных прогестинов и имеет все характерные побочные эффек­ты этих препаратов, среди которых импотенция, гипогонадизм, повышенный риск тромбоэмболи­ческих осложнений. Таким образом, назначение стероидных препаратов, по-видимому, может осу­ществляться только по особым показаниям.

Введение рекомбинантного гормона роста больным на ГД приводило к значимому увели­чению тощей массы тела [113, 114]. Однако дли­тельное применение гормона роста также сопря­жено с развитием осложнений, среди которых задержка жидкости, артралгии и усугубление ин- сулинорезистентности. Важным противопоказа­нием для назначения гормона роста является диа­бетическая ретинопатия. Период полувыведения нордитропина, наиболее широко применяемого препарата рекомбинантного человеческого гормо­на роста, составляет 7-10 ч, поэтому необходимы ежедневные подкожные инъекции [115]. Помимо этого, применение препаратов соматотропина, как и анаболических стероидов, способствует увели­чению мышечной массы, но не оказывает суще­ственного влияния на функциональные показате­ли мышц [116]. Представляют интерес данные об использовании рилизинг-пептида гормона роста (GHRP-2), препарата, обычно используемого при диагностике эндокринных нарушений. Длитель­ное интраназальное применение GHRP-2 у паци­ентов с нервной анорексией способствовало улуч­шению аппетита и увеличению массы тела при отсутствии каких-либо побочных эффектов [117]. Данные эффекты GHRP-2 связывают также с его действием в качестве агониста грелина. Грелин, пептидный гормон, продуцируемый клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка, не только возбуждает аппетит, но и стимулирует секрецию гормона роста, а также ингибирует про­дукцию лептина и провоспалительных цитокинов [109]. Имеется положительный опыт применения грелина для коррекции БЭН у больных, получаю­щих ЗПТ, однако короткий период полувыведения и необходимость парентерального введения затрудняют его использование в клинической практике [118]. Разработаны ряд селективных агонистов рецепторов грелина для перорального применения, из которых анаморелин доведен до III фазы клинических исследований. Применение этого препарата у больных с раковой кахексией продемонстрировало увеличение аппетита, тощей массы тела и качества жизни, однако не сопрово­ждалось улучшением функциональных показате­лей, в том числе силы хвата кисти [93].

Пациенты, получающие ЗПТ, как правило, имеют пониженный уровень L-карнитина в крови [119]. L-карнитин имеет небольшую молекуляр­ную массу и практически не связывается с белками плазмы, поэтому активно выводится во время сеан­са диализа. L-карнитин непосредственно участвует в транспорте жирных кислот в митохондрии, поэтому дефицит карнитина может приводить к сни­жению силы и работоспособности мышц. История применения L-карнитина у пациентов на ГД насчи­тывает уже несколько десятилетий, однако назна­чение карнитина даже в супрафизиологических до­зах имело в лучшем случае лишь незначительный эффект. Поэтому в настоящее время L-карнитин не рассматривают как препарат первой линии борьбы с саркопенией [115].

Назначение омега-3 полиненасыщенных жир­ных кислот, в том числе эйкозапентаеновой кис­лоты, пациентам с прогрессирующей потерей мы­шечной массы на фоне раковых заболеваний при­водило к стабилизации и в ряде случаев увеличе­нию тощей массы тела [120]. Эйкозапентоеновая кислота обладает противовоспалительными свой­ствами, ингибируя ядерный транскрипционный фактор NFκβ и уменьшая продукцию TNF-α [120, 121]. Smith et al. показали, что назначение эйкозапентаеновой кислоты не оказывало влияния на базальный уровень синтеза белка в мышцах, но существенно повышало синтез протеинов в усло­виях гипераминоацидемии и гиперинсулинемии [122].

Урсоловая кислота, пентациклическое три- терпеновое соединение, содержится во многих продуктах растительного происхождения, упо­требляемых в пищу (например в кожуре яблок), и, по-видимому, является активным компонентом ряда народных противодиабетических травяных сборов [123]. Экспериментально показано, что урсоловая кислота вызывает увеличение мышеч­ной массы у лабораторных животных, причем эффект зависит от присутствия инсулина и IGF- 1 [124]. Предполагается, что урсоловая кислота ингибирует тирозиновую фосфатазу РТР1В, что препятствует инактивации рецепторов инсулина и IGF-1 и способствует развертыванию анаболи­ческого эффекта этих гормонов [125].

Предлагалось применять в качестве средства для борьбы с потерей мышечной массы аминокис­лоты с разветвленной цепью или их производные, в частности, метаболит лейцина β-гидрокси-β- метилбутират. Применение этого препарата у больных на ГД в течение 6 мес, однако, не приве­ло к изменениям в составе тела, силе мышц, плот­ности костей, физической активности и качества жизни [6, 30].

В настоящее время на стадии клинических ис­пытаний находятся ряд препаратов, снижающих уровень циркулирующего миостатина или пода­вляющих его активность. Полученные данные не­однозначны. Применение препарата растворимо­го ложного (decoy) рецептора активина ActRIIB (ACE-031) у здоровых женщин в постменопаузе привело к значимому росту мышечной массы (на 3-5% через 1-2 мес), но не к увеличению мышеч­ной силы [126]. Попытка применения рекомби­нантных антител к миостатину (MYO-029) у па­циентов с различными типами мышечной дистро­фии не дала клинического эффекта [127]. Также ведутся разработки препаратов рекомбинантного фоллистатина и его производных [41]. Целесоо­бразность прямой коррекции уровня циркулирую­щего миостатина путем применения ингибиторов или блокаторов рецептора миостатина у больных на ГД требует дополнительного исследования.

Перспективным и активно разрабатываемым направлением медикаментозной терапии являет­ся применение препаратов направленного мито­хондриального действия. Имеются сведения об эффективности в отношении коррекции саркопении одного из препаратов этой группы, ингиби­тора циклофилина Debio-025. Циклофилин D - фермент из группы изомераз, присутствующий в митохондриальном матриксе и регулирующий проницаемость внешней мембраны митохондрий [125]. В эксперименте показано, что Debio-025 уменьшает вызванное избытком кальция набу­хание митохондрий и митоптоз, а также снижа­ет уровень креатинкиназы в крови. 6-недельное введение Debio-025 мышам привело к значимому увеличению их мышечной силы [128].

В эксперименте показана эффективность ин­гибитора гистоновых деацетилаз AR-42 в плане коррекции раковой кахексии [129]. Гистоновые деацетилазы, в особенности относящиеся к 1-му классу, играют ключевую роль в регуляции актив­ности транскрипционных факторов FoxO и NFkB, определяющих экспрессию мышцеспецифичных убиквитиновых Е3-лигаз, атрогина-1 и MuRF-1 [130].

На сегодняшний день наилучшей стратегией профилактики и лечения саркопении у больных, получающих ЗПТ, представляется сочетание фи­зических упражнений с адекватной нутриционной поддержкой [131]. При этом интенсификация питания сама по себе без сочетания с физиче­скими нагрузками приводит к увеличению мы­шечной массы только у молодых людей с низкой коморбидностью, но малоэффективна у прочих пациентов [132]. Увеличение потребления пищи у больных с раковой кахексией вне сочетания с физическими упражнениями приводило к увели­чению массы тела, но не массы мышц, и не ока­зывало влияния на показатели смертности, в то время как присоединение аэробных упражнений увеличивало продолжительность жизни этих па­циентов [93].

Проведенный C. Beaudart et al. метаанализ 37 рандомизированных контролируемых исследова­ний, посвященных лечению саркопении у пожи­лых людей посредством физических упражнений в сочетании с различного рода нутриционной поддержкой, показал, что эффект физических на­грузок в виде увеличения массы скелетной му­скулатуры был отмечен в 27 исследованиях из 34 (79%). Дополнительный эффект нутриентов в этом отношении был зафиксирован только в 8 ис­следованиях (23,5%). Увеличение силы мышц под влиянием физических нагрузок продемонстриро­вано в 29 из 35 исследований (82,8%); диетиче­ская супплементация усиливала этот эффект толь­ко в 8 случаях из 35 (22,8%). Наконец, увеличение мышечной работоспособности под влиянием фи­зических упражнений было показано в 26 из 28 исследований (92,8%), в то время как диетическая поддержка оказала дополнительное положитель­ное воздействие только в 4 случаях из 28 (14,3%) [133].

Показано, что при увеличении потребления белка с пищей активируется как синтез, так и де­градация протеинов в организме. Важным момен­том, однако, является то, что деградации при этом подвергаются преимущественно «старые» белки (например, гликозилированные, окисленные, нитрозилированные или КПГ-модифицированные) [132]. Таким образом, адекватное питание являет­ся безусловно необходимым элементом терапии, но центральное место в профилактике и лечении саркопении на сегодняшний день занимают физи­ческие нагрузки.

Эффект физических упражнений у больных на ГД в виде увеличения количества мышечных волокон и массы мышц был показан и подтверж­ден гистологически уже около двух десятилетий назад [134]. Физические упражнения способны противодействовать целому ряду этиологических факторов саркопении, в том числе воспалению ак­тивации УПС, ренин-ангиотензиновой системы, митохондриальной дисфункции. При физической нагрузке происходит стимуляция анаболических процессов в мышцах, снижается экспрессия миостатина и повышается экспрессия иризина [21]. К настоящему времени известно, что при физиче­ских нагрузках активируется целый ряд сигналь­ных путей в клетках (рисунок). Так, повышение внутриклеточного кальция активирует кальций/ кальмодулинзависимую протеинкиназу II (CaMK II), механическое растяжение мышцы - митоген- активируемые протеинкиназы (МАРК) и c-Jun- N-терминальную киназу (JNK), изменения соот­ношений NAD/NADH и АМФ/АТФ - сиртуины и АМФ-активируемую протеинкиназу (АМРК). В результате происходит стимуляция PPARa- и PGda-сигнальных путей, что приводит к индук­ции биогенеза митохондрий, увеличению утили­зации жирных кислот и, в конечном итоге, гипер­трофии и гиперплазии мышечной ткани [26, 125, 135]. В настоящее время существует представ­ление о том, что факторы, стимулирующие рост мышц, воздействуют через mTOR-сигнальный путь, в то время как развитие саркопении опосре­довано другими сигнальными путями, в первую очередь NFkB и SMAD2/3-зависимыми [93]. Фи­зические нагрузки оказывают влияние на оба про­цесса (см. рисунок).

Метаанализ 40 рандомизированных иссле­дований, посвященных применению различных программ физических упражнений у пациентов на ГД (в 23 из них использовали аэробные или ре­зистивные нагрузки непосредственно во время се­анса гемодиализа), продемонстрировал значимое увеличение силы мышц и дистанции, пройденной во время 6-минутного теста у этих пациентов. Экстраполяция полученных за 6-месячный пери­од данных на последующие 3-4 года позволила предположить снижение риска смерти на 23% и снижение риска госпитализации на 8% [136].

 

Рисунок. Сигнальные пути реализации эффекта физических упражнений (по TS. Bowen et al., 2015).

АФК - активные формы кислорода; УПС - убиквитин-протеасомная система; IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1; PGC-1a - коактиватор 1 альфа рецептора активатора пероксисом; PI3K - фосфоинозитидид-3-киназа; FOXO - транскрипци­онный фактор семейства forkhead box класса О; NFkB - ядерный фактор транскрипции каппа-В; SMAD2/3 - транскрипционные модуляторы группы SMAD; Akt - протеинкиназа В; mTOR - протеинкиназная субъединица сигнальных комплексов mTORC1 и 2; MuRF1, MAFbx - убиквитиновые ЕЗ-лигазы.

 

Хорошо известно положительное влияние аэробных упражнений на кардиореспираторную систему [137, 138]. Однако анаболическим дей­ствием на мышцы в большей степени обладают резистивные нагрузки. Инсулинорезистентность при диабете и метаболическом синдроме коррели­рует с преобладанием «быстрых» мышечных во­локон. Резистивные упражнения увеличивают ко­личество «медленных» волокон, что способству­ет преодолению инсулинорезистентности [138]. Представляется целесообразным проводить рези­стивные упражнения непосредственно во время сеанса гемодиализа, когда скорость катаболизма в мышцах достигает пика. Существуют данные о том, что подобная схема приводит к увеличению силы и поперечного сечения мышц [139], а также повышению содержания в мышцах мРНК, IGF-1 и увеличению тощей массы тела [140]. Kirkman et al. в рандомизированном контролируемом иссле­довании показали, что применение интрадиализных резистивных упражнений приводит к досто­верному увеличению объема и силы мышц даже без дополнительной нутритивной супплементации [141]. Важной особенностью этого исследо­вания было постепенное возрастание нагрузок. Однако ряд других рандомизированных контро­лируемых исследований по применению рези­стивных упражнений у больных на гемодиализе не дали однозначных результатов как в отноше­нии размеров и массы мышц, так и в отношении мышечной силы [142, 143].

Таким образом, несмотря на то, что благопри­ятный эффект физических упражнений для паци­ентов, получающих заместительную почечную те­рапию, в настоящее время не подлежит сомнению, проблема выбора характера, интенсивности и регу­лярности физических нагрузок для этой категории пациентов требует дальнейшего изучения.

Заключение

Саркопения - синдром, характеризующий­ся прогрессирующей генерализованной потерей массы, силы и работоспособности скелетной му­скулатуры, имеет широкую распространенность у больных, получающих заместительную почеч­ную терапию. Этиология саркопении у больных, получающих диализное лечение, является мно­гофакторной. Вследствие этого выраженность саркопении может служить интегративным кли­ническим показателем состояния этих больных, отражающим интенсивность метаболического стресса, коморбидность и наличие осложнений. Саркопения ухудшает качество жизни, увеличива­ет вероятность госпитализации и является незави­симым предиктором смертности у больных, полу­чающих заместительную почечную терапию, что обусловливает необходимость ее коррекции. Диа­гностические критерии саркопении у пациентов, получающих заместительную почечную терапию, требуют дальнейшего уточнения. С учетом по- лиэтиологичности саркопении лечебные меро­приятия, направленные на ее коррекцию, должны быть разнонаправленными, однако центральным звеном профилактики и лечения саркопении на сегодняшний день представляются физические нагрузки в сочетании с адекватной нутриционной поддержкой. В связи с этим оценка уровня физической активности и лечебная физкультура должны являться обязательной частью курации больных, получающих заместительную почечную терапию.

Об авторах

А. В. Смирнов
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Научно-исследовательский институт нефрологии
Россия

д-р мед. наук

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, директор.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Тел.: (812) 338-69-01



Р. В. Голубев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

канд. мед. наук

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория почечной недостаточности, зав. лабораторией.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Тел.: (812) 338-69-14;



Н. Ю. Коростелева
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
Россия

канд. мед. наук

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Научно-исследовательский институт нефрологии, лаборатория почечной недостаточности.

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, корп. 54. Тел.: (812) 338-69-14 



А. Ш. Румянцев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

Проф.

Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра факультетской терапии.

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней.

Россия, 199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а., Тел.: +7 (812) 326-03-26



Список литературы

1. Rosenberg IH. Epidemiologic and methodologic problems in determining nutritional status of older persons. Am J Clin Nutr 1989; 50(5Suppl):1231–1235

2. Marcus RL, LaStayo PC, Ikizler TA et al. Low physical function in maintenance hemodialysis patients is independent of muscle mass and comorbidity. J Ren Nutr 2015; 25(4): 371-375. doi: 10.1053/j.jrn.2015.01.020

3. Correa-de-Araujo R, Hadley E. Skeletal muscle function deficite: a new terminology to embrace the evolving concepts of sarcopenia and age-related muscle dysfunction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2014; 69(5): 591-594. doi: 10.1093/gerona/glt208

4. Cruz-Jentoft AJ, Baeyenns JP, Bauer JM et al. Sarcopenia: European consensus on definition and diagnosis: report of the European Working Group on Sarcopenia in Older People. Age Ageing 2010; 39(4): 412-423. doi: 10.1093/ageing/afq034

5. Evans WJ, Morley JE, Argiles J et al. Cachexia: a new definition. Clin Nutr 2008; 27(6): 793–799. doi: 10.1016/j.clnu.2008.06.013

6. Argiles JM, Campos N, Lopez-Pedrosa JM et al. Skeletal muscle regulates metabolism via interorgan crosstalk: roles in health and disease. JAMDA 2016; 17(9): 789-796. doi: 10.1016/j.jamda.2016.04.019

7. Fried LP, Tangen CM, Walston J et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2001; 56(3): M146–M156

8. Jeejeebhou KN. Malnutrition, fatigue, frailty, vulnerability, sarcopenia ahn cachexia: overlap of clinical features. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2012, 15(3):213–219. doi:10.1097/MCO.0b013e328352694f

9. Obi Y, Qader H, Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Latest consensus and update on protein energy-wasting in chronic kidney disease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2015; 18(3): 254–262. doi:10.1097/MCO.0000000000000171

10. Serratrice G, Toga M, Roux H et al. Neuropathies, myopathies and neuromyopathies in chronic uremic patients. Presse Med 1967; 75(37): 1835-1838

11. Fahal IH. Uraemic sarcopenia: aetiology and implications. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(9): 1655–1665 doi: 10.1093/ndt/gft070

12. Carrero JJ, Johansen KL, Lindholm B et al. Screening for muscle wasting and dysfunction in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2016; 90(1): 53-66. doi: 10.1016/j.kint.2016.02.025

13. Beaudart C, McCloskey E, Bruyere O et al. Sarcopenia in daily practice: assessment and management. BMC Geriatrics 2016; 16(1):170. doi:10.1186/s12877-016-0349-4

14. Dawson-Hughes B, Bishoff-Ferrari H. Considerations concerning the definition of sarcopenia. Osteoporos Int 2016; 27(11): 3139-3144. doi: 10.1007/s00198-016-3674-8

15. Correa-de-Araujo R, Harris-Love MO, Milikovic I et al. The need for standardized assessment of muscle quality in Skeletal Muscle Function Deficit and other aging-related muscle dysfunctions: a symposium report. Front Physiol 2017; 8: 87. doi: 10.3389/fphys.2017.00087

16. Stenvinkel P, Carrero JJ, von Walden F et al. Muscle wastingin end-stage renal disease promulgates premature death: established, emerging and potential novel treatment strategies. Nephrol Dial Transplant 2016; 31(7): 1070–1077. doi: 10.1093/ndt/gfv122

17. Ren H, Gong D, Jia F et al. Sarcopenia in patients undergoing maintenance hemodialysis: incidence rate, risk factors and its effect on survival risk. Renal Failure 2016; 38(3) : 364-371. doi: 10.3109/0886022X.2015.1132173

18. Guralnik JM, Simonsick EM, Ferrucci L et al. A short physical performance battery assessing lower extremity function: association with self-reported disability and prediction of mortality and nursing home admission. J Gerontol 1994; 49(2): M85-M94

19. Peterson MJ, Thompson DK, Pieper CF et al. A novel analytic technique to measure associations berween circulating biomarkers and physical performance across the adult life span. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2016; 71(2): 196-202. doi: 10.1093/gerona/glv007

20. Curcio F, Ferro G, Basile C et al. Biomarkers in sarcopenia: a multifactorial approach. Exp Gerontol 2016; 85: 1-8. doi: 10.1016/j.exger.2016.09.007

21. Kittiskulnam P, Chertow GM, Carrero JJ et al. Sarcopenia and its individual criteria are associated, in part, with mortality among patients on hemodialysis. Kidney Int 2017; [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.kint.2017.01.024

22. Oksa H, Pasternack A, Pasanen M. Serum urea-creatinine ratio as a prognostic index in hemodialysis patients. Clin Nephrol 1987; 27(3):125-130

23. Tufan F, Yildiz A, Dogan I et al. Urea to creatinin ratio: a forgotten marker of poor nutritional state in patients undergoing hemodialysis treatment. Aging Male 2015; 18(1): 49-53. doi: 10.3109/13685538.2014.908281

24. Greenhall GHB, Davenport A. Screening for muscle loss in patients established on peritoneal dialysis using bioimpedance. Eur J Clin Nutr 2017; 71(1): 70-75. doi: 10.1038/ejcn.2016.202

25. Bowen TS, Schuler G, Adams V. Skeletal muscle wasting in cachexia and sarcopenia: molecular pathophysiology and impact of exercise training. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6(4): 197-207. doi: 10.1002/jcsm.12034

26. Kooman JP, Broers NJ, Usvyat L et al. Out of control: accelerated aging in uremia. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(1): 48-54. doi: 10.1093/ndt/gfs451

27. Hirai K, Ookawara S, Morishita Y. Sarcopenia and physical inactivity in patients with chronic kidney disease. Nephrourol Mon 2016; 8(3):e37443. doi: 10.5812/numonthly.37443

28. Kim JK, Choi SR, Choi MJ et al. Prevalence of and factors associated with sarcopenia in eldery patients with end-stage renal disease. Clin Nutr 2014; 33(1): 64-68. doi: 10.1016/j.clnu.2013.04.002

29. Fitschen PJ, Biruete A, Jeong J, Wilund KR. Efficacy of beta-hydroxy-betamethylbutyrate supplementation in maintenance hemodialysis patients. Hemodial Int 2016; doi: 10.1111/hdi.12440

30. Isoyama N, Qureshi AR, Avesani CM et al. Comparative associations of muscle mass and muscle strength with mortality in dialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9(10): 1720-1728. doi: 10.2215/CJN.10261013

31. Yamada S, Tsuruya K, Yoshida H et al. Factors associated with the serum myostatin level in patients undergoing peritoneal dialysis: potential effects of skeletal muscle mass and vitamin D receptor activator use. Calcif Tissue Int 2016; 99(1): 13-22. doi: 10.1007/s00223-016-0118-6

32. Jamal SA, Leiter RE, Jassal V et al. Impaired muscle strength is associated with fractures in hemodialysis patients. Osteoporos Int 2006; 17(9): 1390–1397. doi:10.1007/s00198-006-0133-y

33. Rhee CM, Kalantar-Zadeh K. Resistance exercise: an effective strategy to reverse muscle wasting in hemodialysis patients? J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5(3): 177-180. doi: 10.1007/s13539-014-0160-z

34. Avin KG, Moorthi RN. Bone is not alone: the effects of skeletal muscle dysfunction in chronic kidney disease. Curr Osteoporos Rep 2015; 13(3): 173-179. doi: 10.1007/s11914-015-0261-4

35. Shefer G, Van de Mark DP, Richardson JB, Yablonka-Reuveni Z. Satellite-cell pool size does matter: defining the myogenic potency of aging skeletal muscle. Dev Biol 2006; 294(1): 50–66. doi:10.1016/j.ydbio.2006.02.022

36. Motohashi N, Asakura A. Muscle satellite cell heterogeneity and self-renewal. Front Cell Dev Biol 2014; 2:1. doi: 10.3389/fcell.2014.00001

37. Wang XH, Du J, Klein JD et al. Exercise ameliorates chronic kidney disease-induced defects in muscle protein metabolism and progenitor cell function. Kidney Int 2009; 76(7): 751-759. doi: 10.1038/ki.2009.260

38. Rubattu S, Mennuni S, Testa M et al. Pathogenesis of chronic cardiorenal syndrome: is there a role for oxidative stress? Int J Mol Sci 2013; 14(11): 23011-23032. doi: 10.3390/ijms141123011

39. Burks TN, Andres-Mateos E, Marx R et al. Losartan restores skeletal muscle remodeling and protects against disuse atrophy in sarcopenia. Sci Transl Med 2011; 3(82): 82ra37. doi: 10.1126/scitranslmed.3002227

40. Reginster JY, Beaudart C, Buckinx F, Bruyere O. Osteoporosis and sarcopenia: two diseases or one? Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19(1): 31-36. doi: 10.1097/MCO.0000000000000230

41. Girgis CM. Therapies for musculoskeletal disease: can we treat two birds with one stone? Curr Osteoporos Rep 2014; 12(2): 142-153. doi: 10.1007/s11914-014-0204-5

42. Pedersen BK, Steenberg A, Fisher C et al. Searching for the exercise factor: is IL-6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil 2003; 24(2-3): 113-119

43. Tagliaferri C, Wittrant Y, Davicco M-J et al. Muscle and bone, two interconnected tissues. Ageing Res Rev 2015; 21: 55-70. doi: 10.1016/j.arr.2015.03.002

44. Sjöblom S, Suuronen J, Rikkonen T et al. Relationship between postmenopausal osteoporosis and the components of clinical sarcopenia. Maturitas 2013; 75(2): 175-180. doi: 10.1016/j.maturitas.2013.03.016

45. Vogt BP, Borges MC, Goes CR, Caramori JC. Handgrip strength is an independent predictor of all-cause mortality in maintenance dialysis patients. Clin Nutr 2016; 35(6): 1429-1433. doi: 10.1016/j.clnu.2016.03.020

46. Bischoff HA, Borchers M, Gudat F. In situ detection of 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem J 2001; 33(1):19-24

47. Girgis CM, Baldock PA, Downes M. Vitamin D, muscle and bone: integrating effects in development, aging and injury. Mol Cell Endocrinol 2015; 410: 3-10. doi: 10.1016/j.mce.2015.03.020

48. Kim J, Lee Y, Kye S et al. Association of serum vitamin D with osteosarcopenic obesity: Korea National Health and Nutrition Survey 2008-2010. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2016; [Epub ahead of print]. doi: 10.1002/jcsm.12154

49. Garcia LA, King KK, Ferrini MG et al. 1,25(OH)2 vitamin D3 stimulates myogenic differentiation by inhibiting cell proliferation and modulating the expression of promyogenic growth factors and myostatin in C2C12 skeletal muscle cells. Endocrinology 2011; 152(8): 2976-2986. doi: 10.1210/en.2011-0159

50. Buehring B, Binkley N. Myostatin – the holy grail for muscle, bone and fat? Curr Osteoporos Res 2013; 11(4): 407-414. doi: 10.1007/s11914-013-0160-5

51. Briffa JF, McAinch AJ, Poronnik P, Hrychiw H. Adipokines is a link between obesity and chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 305(12): F1629-F1636. doi: 10/1152/ajprenal.00263.2013

52. Nashar K, Egan BM. Relationship between chronic kidney disease and metabolic syndrome: current perspectives. Diabetes Metab Syndr Obes 2014; 7:421-435. doi: 10.2147/DMSO.S45183

53. Lee D, Shook RP, Drenowatz C, Blair SN. Physical activity and sarcopenic obesity: definition, assessment, prevalence and mechanism. Future Sci OA 2016; 2(3): FSO127. doi: 10.4155/fsoa-2016-0028

54. Jackman RW, Kandarian SC. The molecular basis of skeletal muscle atrophy. Am J Physiol Cell Physiol 2004; 287(4): C834-C843. doi: 10.1152/ajpcell.00579.2003

55. Enoki Y, Watanabe H, Arake R et al. Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stressmediated expression of myostatin and atrogin-1. Sci Rep 2016; 6:32084. doi: 10.1038/srep32084

56. Kaizu Y, Ohkawa S, Odamaki M et al. Association between inflammatory mediators and muscle mass in long-term hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 2003; 42(2): 295-302

57. Mitch WE, Price SR. Mechanisms activated by kidney disease and the loss of muscle mass. Am J Kidney Dis 2001; 38(6): 1337-1342. doi: 10.1053/ajkd.2001.29249

58. Du J, Wang H, Miereles C et al. Activation of caspase-3 is an initial step triggered accelerated muscle proteolysis in catabolic conditions. J Clin Invest 2004; 113(1):115-123. doi: 10.1172/JCI200418330

59. Boivin MA, Battah SI, Dominic EA et al. Activation of caspase-3 in the skeletal muscle during hemodialysis. Eur J Clin Invest 2010; 40(10): 903-910. doi: 10.1111/j.1365-2362.2010.02347.x

60. Sallée M, Dou L, Cerini C et al. The aryl hydrocarbon receptor-activating effect of uremic toxins from tryptophan metabolism: a new concept to understand cardiovascular complications of chronic kidney disease. Toxins 2014; 6(3): 934-949. doi:10.3390/toxins6030934

61. Ikizler TA, Pupim LB, Brouillette JR et al. Hemodialysis stimulates muscle and whole body protein loss and alters substrate oxidation. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282(1): E107–E116

62. Nitta K, Tsuchiya K. Recent advances in the pathophysiology and management of protein-energy wasting in chronic kidney disease. Ren Replacement Ther 2016; 2:4. doi: 10.1186/s41100-016-0015-5

63. Mak RH, DeFronzo RA. Glucose and insulin metabolism in uremia. Nephron 1992; 61(4): 377-382

64. Spoto B, Pisano A, Zoccalli C. Insulin resistance in chronic kidney disease: a systematic review. Am J Physiol Renal Physiol 2016; 311(6): F1087-F1108. doi: 10.1152/ajprenal.00340.2016

65. Siew ED, Pupim LB, Majchrzak KM et al. Insulin resistance is associated with skeletal muscle protein breakdown in nondiabetic chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2007; 71(2): 146-52. doi: 10.1038/sj.ki.5001984

66. Rabkin R, Sun DF, Chen Y et al. Growth hormone resistance in uremia, a role for impaired JAK/STAT signaling. Pediatr Nephrol 2005; 20(3): 313-318. doi: 10.1007/s00467-004-1713-8

67. Pupim LB, Flakoll PJ, Majchrzak KM et al. Increased muscle protein breakdown in chronic hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Kidney Int 2005; 68(4): 1857-65. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00605.x

68. Wang XH, Hu J, Du J, Mitch WE. Insulin resistance accelerates muscle protein degradation: activation of the ubiquitin-proteasome pathway by defects in muscle cell signaling. Endocrinology 2006; 147(9): 4160-4168. doi: 10.1210/en.2006-0251

69. Chien YH, Han DS, Hwu WL et al. Myostatin and insulinlike growth factor 1: potential therapeutic biomarkers for pompe disease. PloS One 2013; 8(8): e71900. doi: 10.1371/journal. pone.0071900

70. Amthor H, Macharia R, Navarrete R et al. Lack of myostatin results in excessive muscle growth but impaired force generation. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104(6): 1835-1840. doi: 10.1073/pnas.0604893104

71. Breitbart A, Auger-Messier M, Molkentin JD, Heineke J. Myostatin from the heart: local and systemic actions in cardiac failure and muscle wasting. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011; 300(6): H1973-H1982. doi: 10.1152/ajpheart.00200.2011

72. Zhang L, Rajan V, Lin E et al. Pharmacological inhibition of myostatin suppresses systemic inflammation and muscle atrophy in mice with chronic kidney disease. FASEB J 2011; 25(5): 1653-1663. doi: 10.1096/fj.10-176917

73. Yano S, Nagai A, Isomura M et al. Relationship between blood myostatin levels and kidney function: Shimane CoHRE study. PloS One 2015; 10(10): e0141035. doi: 10/1371/journal. pone.0141035

74. Han DS, Chen YM, Lin SY et al. Serum miostatin levels and grip strength in normal subjects and patients on maintenance hemodialysis. Clin Endocrin 2011; 75(6): 857-863. doi: 10.1111/1365-2265.2011.04120.x

75. Lee SJ. Quadrupling muscle mass in mice by targeting TGF-beta signaling pathways. PLoS One 2007; 2(8): e789. doi: 10.1371/journal.pone.0000789

76. Wen MS, Wang CY, Lin SL et al. Decrease in irisin in patients with chronic kidney disease. PLoS One 2013; 8(5): e64025. doi: 10.1371/journal.pone.0064025

77. Chang JS, Kim TH, Nguyen TT et al. Circulating irisin levels as a predictive biomarker for sarcopenia: a cross-sectional community-based study. Geriatr Gerontol Int 2017; [Epub ahead of print]. doi: 10.1111/ggi.13030.

78. Ebert T, Focke D, Petroff D et al. Serum levels of the myokine irisin in relation to metabolic and renal function. Eur J Endocrinol 2014; 170(4): 501-506. doi: 10.1530/EJE-13-1053

79. Lee MJ, Lee SA, Nam BY et al. Irisin, a novel myokine is an independent predictor for sarcopenia and carotid atherosclerosis in dialysis patients. Atherosclerosis 2015; 242(2): 476-482. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.08.002

80. Carrero JJ, Qureshi AR, Nakashima A et al. Prevalence and clinical implications of testosterone deficiency in men with endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(1):184-190. doi: 10.1093/ndt/gfq397

81. Granata S, Zaza G, Simone S et al. Mytochondrial dysregulation and oxidative stress in patients with chronic kidney disease. BMC Genomics 2009; 10: 388. doi: 10.1186/1471-2164-10-388

82. Rai DS, Boivin MA, Dominic EA et al. Haemodialysis induces mitochondrial dysfunction and apoptosis. Eur J Clin Invest 2007; 37(12): 971-977. doi: 10.1111/j.1365-2362.2007.01886.x

83. Adey D, Kumar R, McCarthy JT et al. Reduced synthesis of muscle proteins in chronic renal failure. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 278(2): E219-E225

84. Gamboa JL, Billings FT, Bojanowski MT et al. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in patients with chronic kidney disease. Physiol Rep 2016; 4(9): e12780. doi: 10.14814/phy2.12780

85. Gonzalez-Freire M, de Cabo R, Studenski SA, Ferrucci L. The neuromuscular junction: aging at the crossroad between nerves and muscle. Front Aging Neurosci 2014; 6: 208. doi: 10.3389/fnagi.2014.00208

86. Stout JR, Fragala MS, Hoffman JR et al. C-terminal agrin fragment is inversely related to neuromuscular fatigue in older man. Muscle Nerve 2015; 51(1): 132-133. doi: 10.1002/mus.24443

87. Sanguinetti R, Puddu A, Mach F et al. Advanced glycation end products play adverse proinflammatory activities in osteoporosis. Mediators Inflamm 2014: 975872. doi: 10.1155/2014/975872.

88. Tanaka K, Kanazawa I, Yamaguchi T et al. Active vitamin D possesses beneficial effect on the interaction between muscle and bone. Biochem Biophys Res Commun 2014; 450(1): 482-487. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.05.145

89. Brunjes DL, Kennel PJ, Christian Schulze P. Exercise capacity, physical activity, and morbidity. Heart Fail Rev 2017; [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s10741-016-9592-1

90. Begini P, Gigante E, Antonelli G et al. Sarcopenia predicts reduced survival in patients with hepatocellular carcinoma at first diagnosis. Ann Hepatol 2017; 16(1): 107-114. doi: 10.5604/16652681.1226821

91. Harada K, Suzuki S, Ishii H et al. Impact of skeletal muscle mass on long-term adverse cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. Am J Cardiol 2017; [Epub ahead of print]. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.01.003

92. Crawford J. Clinical results in cachexia therapeutics. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2016; 19(3): 199-204. doi: 10.1097/MCO.0000000000000274

93. O’Brien FJ, Fong KD, Sirich TL, Meyer TW. More dialysis has not proven much better. Semin Dial 2016; 29(6): 481-490. doi: 10.1111/sdi.12533

94. Chertow GM, Levin NW, Beck GJ et al. In-center hemodialysis six times per week versus three times per week. N Engl J Med 2010; 363(24): 2287-300. doi: 10.1056/NEJMoa1001593 96. Смирнов АВ, Нестерова ОБ, Голубев РВ и др. Кардиопротективные эффекты сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Нефрология 2012; 16(2): 69-78 [Smirnov AV, Nesterova OB, Golubev RV i dr. Kardioprotektivnye effekty suktcinatsoderzhashchego dializiruiushchego rastvora. Nephrology 2012; 16(2): 69-78]

95. Смирнов АВ, Нестерова ОБ, Суглобова ЕД и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности лечения больных с терминальной стадией почечной недостаточности с использованием хронического гемодиализа и ацидосукцината. Тер Арх 2013; 85(1): 69-75 [Smirnov AV, Nesterova OB, Suglobova ED i dr. Cliniko-laboratornaia ocenka effektivnosti lecheniia bolnyh s terminalnoi stadiei pochechnoi nedostatochnosti s ispolzovaniem khronicheskogo gemodializa i atcidosuktcinata. Ter Arkh 2013; 85(1): 69-75]

96. Смирнов АВ, Васильева ИА, Нестерова ОБ и др. Качество жизни и когнитивные функции у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ с использованием сукцинатсодержащего диализирующего раствора. Тер Арх 2014; 86(6): 11-17 [Smirnov AV, Vasilyeva IA, Nesterova OB i dr. Kachestvo zhizni i kognitivnye funktcii u patcientov s terminalnoi stadiei pochechnoi nedostatochnosti, poluchaiushchikh gemodializ s ispol`zovaniem suktcinatsoderzhashchego dializiruiushchego rastvora. Ter Arkh 2014; 86(6): 11-17]

97. Смирнов АВ, Голубев РВ, Васильев АН и др. Гемодинамические эффекты содержащего сукцинат диализирующего раствора. Тер Арх 2015; 87(6): 56-61. doi: 10.17116/ terarkh201587656-61 [Smirnov AV, Golubev RV, Vasilev AN i dr. Gemodinamicheskie e`ffekty soderzhashchego suktcinat dializiruiushchego rastvora. Ter Arkh 2015; 87(6): 56-61. doi: 10.17116/terarkh201587656-61]

98. Wallimann T, Riek U, Möddel M. Intradialytic creatin supplementation: a scientific rationale for improving the health and quality of life of dialysis patients. Med Hypotheses 2017; 99: 1-14. doi: 10.1016/j.mehy.2016.12.002

99. Wallimann T, Tokarska-Schlattner M, Schlattner U. The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids 2011; 40(5): 1271-1296. doi: 10.1007/s00726-011-0877-3

100. Cooper R, Naclerio F, Allgrove J, Jimenez A. Creatine

101. supplementation with specific view to exercise/sports performance: an update. J Int Soc Sports Nutr 2012; 9(1): 33. doi: 10.1186/1550-2783-9-33

102. Taes YE, Delanghe JR, De Bacquer D et al. Creatine supplementation does not decrease total plasma homocysteine in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2004; 66(6): 2422-2428. doi: 10.1111/j.1523-1755.2004.66019.x

103. Lamon S, Zacharewicz E, Arentson-Lantz E et al. Erythropoietin does not enhance skeletal muscle protein synthesis following exercise in young and older adults. Front Physiol 2016; 7: 292. doi: 10.3389/fphys.2016.00292

104. de Cavanagh EM, Piotrkowski B, Basso N et al. Enalapril and losartan attenuate mitochondrial dysfunction in aged rats. FASEB J 2003; 17(9): 1096-1098. doi: 10.1096/fj.02-0063fje

105. Maggio M, Ceda GP, Lauretani F et al. Relation of angiotensin converting enzyme inhibitor treatment to insulin-like growth factor-1 serum levels in subjects. Am J Cardiol 2006; 97(10): 1525-1529. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.11.089

106. Onder G, Penninx BWJH, Balkrishnan et al. Relation between use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and muscle strength and physical function in older women: an observational study. Lancet 2002; 359(9310): 926-930

107. KDIGO CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKDMBD). Kidney Int Suppl 2009; 113: S1-S130. doi: 10.1038/ki.2009.188

108. Collamati A, Marzetti E, Calvani R et al. Sarcopenia in heart failure: mechanisms and therapeutic strategies. J Geriatr Cardiol 2016; 13(7): 615-624. doi: 10.11909/j.issn.1671-5411.2016.07.004

109. Taskapan H, Baysal O, Karahan D et al. Vitamin D and muscle strength, functional ability and balance in peritoneal dialysis patients with vitamin D deficiency. Clin Nephrol 2011; 76(2): 110-116

110. Johansen KL, Painter PL, Sakkas GK et al. Effects of resistance exercise training and nandrolone decanoate on body composition and muscle function among patients who receive hemodialysis: a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2006; 17(8): 2307-2314. doi: 10.1681/ASN.2006010034

111. Boccanfuso JA, Hutton M, McAllister B. The effects of megestrol acetate on nutritional parameters in a dialysis population. J Ren Nutr 2000; 10(1): 36-43. doi: 10.1053/JREN01000036

112. Hansen TB, Gram J, Jensen PB et al. Influence of growth hormone on whole body and regional soft tissue composition in adult patients on hemodialysis. A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Clin Nephrol 2000; 53(2): 99-107

113. Feldt-Rasmussen B, Lange M, Sulowicz W et al. Growth hormone treatment during hemodialysis in a randomised trial improves nutrition, quality of life, and cardiovascular risk. J Am Soc Nephrol 2007; 18(7): 2161-2171. doi: 10.1681/ASN.2006111207

114. Moledina DG, Wilson FP. Pharmacologic treatment of common symptoms in dialysis patients: a narrative review. Semin Dial 2015; 28(4): 377-383. doi: 10.1111/sdi.12378

115. Ali S, Garcia JM. Sarcopenia, cachexia and aging: diagnosis, mechanisms and therapeutic options. Gerontology 2014; 60(4): 294-305. doi: 10.1159/000356760

116. Haruta I, Fuku Y, Kinoshita K et al. One-year intranasal application of growth hormone releasing peptide-2 improves body weight and hypoglycemia in a severely emaciated anorexia nervosa patient. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2015; 6(3): 237-241. doi: 10.1002/jcsm.12028

117. Ashby DR, Ford HE, Winne KJ et al. Sustained appetite improvement in malnourished dialysis patients by daily ghrelin treatment. Kidney Int 2009; 76(2): 199-206. doi: 10.1038/ki.2009.114

118. Zhang YM, Zhuo L, Hu J et al. Clinical significance of different carnitine levels for improving the prognosis of patients undergoing hemodialysis. Ren Fail 2016; 38(10): 1654-1658. doi: 10.1080/0886022X.2016.1229967

119. Babcock TA, Helton WS, Espat NJ. Eicosapentaenoic acid (EPA): an anti-inflammatory ω-3 fat with potential clinical application. Nutrition 2000; 16(11-12): 1116-1118

120. Magee P, Pearson S, Allen J. The omega-3 fatty acid, eicosapentaenoic acid (EPA), prevents the damaging effects of tumor necrosis factor (TNF)-alfa during murine skeletal muscle cell differentiation. Lipids Health Dis 2008; 7: 24. doi: 10.1186/1476-511X-7-24

121. Smith GI, Atherton P, Reeds DN et al. Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2011; 93(2): 402-412. doi: 10.3945/ajcn.110.005611

122. Wang ZH, Hsu CC, Huang CN, Yin MC. Antiglycative effects of oleanoic acid and ursolic acid in kidney of diabetic mice. Eur J Pharm 2010; 628(1-3): 255-260. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.11.019

123. Kunkel SD, Suneja M, Ebert SM et al. mPNA expression signatures of human skeletal muscle atrophy identify a natural compound that increases muscle mass. Cell Metab 2011; 13(6): 627-638. doi: 10.1016/j.cmet.2011.03.020

124. Sakuma K, Yamaguchi A. Novel intriguing strategies attenuating to sarcopenia. J Aging Res 2012; doi: 10.1155/2012/251217

125. Attie KM, Borgstein NG, Yang Y et al. A single ascendingdose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve 2013; 47(3): 416-423. doi: 10.1002/mus.23539

126. Krivickas LS, Walsh R, Amato AA. Single muscle fiber contractile properties in adults with muscular dystrophy treated with MYO-029. Muscle Nerve 2009; 39(1): 3-9. doi: 10.1002/mus.21200

127. Wissing ER, Millay DP, Vuagniaux G, Molkentin JD. Debio-025 is more effective than prednisone in reducing muscular pathology in mdx mice. Neuromuscul Disord 2010; 20(11): 753-760. doi: 10.1016/j.nmd.2010.06.016

128. Tseng YC, Kulp SK, Lai IL et al. Preclinical investigation of the novel histone deacetylase inhibitor AR-42 in the treatment of cancer-induced cachexia. J Natl Cancer Inst 2015; 107(12): djv274. doi: 10.1093/jnci/djv274

129. Lecker SH, Goldberg AL, Mitch WE. Protein degradation by the ubiquitin-proteasome pathway in normal and disease state. J Am Soc Nephrol 2006; 17(7): 1807-1819. doi: 10.1681/ASN.2006010083

130. Yu SCY, Khow KSF, Jadczak AD, Visvanathan R. Clinical screening tools for sarcopenia and its management. Curr Gerontol Geriart Res 2016; doi: 10.1155/2016/5978523

131. Franch HA. Nutrition and muscle catabolism in maintenance hemodialysis: does feeding make muscle cells selective self-eaters? J Ren Nutr 2009; 19(1): 86-90. doi: 10.1053/j.jrn.2008.10.009

132. Beaudart C, Dawson A, Shaw SC et al. Nutrition and physical activity in the prevention and treatment of sarcopenia: systematic review. Osteoporos Int 2017; [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s00198-017-3980-9

133. Kouidi E, Albani M, Natsis K et al. The effects of axercise training on muscle atrophy in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13(3): 685-699

134. Baskin KK, Winders BR, Olson EN. Muscle as a «Mediator» of systemic metabolism. Cell Metab 2015; 21(2): 237-248. doi: 10.1016./j.cmet.2014.12.021

135. Manfredini F, Mallamaci F, D’Arrigo G et al. Exercise in patients on dialysis: a multicenter, randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2016; [Epub ahead of print]. doi: 10.1681/ASN.2016030378

136. Konstantinidou E, Koukouvou G, Kouidi E et al. Exercise training in patient with end-stage renal disease on hemodialysis: comparison of three rehabilitation programs. J Rehabil Med 2002; 34(1): 40-45

137. Chen C-T, Lin S-H, Chen J-S, Hsu Y-J. Muscle wasting in hemodialysis patients: new therapeutic strategies for resolving an old problem. Sci World J 2013:643954; doi: 10.1155/2013/643954

138. Johansen KL, Painter P. Exercise in individuals with CKD. Am J Kidney Dis 2012; 59(1): 126-134. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.10.008

139. Kopple JD, Wang H, Casaburi R et al. Exercise in maintenance hemodialysis patients induces transcriptional changes in genes favoring anabolic muscle. J Am Soc Nephrol 2007; 18(11): 2975-2986. doi: 10.1681/ASN.2006070794

140. Kirkman DL, Mullins P, Junglee NA et al. Anabolic exercise in hemodialysis patients: a randomized controlled pilot study. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2014; 5(3): 199-207. doi: 10.1007/s13539-014-0140-3

141. Cheema B, Abas H, Smith B et al. Progressive exercise for anabolism in kidney disease (PEAK): a randomized, controlled trial of resistance training during hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2007; 18(5): 1594-1601. doi: 10.1681/ASN.2006121329

142. Dong J, Sundell MB, Pupim LB et al. The effect of resistance exercise to augment long-term benefits of intradialytic oral nutritional supplementation in chronic hemodialysis patients. J Ren Nutr 2011; 21(2): 149-159. doi: 10.1053/j.jrn.2010.03.004


Для цитирования:


Смирнов А.В., Голубев Р.В., Коростелева Н.Ю., Румянцев А.Ш. СНИЖЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЗАМЕСТИТЕЛЬНУЮ ПОЧЕЧНУЮ ТЕРАПИЮ: ФОКУС НА САРКОПЕНИЮ. Нефрология. 2017;21(4):9-29. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29

For citation:


Smirnov A.V., Golubev R.V., Korosteleva N.Y., Rumyantsev A.S. DECLINE OF PHYSICAL PERFORMANCE IN PATIENTS RECEIVING RENAL REPLACEMENT THERAPY: FOCUS ON SARCOPENIA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(4):9-29. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-9-29

Просмотров: 294


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)