Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

Полный текст:

Аннотация

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти пациентов с хронической болезнью почек. Прогностическим предиктором этих осложнений является эктопическая/сосудистая кальцификация. Кальцификация мягких тканей и сосудов при уремии является результатом минеральных и костных нарушений; терапии, направленной на их коррекцию; трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток. В статье представлен обзор литературы, обобщающий данные о механизмах развития и патогенез эктопической кальциф икации при хронической болезни почек.

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Нефрология. 2017;21(4):30-39. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 1. CLASSIFICATION AND PATHOGENESIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(4):30-39. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая болезнь почек (ХБП) на сегод­няшний день рассматривается как общемеди­цинская, а не сугубо нефрологическая пробле­ма. Уже на начальных стадиях ХБП возрастает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений по сравнению с общепопуля­ционным уровнем. При ХБП к традиционным факторам риска ССЗ присоединяются дополни­тельные - нарушения фосфорно-кальциевого об­мена, метаболизма костной ткани, эктопическая кальцификация, анемия и т.д. Сосуществование сосудистых факторов риска ССЗ и костных нару­шений представляет двойную угрозу для качества и продолжительности жизни пациентов с ХБП. Подтверждена обратная корреляция между каль­цификацией сосудов и минеральной плотностью костей в общей популяции [1] и при ХБП [2].

На сегодняшний день объем исследований, касающихся эктопической кальцификации, лави­нообразно увеличивается, что обусловлено как совершенствованием методов выявления кальци­ноза, так и резким прогрессированием его распро­странённости в связи с пандемией хронических неинфекционных болезней, в том числе ХБП [3].

Признаки кальцификации были найдены при исследовании «ледяного человека», жившего 5000 лет назад [4], а работы по изучению каль­циевых депозитов в атеросклеротических бляш­ках проводились еще более 100 лет назад Buerger (1908 г.) [5]. Связь между кальцификацией сосу­дов и поражением почек описал Virchow в 1855 г., а в 1979 г. Alfrey [6] показал ее высокую распро­страненность у пациентов с ХБП.

Большой интерес к этой проблеме связан так­же с появлением данных, доказывающих роль атеросклероза и артериосклероза в повышении ССЗ; с выявлением остеобластподобных клеток, стимулирующих кальцификацию сосудов; с при­знанием связи между ХБП, костной патологией и эктопической кальцификацией; с пониманием того, что терапия, направленная на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена, влияет на эктопи­ческую кальцификацию.

 

Рис. 1. Упрощенная номенклатура кальцификации. Адаптировано по Р. Lanzer [15].

 

С позиции сосудистой биологии кальцифика­ция является следствием трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток (СГМК). При этом выделяют две формы эктопической кальцификации: дистрофическая («оссификации» сосудистых структур), наблюдаемая в повреж­денных тканях, и метастатическая, связанная с системным нарушением фосфорно-кальциевого обмена. Эти формы отражают различия между сосудистой кальцификацией (активный процесс) и петрификацией (пассивный процесс), которые были описаны Virchow [7]. Показателем актив­ного процесса является наличие в кальциниро­ванных участках сосудов, пораженных атеро­склерозом, матриксных пузырьков [8], которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [9], также наличие мультипотентных артериальных клеток, которые участвуют в процессе кальцификации [10].

По литературным данным, у пациентов с ХБП кальцификация сосудов начинается на 10-20 лет раньше, чем в общей популяции. Распространен­ность кальцификации на додиализных стадиях достигает 80% [11], а при инциации диализа - 100% [12].

Многофакторный анализ [13] гемодиализных (ГД) пациентов продемонстрировал, что скорость кальцификации положительно коррелирует с воз­растом, приемом кальцийсодержащих препаратов и отрицательно с размером остеобластической поверхности костной ткани. Гистоморфометрия костной ткани показала, что сосудистая кальцификация ассоциирована не только с высокооб­менной, но и низкообменной остеодистрофией (адинамическая костная болезнь). Однако следует отметить, что, несмотря на одинаковые факторы риска, не все пациенты с ХБП имеют эктопиче­скую кальцификацию [14].

Типы (номенклатура) кальцификации

Создание общей номенклатуры кальцифика­ции имеет большое значение для правильного планирования исследований и интерпретации их результатов. Учитывая, что молекулярно­опосредованная патогенетическая номенклатура на сегодняшний день невозможна, мировое науч­ное сообщество пользуется описательной номен­клатурой (рис. 1) [15].

Различают два типа ремоделирования артерий - атеросклеротический и артериолосклеротический, следовательно, кальцификация интимы и медии. Интимальная или атеросклеротическая кальцифи­кация развивается только в атеросклеротической бляшке, а кальцификация медии (отло­жение кальция в средний слой сосуди­стой стенки - артериосклероз) форми­руется в качестве компонента атеромы, а также при её отсутствии.

Первый тип кальцификации - кальцификация интимы сосудов ха­рактеризуется гибелью клеток, нали­чием гиперлипидемии и локального воспаления [16]. Интимальная каль­цификация «является местом встре­чи биологии костей с хроническим воспалением в бляшках» [16] и «ак­тивным и регулируемым процессом, сходным с формированием костей» [17], который также может быть обна­ружен в сердечных клапанах.

Второй тип кальцификации - [скле­роз Монкеберга (Monckeberg)] харак­теризуется скрытыми метаболическими и электролитными нарушениями (сахарный диабет, ХБП, прием варфарина, гипервитаминоз D, дефицит витамина К, возраст, ревматоидный артрит, остеопороз, менопауза и др.) [15]. При ар­териосклерозе Монкеберга преобладают процессы дегенерации и склерозирования сосудистой стен­ки, в которой накапливаются соли кальция, в то время как при атеросклерозе - холестерин.

Учитывая, что у одного пациента могут одно­временно присутствовать несколько факторов, влияющих на ремоделирование артерий и отсут­ствие возможности неинвазивной дифференцировки (кроме гистологических методов), разде­ление на типы кальцификации сосудов является условным. Атеросклерозом чаще поражаются коронарные и сонные артерии, медиакальцино­зом - висцеральные артерии брюшной полости, нижних конечностей, для аорты характерна каль­цификация как интимы, так и медии [16]. Все так называемые «кальцинаты» сосудов характеризу­ются сходным минеральным составом (до 90% апатита). Карбонатсодержащий гидроксилапатит является типичным биогенным минералом, тесно связанным пространственно, генетически струк­турно и морфологически с протеинами, липидами и полисахаридами тканей организма. Считается, что процессы кальцификации интимы и энхондрального окостенения схожи, а медии - напоми­нают внутримембранный остеогенез [18].

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ) при хронической болезни почек

Неблагоприятными прогностическими факто­рами прогрессирования внескелетной кальцифи­кации считают гиперкальциемию и гиперфосфатемию с соответствующим увеличением фосфорно­кальциевого произведения. Эти нарушения часто наблюдаются при тяжелом ВГПТ, также назначе­нии больших доз кальций-содержащих фосфатбиндеров, активных метаболитов или аналогов витамина D с целью коррекции ВГПТ.

Роль уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как предиктора медиальной кальцификации, до конца не определена. При обследовании 197 гемо- диализных пациентов G. Coen и соавт. выявили, что более высокие показатели иПТГ ассоцииро­вались с более выраженным проявлением кальци­фикации коронарных артерий, а низкие показатели иПТГ никак не ассоциировались с выраженностью коронарной кальцификации [19]. В отличие от это­го другие исследования продемонстрировали, что ПТГ не влияет на развитие кальцификации, а ин­гибирование рецептора ПТГ в СГМК ослабляет за­щитные эффекты ПТГ на кальцификацию. Выявле­но также, что ПТГ имеет синергетический эффект на кальцификацию с фосфатом [20].

Одним из тяжелых проявлений ВГПТ является кальцифицирующая уремическая артериолопатия, которая проявляется системной кальцифика­цией кожных артериол, приводящей к ишемии и подкожному некрозу тканей [21].

Несмотря на то, что минеральные нарушения при ВГПТ способствуют трансформации глад­комышечных сосудистых клеток в остеобластподобные клетки, включающиеся в процессы каль­цификации сосудов, связать эктопическую кальци­фикацию только с ВГПТ неправильно. Скорее все­го, эта роль принадлежит ключевым матриксным белкам и факторам, моделирующим кальцифика­цию, остеобласт-подобным клеткам и т.д.

Кальцифицирующая уремическая артериолопатия (КУА)

Термин «кальцифилаксия» введен в 1962 г. Selye. С 1960-х годов появились данные об ишемическом некрозе периферических тканей, сосудистой каль­цификации и кожных изъязвлениях у диализных пациентов и пациентов после трансплантации по­чек [21]. Синдром напоминал модель, описанную Selye и был назван уремической кальцифилаксией. Гистопатологической особенностью уремической кальцифилаксии является сосудистая кальцифика­ция, которая отсутствовала в модели Selye. В 1998 г. было рекомендовано данный синдром переиме­новать в КУА [22] и исключить из синдрома по­вреждения кожи, вызванного системным васкулитом или гиперкоагуляцией без сосудистой каль­цификации [23]. КУА распространяется также на внутренние органы: легкие, миокард и кишечник. В журнале «Нефрология и диализ» нами описано собственное наблюдение и комплексный подход к лечению КУА у пациентки с терминальной ХБП, тяжелым течением вторичного гиперпаратиреоза, высокой степенью коморбидности, находящейся на лечении программным гемодиализом. На фоне многокомпонентной терапии и комплексного под­хода к проблеме нами был получен положительный эффект [24].

Матриксные белки и факторы, модулирую­щие эктопическую кальцификацию

Остеобласты костной ткани, СГМК, адипо- циты, фибробласты и хондроциты происходят из общих мезенхимальных предшественников, тогда как остеокласты, моноциты и макрофаги - из гемопоэтических предшественников, что объясняет единые механизмы их развития и регуляции [25]. Костный матрикс, образованный остеобластами, состоит из коллагена I типа, большого количества неколлагеновых белков и веществ, проникающих в него из крови. В эксперименте показано, что некол­лагеновые белки костной ткани присутствуют в ин­тиме артерий и клапане аорты, где они синтезиру­ются сосудистыми клетками и регулируют оссификацию [16]. В сосудистой стенке выделены клетки, способные трансформироваться в остеобластопо­добные с формированием костного матрикса и его минерализацией. Среди них рассматривают пери­циты; субпопуляцию гладкомышечных клеток медии; адвентициальные фибробласты; циркулирую­щие мезенхимальные предшественники остеобла­стов, мигрирующие в очаг поражения по системе новообразованных сосудов в результате ангиогене­за [26]. Важную роль в ремоделировании костной и сосудистой ткани играют прокальцифицирующие и антикальцифицирующие факторы [27]. К ним относятся липиды, неорганический фосфат и пи­рофосфат (Pi/PPi), сигнальные пути Wnt, специфи­ческие транскрипционные факторы (Cbfa1/Runx2, Msx2, Sox9), система RANK/RANKL/OPG, фактор роста фибробластов-23 (FGF-23)/белок Klotho, не­коллагеновые белки (морфогенетические белки BMP-2,4,7), остеопонтин (OPN), матриксный Gla протеин (MGP), остеокальцин (OC), остеонектин (ON), Fetuin-A) и т.д. (таблица).

Несмотря на наличие множества факторов, участвующих в кальцификации костной и сосуди­стой ткани, экспериментально выявлены только три модели, приводящие к остеопорозу и кальци­фикации медии: отсутствие гена OPG [28], гена Klotho [29] и MGP [30].

Атеросклероз

Выявлено, что мутация гена белка рецепторов и окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) приводят к остеопорозу и кальцифика­ции сосудов. Это происходит в результате остеобластной дифференцировки сосудистых клеток и обратного эффекта на преостеобласты костной ткани. Обнаруживаемая в очагах хронического воспаления эктопическая кальцификация, веро­ятно, является барьером, ограничивающим рас­пространение провоспалительных стимулов, в частности окисленных липидов. В костной же ткани в очагах хронического воспаления цитокины стимулируют формирование, пролиферацию и резорбтивную активность остеокластов, при­водя к усиленной костной резорбции и развитию остеопороза [31].

 

Таблица

Прокальцифицирующие и антикальцифицирующие факторы

Прокальцифицирующие факторы

Антикальцифицирующие факторы

Фосфат

Пирофосфат

Щелочкая фосфатаза

ВМР-7

ВМР-2, 4

Fetuin-A

Cbfal/Runx2

FGF-23/Klotho

Msx2

OPN

Sox9

MGP

RANKL

Магний

Провоспалительные факторы

Витамин К

Варфарин

ЛПВП

ЛПНП

Эстрогены

Кальций

Адипонектин

Уремические токсины

Инсулиноподобный фактор роста-1

Дефицит витамина D

 

Лептин

 

Атеросклеротическое поражение сосудов при уремии развивается чаще и раньше, чем в общей популяции [32]. В последние годы получены дан­ные о том, что классические факторы развитияатеросклероза (артериальная гипертония, сахар­ный диабет, дислипидемия, избыточная масса тела, пол, курение, наследственность) при уремии не столь значимы [33], и ведущая роль принадлежит уремическим токсинам. Среди них наиболее «атерогенным» считают конечные продукты гликирования, оксидативный стресс, окись азота, гомоцистеин, фосфаты, асимметричный диметиларгинин и др. [34]. Повышение их концентрации при ХБП и неадекватное удаление во время сеанса ГД объ­ясняют патогенез ускоренного атерогенеза у дан­ной когорты пациентов. При терминальной ХБП атеросклеротические бляшки в сонных артериях были обнаружены у 50-60%, тогда как в контроль­ной группе (без ХБП) - только у 12-20% пациентов [35]. С другой стороны - при аутопсии выявлено, что атеросклеротически измененные коронарные артерии по локализации и объему бляшки не от­личались у пациентов с терминальной стадией ХБП от контрольной группы, однако кальцифика­ция оказалась более выраженной именно при ХБП [36]. По толщине интимы группы не различались, однако толщина медии была намного больше у пациентов с ХБП. Авторы заявили об отсутствии ускоренного атеросклероза, но о наличии активной кальцификации при ХБП.

Неорганический фосфат и пирофосфат (Pi/ PPI)

При ХБП наличие гиперфосфатемии акценти­ровало внимание ученых на важности гомеостаза неорганического фосфата и пирофосфата (Pi/PPI). Пирофосфат является ингибитором минерализа­ции, в норме он экспрессируется в стенках сосудов.

Сосудистая кальцификация связана с уменьше­нием концентрации PPI и увеличением Pi [37]. В минерализации СГМК важную роль играют Pi и натрий-фосфатный котранспортер. Идентифици­рованы 3 типа котранспортеров: I, II, III. Тип III со­стоит из 2 подтипов Pit-1 и Pit-2. В СГМК человека в основном экспрессируется Pit-1 (рис. 2) [38].

Трансформация СГМК в остеобластоподоб­ные клетки, индуцированная фосфатами, играет главную роль в минерализации клеток, повыше­нии содержания остеогенных белков. При гиперфосфатемии формирование апатита ингибируется фосфорно-муравьиной кислотой, ингибитором натрий-фосфатного котранспортера, Fetuin-A [38].

Костные морфогенетические белки (BMP-2, 4 и 7)

Открытие экспрессии BMP-2 в кальцифициро­ванных участках сосудов, пораженных атероскле­розом, стало пионером в гипотезе о том, что каль­цификация является активным биологическим процессом, напоминающим остеогенез. Показа­телем этого послужило наличие в кальциниро­ванных сосудах матриксных пузырьков, которые в костной ткани участвуют в образовании первых кристаллов гидроксиапатита [39].

BMP-2 и -4 воздействуют на клетки-мишени, такие как СГМК, посредством белков транскрип­ции (Msx2, Cbfa1), в результате чего они теряют функцию сократимости и подобно остеобластам синтезируют щелочную фосфатазу, костный сиалопротеин, коллаген I типа и остеокальцин [40]. BMP-2 влияет на синтез остеокластов в присут­ствии RANKL и макрофагального колониестиму­лирующего фактора, увеличивая их выживаемость [41].

 

Рис. 2. Участие фосфора и натрий-фосфатного котранспортера в сосуди­стой кальцификации. Адаптировано по Georgios Efstratiadis [37]. СГМК - со­судистые гладкомышечные клетки, Pi - фосфор, Pit-1 - натрий-фосфатный котранспортер 1-го типа.

 

BMP-7 - часть семейства костных морфо­генетических белков. Он экспрессируется в со­бирательных трубочках почек, имеет большое значение в развитии почек, скелета и сетчатки глаза. Снижается экспрессия BMP-7 при острой ишемии почек и диабети­ческой нефропатии [42]. При ХБП и остеодистрофии назначение BMP-7 восстанавливает нормальную функ­цию остеобластов [43] как при повы­шенном, так и низком метаболизме. Восстанавливая метаболизм костей,

BMP-7 увеличивает объем распреде­ления фосфора, приводя к уменьше­нию фосфата в сыворотке, и, скорее всего, этим предотвращая кальци­фикацию сосудов. У мышей с недо­статочностью BMP-7, связанного с рецептором ЛПНП, у которых диета с высоким содержанием жира приводит к интимальной кальцификации, введение BMP-7 сопро­вождается снижением степени кальцификации. У этих же мышей при экспериментальной ХБП развивается остеодистрофия с низким обменом, коррекция которой коррелирует с ограничением поступления фосфата [44].

Таким образом, белки BMP-2 и -4 вовлечены в процессы локального воспаления и минерали­зации, а BMP-7, напротив, тормозит процесс от­ложения кальция в сосудах.

Сигнальный путь Wnt (слияние названий двух генов: Wg + Int)

Сигнальный путь Wnt является одним из вну­триклеточных регуляторных путей. Молекулы Wnt относятся к семейству гликопротеинов, были открыты вначале 1980-х годов в качестве онко­маркеров, оказались ключевыми регуляторами эмбрионального развития, процессов регенера­ции, роста костей, дифференцировки стволовых клеток и других процессов, связанных с морфо­генезом.

Комбинация Wnt, его рецептора (сопряженный с G-белком FZD-рецептор и рецептор липопротеинов низкой плотности - LRP) и корецептора определяет тип запускаемого сигнального каска­да. Выделяют три сигнальных каскада: один ка­нонический (β-катенин-зависимый) и два нека­нонических (β-катенин-независимый): Wnt/Ca2+- сигнальный путь и Wnt/плоскостной полярности сигнальный путь [45]. Существуют внеклеточные антагонисты Wnt-сигналинга: склеростин, секретируемый связывающий белок frizzled 1, диккопф 1).

Каноническая Wnt-сигнализация играет суще­ственную роль в формировании костей, способ­ствует дифференцировке клеток, пролиферации и выживаемости через увеличение β-катенин и воздействия на факторы транскрипции Lef/Tef.

Экспериментально и клинически доказана ана­болическая роль Wnt-сигналинга. Wnt-сигналинг также участвует в подавлении дифференцировки мезенхимальных клеток-предшественников в адипоциты и увеличении объема костной мас­сы за счет усиления дифференциации/активно­сти остеобластов с сопутствующим подавлением дифференциации/активности остеокластов [46]. Кроме того, доклинические исследования пре­паратов, которые препятствуют гликоген-синтазе киназы-3β, подтверждают значение каноническо­го Wnt-пути в модуляции формирования костей и апоптоза остеобластов [46].

Специфические транскрипционные факторы

Специфические остеогенные транскрипцион­ные факторы способствуют созреванию и диф­ференциации остеобластов из мезенхимальных предшественников. Они обнаружены в образцах кальцифицированных артерий, однако непонятно их экспрессия является провоцирующим факто­ром или маркером дедифференциации. Эти фак­торы регулируют процесс кальцификации, влияя на фенотип остеокластов.

Показано, что эффекты BMP-2 и BMP-4 дости­гаются за счет активации специфических транс­крипционных факторов (Msx2, Cbfa1).

По данным последних лет, трансгенная сверх­экспрессия Msx2 (гомеодоменовый фактор транс­крипции, впервые выявлен в остеобластах) у мы­шей подавляет адипогенез при одновременном по­вышении остеогенной дифференцировки, увеличе­нии формирования объема костей, что в результате приводит к увеличению экспрессии Wnt [48].

Выявлено, что при дефиците ядерного связы­вающего фактора а-1 - Cbfa 1 (core-binding factor alpha1; известный также как runt related transcrip­tion factor 2 - RUNX2) снижается минерализация костной ткани. Cbfa1 считается ключевым регу­лятором сосудистой кальцификации, активатором транскрипции дифференцировки мезенхимальных клеток по фенотипу остеобластов [18]. Эти изме­нения приводят к потере признаков СГМК и разви­тию остеобластоподобных (экспрессия остеопонтина, остеокальцина и щелочной фосфатазы). Он регулирует функцию многих генов, участвующих в синтезе протеинов костной ткани: коллагена типа I, остеопонтина, остеокальцина и костного сиалопротеина. Jono и соавт. [49] показали, что СГМК минерализуются при повышении концентрации неорганического фосфата, глицерофосфата, под влиянием именно Cbfa1. Для начала кальцифи­цирующего фенотипа Cbfa1 требуется активация транскрипционного фактора остерикса [50].

Система RANK/RANKL/OPG

Молекула RANKL (Receptor Activator of NF- kappaB Ligand) и её рецептор RANK (receptor activator of NF-kB) и остеопротегерин (OPG, «ложный» рецептор, относящиеся к суперсемей­ству лигандов и рецепторов ФНО) - ключевые регуляторы ремоделирования костной ткани. В костной ткани соединение RANKL с RANK акти­вирует внутриклеточный каскад реакций с участи­ем ядерного фактора каппа В, что играет важную роль в развитии и активации остеокластов, при­водя к увеличению костной резорбции. Биологи­ческий эффект OPG является противоположным RANKL, так как препятствует взаимодействию лиганда с рецептором. RANKL/OPG определяет скорость ремоделирования и массу костной ткани [51]. RANK/RANKL/OPG образует систему цитокиновой регуляции процессов костеобразования. В эксперименте показано, что у OPG-дефицитных мышей развивается кальцификация артерий в со­четании с остеопорозом и множественными пере­ломами [52]. Также выявлено, что имеется экс­прессия OPG в кальцифицированных артериях [53]. Schoppet и соавт. [54] отметили, что «OPG может являться той молекулярной связью между кальцификацией артерий и резорбцией костей, которая лежит в основе клинического сочетания сосудистых заболеваний и остеопороза».

Введение OPG мышам при его недостаточно­сти тормозит остеопороз, но не снижает степень кальцификации; однако введение генов OPG по­ложительно влияет как на сосуды, так и на кости [55]. Показано, что однократное подкожное введе­ние OPG значительно снижает уровень маркеров костной резорбции [56]. Внутривенная инъекция рекомбинантного OPG и трансгенная сверхэк­спрессия OPG меняют остеопоротический фе­нотип [55]. В отличие от остеопоротического фе­нотипа только трансгенная сверхэкспрессия OPG предотвращает кальцификацию. Положительное влияние OPG на сосудистую стенку может быть независимо от RANKL за счет увеличения выжи­ваемости эндотелиальных клеток, что способству­ет защите сосудистой стенки от повреждения [57].

Повышенный уровень RANKL нивелирует эф­фект OPG на остеокластоподобные клетки и уве­личивает их активность. В норме в сосудах нет экспрессии RANKL, но она выявляется у OPG- дефицитных мышей и в кальцифицированных клапанах аорты человека [56]. Последние данные указывают, что RANKL усиливает кальцифика­цию СГМК in vivo и in vitro, скорее всего посред­ством NFkB и BMP-4 [58].

Матриксный γ-карбоксиглютаровокислый протеин (Gla-протеин, MGP)

MGP - белок семейства минералсвязывающих белков, включающих остеокальцин, коа­гулянты и антикоагулянты, содержащий γ-карбоксилированные остатки глутамата. Он являет­ся ингибитором минерализации и в норме экс­прессируется в стенках сосудов. Для того, чтобы стать полнофункциональным, он требует витамин К-зависимого γ-карбоксилирования, но именно некарбоксилированный MGP связан с сосудистой кальцификацией. В эксперименте и клинике пока­зано, что спонтанная или вызванная варфарином недостаточность витамина К приводит к снижению МПК и усилению сосудистой кальцификации [59].

Остатки Gla связываются с кристаллами со­лей кальция и ингибируют их рост. Вместе с фетуином они выступают ключевыми регуляторами эволюции связанных с мембраной матриксных пузырьков [60].

Показано, что у мышей с поврежденным алле­лем MGP развивается выраженная кальцифика­ция аорты и ее ветвей, приведшая к их разрыву, нарушается кальцификация хрящей, наблюдают­ся остеопения и переломы [61].

MGP имеет высокую аффинность к гидроксиапатиту, активно принимает участие в патофи­зиологии остеопороза и предотвращении сосуди­стой кальцификации. Эти данные указывают на то, что в норме MGP участвует в формировании костей и ингибирует кальцификацию. Связыва­ясь с BMP-2, MGP блокирует его активность в отношении остеобластной трансдифференциа­ции сосудистых гладкомышечных клеток. Wallin и соавт. отметили, что многие из механизмов, способствующих кальцификации артерий, мо­гут действовать посредством модификации MGP, как, например, недостаточность витамина К или окислительный стресс, снижая ингибирование со стороны MGP, что позволяет BMP-2 усиливать минерализацию [62].

В эксперименте Speer [63] при скрещивании мышей с мутацией гена MGP с мышами с мута­цией гена OPN отмечали большее снижение вы­живаемости и усиление кальцификации сосудов, чем при изолированной недостаточности MGP, что указывает на важность OPN в качестве «инги­битора кальцификации».

Остеопонтин (OPN)

OPN («остеопонтин» - «мостик» между клет­ками и минералами) описан в 1979 г, основной неколлагеновый матриксный гликопротеин, про­дуцируемый макрофагами и фибробластами, ак­тивированными Т-лимфоцитами. Его основной физиологической функцией является контроль биоминерализации путем ингибирования кальци­фикации костной ткани (подавляет образование гидроксиапатита и активирует функцию остео­кластов) [64]. Повышенная экспрессия OPN сни­жает содержание минералов в результате угнете­ния BMP-2, который усиливает кальцификацию и формирование костей [65].

Данный многофункциональный белок уча­ствует не только в процессах ремоделирования костной ткани, но и в продукции цитокинов. Как провоспалительный цитокин он усиливает ремо­делирование сосудов и ангиогенез. Хотя в экс­периментальных работах в нормальных сосудах отсутствует OPN (мРНК и сам белок), он в изо­билии обнаруживается в кальцифицированных артериях и экспрессируется после баллонного повреждения артерии [65]. OPN обнаружен так­же в кальцифицированных атеросклеротических бляшках. Экспериментально показано, что створ­ки аортального клапана, пересаженные мышам без OPN, кальцифицировались быстрее, чем в контрольной группе [66].

В культуре аортальных гладкомышечных кле­ток быка добавление органического фосфата спо­собствовало минерализации в результате появле­ния клеток с остеогенным фенотипом, экспресси­ровавших Cbfa1, OPN и остеокальцин [67].

Остеокальцин (OC)

Остеокальцин (bone-Gla-protein) - это глав­ный неколлагеновый белок экстрацеллюлярного матрикса костей, синтезируемый преимуще­ственно остеобластами. Карбоксилированный OC обладает высоким сродством к костной ткани и практически не выходит за ее пределы. Так как процесс карбоксилирования является витамин К зависимым, при его дефиците часть ОС остается некарбоксилированной и проникает в кровь, где обладают биологической активностью. Выявлено, что фосфаты приводят к трансформации СГМК в остеобласт-подобные, минерализуют клетки и повышают содержание остеогенных белков (OC, щелочной фосфатазы) [68]

Fetuin-А (гликопротеин α2 Heremans-Schmid).

Гликопротеин a2-Heremans-Schmid (Ahsg), также известный как Fetuin-A, является кальцийсвязывающим белком, синтезируется преиму­щественно в печени. Большое количество этого белка обнаружено в сыворотке эмбриона.

Тогда как MGP, OPN и OPG являются локаль­ными факторами, Fetuin-А - циркулирующий ингибитор сосудистой кальцификации и вос­паления. Fetuin-A, стимулируя фагоцитоз, дей­ствует как «пылесос», очищая кровь от лишних молекул кальция и фосфора. Он ингибирует пре­ципитацию кальций-фосфата в сосудах. Включе­ние Fetuin-A в СГМК усиливается внеклеточным кальцием, опосредуется активностью аннексина кальциевых каналов, что облегчает ингибирую­щую роль Fetuin-A на минерализацию СГМК [69].

В результате хронического воспаления сни­жение уровня Fetuin-A у ГД пациентов связано с увеличением сердечно-сосудистой смертности и ослабленной ex vivo способностью ингибировать преципитацию гидроксиапатита [70]. Экспери­ментальные мыши с дефицитом Fetuin-A феноти­пически нормальны, но у них развивается массив­ная эктопическая кальцификация в присутствии высокоминеральной и богатой витамином D диете по сравнению с контролем [71]. При ХБП приме­нение кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратов и аналогов витамина D также снижа­ют уровень Fetuin-A через увеличенный кальций, формируя Fetuin-минеральные комплексы. Экто­пическая кальцификация у этих мышей наблю­дается почти во всех мягких тканях - миокарда, почек, легких, языка, кожи, сосудов, но почему-то она обходит аорту [72].

Фактор роста фибробластов-23 (FGF-23, ФРФ-23)

FGF-23 вырабатывается остеоцитами, и его основной функцией является снижение реабсорб­ции фосфора в почечных проксимальных каналь­цах, стимуляция фосфатурии и восстановление нормофосфатемии. FGF-23 является супрессором 1 α-гидроксилазы, что уменьшает уровень каль- цитриола и способствует увеличению секреции паратгормона. Биологические эффекты FGF-23 проявляются через активацию его рецепторов и ко-рецептора Klotho. Считается, что FGF-23 так­же участвует в развитии эктопической кальцифи­кации, поскольку выявлена обратная зависимость между уровнями фетуина-А и FGF-23 [73]. Также получены данные о повреждающем влиянии FGF- 23 на эндотелий сосудов и зависимости между FGF-23 и атеросклерозом, гипертрофией мио­карда левого желудочка сердца [74, 75]. Экспери­ментально выявлено, что у гомозиготных мыши с нуль-мутацией сосудистая кальцификация, связанная с дефицитом FGF-23, была предотвра­щена гипофосфатной диетой или восполнением дефицита 1-альфа-гидроксилазы [76]. В другой работе целенаправленная делеция гена FGF-23 приводила к гиперфосфатемии, гиперкальцемии, снижению уровня паратгормона и низкообменной остеопении с накоплением остеоида в костной ткани [77].

Klotho - протеин, который экспрессируется преимущественно в дистальных канальцах по­чек, является ко-рецептором для FGF-23. У транс­генных мышей с ХБП повышенная экспрессия Klotho сочеталась с адекватной фосфатурией и существенно меньшей степенью сосудистой каль­цификации по сравнению с диким типом мышей с ХБП и сниженной продукцией Klotho [77]. Протективное влияние Klotho на кальцификацию свя­зывают с его прямым влиянием на сосуды. В связи с этим низкий уровень экспрессии Klotho являет­ся фактором неблагоприятного отдаленного про­гноза для диализных пациентов [77].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Процесс сосудистого старения характеризует­ся постепенным увеличением их жесткости и на­личием кальцификации, потенциально связанных с многочисленными патогенетическими фактора­ми, включая активацию свободнорадикального окисления, системное хроническое воспаление, нарушение матаболизма кальция, фосфора, остеобластоподобных белков и т.д. У пациентов с ХБП сосуществуют все эти нарушения, объединяя по­рочным кругом эктопическую кальцификацию, атеросклероз и остеопороз, представляя угрозу для качества и продолжительности жизни.

Об авторах

Л. В. Егшатян
Центр патологии околощитовидных желез Эндокринологического научного центра МЗ РФ; ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова»
Россия

канд. мед. наук

Кафедра эндокринологии и диабетологии



Н. Г. Мокрышева
Центр патологии околощитовидных желез Эндокринологического научного центра МЗ РФ
Россия
д-р мед. наук


Список литературы

1. Hak AE, Pols HA, van Hemert AM et al. Progression of aortic calcification is associated with metacarpal bone loss during menopause:A population-based longitudinal study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20 (8):1926–1931

2. Braun J, Oldendorf M, Moshage W et al. Electron beam computed tomography in the evaluation of cardiac calcification in chronic dialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 27 (3):394–401

3. World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N°310. Updated 2014

4. Murphy WA, Nedden Dz D, Gostner P et al. The iceman: discovery and imaging. Radiology 2003; 226:614–629

5. Buerger L, Oppenheimer A. Bone formation in sclerotic arteries. J Exp Med 1908 May 1; 10(3):354-367

6. Ibels L, Alfrey A, Huffer W et al. 3rd: Arterial calcification and pathology in uremic patients undergoing dialysis. Am J Med 1979. 66:790–796

7. Virchow R. Die Cellularpathologie in ihrer Begru¨ndung auf physiologische und pathologische Gewebslehre. Verlag von August Hirschwald, Berlin: 1858, reprint: Hildesheim: Georg Olms Verlagsbuchhandlung; 1966. p327–329

8. Tanimura A, McGregor DH, Anderson HC. Matrix vesicles in atherosclerotic calcification. Proc Soc Exp Biol Med 1983;172(2):173-177

9. Golub EE. Biomineralization and matrix vesicles in biology and pathology. Semin Immunopathol 2011; 33(5):409-17. doi: 10.1007/s00281-010-0230-z.

10. Bostrom K, Watson K, Horn S et al. Bone morphogenetic 1993; 91:1800–1809

11. Gоrriz J, Molina P, Cerverоn M et al. Vascular calcification in patients with nondialysis CKD over 3 years. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:654–666

12. Nasrallah MM, El-Shehaby AR, Salem MM et al. Fibroblast growth factor-23 is independently correlated to aortic calcification in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2679–2685

13. London GM, Marty C, Marchais SJ et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (7): 1943-1951

14. Block GA, Raggi P, Bellasi A et al. Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients. Kid Int 2007; 71 (5): 438–441

15. Lanzer Р, Boehm М, Sorribas V et al. Medial vascular calcification revisited: review and perspectives. European Heart Journal 2014; 35: 1515–1525 doi:10.1093/eurheartj/ehu163

16. Demer LL, Tintut Y. Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. Circulation 2008;117:2938–2948

17. Ageev FT, Barinova IV, Seradenina EM et al. Osteoporosis and Arterial Stiffness: Study of 103 Women With Mild to Moderate Risk of Cardiovascular. Disease 2013;53(6):51-58 Russian. [Агеев ФТ, Баринова ИВ, Середенина ЕМ и др. Остеопороз и жесткость артерий: Исследование 103 женщин с умеренным и низким риском развития осложнений сердечнососудистых заболеваний 2013; 53(6):51-58]

18. Johnson R, Leopold J, Loscalzo J. Vascular calcification: pathobiological mechanisms and clinical implications. Circ Res 2006; 99(10): 1044-1059. Rev. Erratum in: Circ Res. 2009;105(6):e8

19. Go AS, Chertow GM, Fan D. Chronic kidney disease and the Risks of Death, cardiovascular events and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351 (13): 1296–1305

20. Yu Z, Gu L, Pang H et al. Sodium thiosulfate: an emerging treatment for calciphylaxis in dialysis patients. Case Rep Nephrol Dial 2015; 5:77–82. doi: 10.1159/000380945

21. Graciolli FG, Neves KR, dos Reis LM. Phosphorus overload and PTH induce aortic expression of Runx2 in experimental uraemia. Nephrology, Dialysis, Transplantation 2009; 24(5):1416–1421

22. Coates T, Kirkland G, Dymock R et al. Cutaneous necrosis from calcific uremic arteriolopathy. Am J Kidn Dis 1998; 32(3): 384–391

23. Llach F. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): an evolving entity? Am J Kidney Dis 1998; 32 (3): 384–391

24. Egshatyan LV, Rozhinskaya LYa. Calcific uremic arteriolopathy (calciphylaxis): review and clinical represent. Nephrology and Dialysis 2015;17(4): 478-485. Russian. [Егшатян ЛВ, Рожинская ЛЯ. Кальцифицирующая уремическая артериолопатия (кальцифилаксия): обзор литературы и собственное наблюдение. Нефрология и Гемодиализ. 2015.17(4)478-485]

25. Beyer Nardi N, da Silva Meirelles L. Mesenchymal stem cells: isolation, in vitro expansion and characterization. Handb Exp Pharmacol 2006; (174):249-282

26. Moe SM, Chen NX. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease. Circ Res 2004;95:560-567

27. Смирнов АВ, Румянцев АШ. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии. Сообщение II. Нефрология 2015;19(1):8-17. DOI:10.24884/1561-6274-2015-1-8-17 [Smirnov AV, Rumyantsev ASh. Bone tissue function and structure under normal and pathological condition. Message «. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(1):8-17. (In Russ.) DOI:10.24884/1561-6274-2015-1-8-17]

28. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR et al. osteoprotegerindeficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Dev 1998; 12(9):1260-1268

29. Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H et al. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature 1997; 6; 390(6655):45-51

30. Luo G, Ducy P, McKee M et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nat 1997;386:78-81

31. Yamauchi M, Yamaguchi T, Nawata K et al. Increased low-density lipoprotein cholesterol level is associated with nonvertebral fractures in postmenopausal women. Endocrine 2015; (1):279-286. doi: 10.1007/s12020-014-0292-0

32. Iseki К, Fukiyama К. Long-term prognosis and incidence of acute myocardial infarction in patients on chronic hemodialysis. The Okinawa Dialysis Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 36: 820-825

33. Cheung A, Sarnak M, Yan G et al. Atherosclerotic cardiovascular disease risk in chronic hemodialysis patients. Kid Int 2000; 58 (1) 353-362

34. Vanholder R, Glorieux G, De Smet R, Lameire N. New insights in uremic toxins. Kidney Int 2003; 63 (84): S6-S10

35. Рафрафи Х, Румянцев АШ. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5д стадии. Нефрология 2015; 19(4):51-54. DOI:10.24884/1561-6274-2015-4-51-54 [Rafrafi H., Rumyantsev A.Sh. Vitamin D state and cardiovascular system in patients with chronic kidney disease S5d stade. Nephrology (SaintPetersburg). 2015;19(4):51-54. (In Russ.) DOI:10.24884/1561-6274-2015-4-51-54]

36. London GМ, Drueke ТВ. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure. Kidney Int 1997; 51 (6) 1678-1695

37. Schwarz U, Buzello M, Ritz E et al. Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patients with end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000;15 (2) 218–223

38. Villa-Bellosta R, Rivera-Torres J, Osorio F et al. Defective extracellular pyrophosphate metabolism promotes vascular calcification in a mouse model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome that is ameliorated on pyrophosphate treatment. Circulation 2013; 127(24). DOI: 10.1161/Circulation.112.000571

39. Georgios Efstratiadis, Konstantinos Koskinas, Efstathios Pagourelias. Coronary calcification in patients with end-stage renal disease: a novel endocrine disorder? Hormones 2007; 6(2):120-131

40. Patidar A, Singh DK, Winocour P et al. Human uraemic serum displays calcific potential in vitro that increases with advancing chronic kidney disease. Clin Sci (Lond) 2013;125:237–245

41. Chen NX, Duan D, O’Neill KD et al. The mechanisms of uremic serum-induced expression of bone matrix proteins in bovine vascular smooth muscle cells. Kid Int 2006; 70 (6): 1046–1053

42. Itoh K, Udagawa N, Katagiri T. Bone morphogenetic protein 2 stimulates osteoclast differentiation and survival supported by receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand. Endocr 2001; 142(8): 3656–3662

43. Wang S, Hirschberg R. Loss of renal tubular BMP7 during the evolution of experimental diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2000; 11(2): 655A

44. Davies MR, Lund RJ, Mathew S, Hruska KA. Low turnover osteodystrophy and vascular calcification are amenable to skeletal anabolism in an animal model of chronic kidney disease and the metabolic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005;16 (4) 917-928

45. Kohn AD, Moon RT. Wnt and calcium signaling: β-cateninindependent pathways. Cell Calcium 2005; 38: 439–446

46. Glass DA, Karsenty G. 2nd In vivo analysis of Wnt signaling in bone. Endocrinology 2007; 148: 2630–2634

47. Kuhl M, Sheldahl LC, Park M et al. The Wnt/Ca2+ pathway: a new vertebrate Wnt signaling pathway takes shape. Trends Genet 2000; 16(7): 279–283

48. Cheng SL, Shao JS, Cai J et al. Msx2 exerts bone anabolism via canonical Wnt signaling. J Biol Chem 2008; 283 (29): 20505–20522. doi: 10.1074/jbc.M800851200.

49. Jono S, McKee M, Murry C et al. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification. Circ Res 2000; 87(7):10–17

50. Suske G. The Sp-family of transcription factors. Gene 1999; 238 (2): 291–300

51. Silva I, Branco J. Rank/Rankl/opg: literature review. Acta Reumatol Port 2011; 36(3): 209-218

52. Bucay N, Sarosi I, Dunstan C et al. Osteoprotegerindeficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcification. Genes Develop 1998; 12 (9): 1260–1268

53. Simonet W, Lacey D, Dunstan C et al. Osteoprotegerin: a novel secreted protein involved in the regulation of bone density. Cell 1997; 89 (2): 309–319

54. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin. Paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22 (4) 549–553

55. Min H, Morony S, Sarosi I et al. Osteoprotegerin reverses osteoporosis by inhibiting endosteal osteoclasts and prevents vascular calcification by blocking a process resembling osteoclastogenesis. J Exp Med 2000; 192: 463-474

56. Bekker P, Holloway D, Nakanishi A et al. The effect of a single dose of osteoprotegerin in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001; 16 (2): 348–360

57. Schoppet M, Preissner KT, Hofbauer LC. RANK ligand and osteoprotegerin: paracrine regulators of bone metabolism and vascular function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22(4):549-553

58. Cozzolino M, Dusso AS, Slatopolsky E. Role of calciumphosphate product and bone-associated proteins on vascular calcification in renal failure. J AmSoc Nephrol 2001; 12 (11): 2511–2516

59. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Editorial: Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (3):717–718

60. Noonan W, Koch K, Nakane M. Differential effects of vitamin D receptor activators on aortic calcification and pulse wave velocity in uraemic rats. Nephrol Dial Transplant 2008; 23 (12): 3824-3830

61. Luo G, Ducy P, McKee MD et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997; 386 (6620): 78–80

62. Wallin R, Wajih N, Greenwood G, Sane D. Arterial calcification: a review of mechanisms, animal models, and the prospects for therapy. Med Res Rev 2001; 21 (4):274–301

63. Speer MY, McKee MD, Guldberg RE et al. Inactivation of the osteopontin gene enhances vascular calcification of matrix Gla protein–deficient mice. J Exp Med 2002; 196 (8):1047–1055

64. Scatena M, Liaw L, Giachelli CM. Osteopontin: A multifunctional molecule regulating chronic inflammation and vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27 (11): 2302–2309

65. Mazzali M, Kipari T, Ophascharoensuk V et al. Osteopontin – a molecule for all seasons. Q J Med 2002; 95 (1): 3–13

66. Steitz SA, Speer MY, McKee MD et al. Osteopontin inhibits mineral deposition and promotes regression of ectopic calcification. Am J Pathol 2002; 161 (6): 2035–2046

67. Steitz SA, Speer MY, Curinga G et al. Smooth muscle cell phenotypic transition associated with calcification. Circ Res 2001;89:1147-1154

68. Giachelli CM, Speer MY, Li X et al. Regulation of vascular calcification: Roles of phosphate and osteopontin. Circ Res 2005; 96: 717–722

69. Chen NX, O’Neill KD, Chen X et al. Fetuin-A uptake in bovine vascular smooth muscle cells is calcium dependent and mediated by annexins. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: F599–F606

70. Ketteler M, Bongartz P, Westenfeld R et al. Association of low fetuin- A (AHSG) concentrations in serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: a crosssectional study. Lancet 2003; 361 (9360): 827-833

71. Lebreton JP, Joisel F, Raoult JP et al. Serum concentration of human alpha 2-HS glycoprotein during the inflammatory process: evidence that alpha 2-HS glycoprotein is a negative acute-phase reactant. J Clin Invest 1979; 64(4): 1118-1129

72. Schafer C, Heiss A, Schwarz A et al. The serum protein {alpha}2-Heremans- Schmid glycoprotein/fetuin-A is a systemically acting inhibitor of ectopic calcification. J Clin Invest 2003;112 (3): 357-366

73. Gowdak LHW, Arantes RL, de Paula FJ et al. Underuse of American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines in hemodialysis patients. Ren Fail 2007: 29: 559-565.10.1080/08860220701395002

74. M Goicoechea, SG de Vinnesa, F Gomes-Camdera. Predictive cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease (CKD). Kidney Int 2005; 67 (93): 35-38

75. Razzaque MS, Sitara D, Taguchi T et al. Premature aginglike phenotype in fibroblast growth factor 23 null mice is a vitamin D-mediated process. FASEB J 2006; 20 (6): 720-722

76. Добронравов ВА. Фосфат, почки, кости и сердечно-сосудистая система. Нефрология 2016; 20(4):10-24. DOI:10.24884/1561-6274-2016-4-10-24 [Dobronravov VA. Phosphate, kidneys, bones and cardiovascular system. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(4):10-24. (In Russ.) DOI:10.24884/1561-6274-2016-4-10-24]

77. Shimada T, Kakitani M, Yamazaki Y et al. Targeted ablation of FGF23 demonstrates an essential physiological role of FGF23 in phosphate and vitamin D metabolism. J Clin Invest 2004; 113 (4): 561-568

78. Kuro-o M. Klotho in chronic kidney disease – what’s new? Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (6): 1705–1708. doi: 10.1093/ndt/gfp069


Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Нефрология. 2017;21(4):30-39. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 1. CLASSIFICATION AND PATHOGENESIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(4):30-39. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-4-30-39

Просмотров: 327


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)