ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК И ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сохраняется стабильно высокая распространенность артериальной ги­пертензии (АГ) в Российской Федерации без тен­денции к ее снижению - 48,1% среди мужчин и 40,7% - среди женщин [1]. АГ часто сочетается с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как ожирение, метаболиче­ский синдром (МС), сахарный диабет (СД) 2-го типа [2-5].

При всех этих патологических состояниях одним из основных органов-мишеней являются почки. В таких клинических ситуациях АГ, явля­ясь фактором риска, с одной стороны, участвует в формировании сердечно-сосудистого контину­ума, а с другой - каскада, связанного с метаболи­ческими нарушениями [6].

Вопрос об особенностях структурных и функ­циональных параметров почек, а также о роли эн­дотелиальной дисфункции в развитии и прогрес­сировании поражения почек при сочетании АГ с ожирением, МС, СД 2-го типа остается открытым.

Цель - изучить особенности структурно­функционального состояния почек и состояния эндотелия у больных с АГ в сочетании с ожире­нием, МС, СД 2-го типа.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 351 больной с АГ TT-TTT стадий в возрасте от 40 до 70 лет с недо­стигнутыми целевыми значениями артериального давления (АД). За 5-7 дней до включения всем пациентам отменяли антигипертензивные препа­раты («отмывочный период»). Больные были раз­делены на четыре группы в зависимости от нали­чия сопутствующих ожирения, МС, СД 2-го типа. Клинико-демографические параметры представ­лены в табл. 1.

Критериями исключения из исследования были: неконтролируемая злокачественная АГ, ожирение TTT степени, хроническая сердечная не­достаточность TTT-TV функциональных классов, гемодинамически значимые пороки сердца и на­рушения ритма, тяжелые заболевания эндокрин­ной системы (кроме СД), клинически выражен­ная печеночная недостаточность, хроническая болезнь почек (ХБП) С3б стадии и выше, зави­симость от алкоголя (прием алкоголя более 30 г/ сут), любые другие заболевания, которые могли повлиять на результаты исследования.

Клиническое обследование включало оценку общего состояния, измерение офисного АД на обеих руках по стандартной методике, подсчет ЧСС, антропометрию с расчетом ИМТ, измерение ОТ и ОБ сантиметровой лентой, а также состава тела методом биоэлектрического импеданса на мониторе «Omron BF-508» - анализировали про­цент содержания в организме подкожного и вис­церального жира.

Определение структурных показателей почек выполняли методом ультразвукового исследова­ния на аппарате «Siemens Sonoline G50» (Герма­ния). Оценивали длину, ширину, толщину почек, границы, контуры, объем, структуру, эхогенность паренхимы, толщину паренхимы и центрального эхокомплекса (ЦЭК). Рассчитывали кортикаль­ный индекс (КИ) по соотношению толщины па­ренхимы к толщине ЦЭК. Изучали состояние паранефральной клетчатки, подчеркнутость пи­рамид почки.

Функциональное состояние почек анализи­ровали путем определения протеинурии (ПУ) по соотношению протеинурия/креатинин в утренней порции мочи (пирогаллоловым красным методом с помощью наборов реагентов для определения белка в моче «Юни-Тест-БМ»,ООО «Эйлитон», Россия), экскреции альбумина с мочой - альбуми­нурии (АУ) по соотношению альбумин/креатинин в утренней порции мочи (иммунотурбидиметри- ческим методом с помощью наборов «Микроаль­бумин - 12/22», ОАО «Витал Девелопмент Кор- порэйшн», Россия), уровня В₂-микроглобулинов в спонтанной дневной порции мочи - методом не­прямого твердофазного иммуноферментного ана­лиза - ELISA с использованием иммунофермент- ных наборов «Orgentec» (Германия), креатинина крови с расчетом скорости клубочковой фильтра­ции (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) [7].

Функцию эндотелия оценивали по концентра­ции метаболитов оксида азота (NO) в сыворотке крови и моче колориметрическим методом по совокупности NO₃^- и NO₂^- с помощью реакции Грисса («BioVision», США); уровню эндотелина-1 (ЭТ-1) в сыворотке крови и моче - определя­ли количественным сэндвич-иммуноферментным методом («R&D Systems», США & Канада).

Сосудистый компонент эндотелиальной функ­ции анализировали после проведения окклюзион­ной пробы в течение 3 мин двумя методами:

1. С использованием лазерной допплеровской флоуметрии микроциркуляции крови на аппарате «ЛАКК ОП» (НПО «Лазма», Россия) - анализиро­вали показатель микроциркуляции (М) в перфузи- онных единицах (пф. ед.) и резерв капиллярного кровотока (РКК) в процентах. Выделяли следую­щие типы микроциркуляции: нормоциркулятор­ный, гиперемический, спастический и застойно- стазический. Основными критериями считали соотношение М в покое и РКК при проведении окклюзионной пробы [8].
2. С помощью сфигмографической пристав­ки на аппаратно-програмном комплексе «Поли­Спектр-8/Е» (Россия) в стандартных условиях изучали эндотелийзависимую вазодилатацию пу­тем оценки изменения скорости распространения пульсовой волны по артериям мышечного типа (СРПВм.) на фоне реактивной гиперемии (нор­мальной пробой считали снижение СРПВм. от 15 до 20%, сниженной - от 10 до 14,9%, низкой - от 5 до 9,9%, парадоксальной - повышение СРПВм. после окклюзии плечевой артерии в течение 3 мин по сравнению с СРПВм. в покое) [9].

Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета прикладных статистиче­ских программ «Microsoft Excel 2010» и програм­мы «STATISTICA 10.0» («StatSoft, Inc»). Была применена описательная статистика. Данные представлены в виде Me[Q1;Q2], где Me - медиа­на, [Q1;Q2] - 25 и 75 процентили соответственно, для качественных величин - частоты встречаемо­сти (%). Нормальность распределения показате­лей оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Кри­терию нормальности не соответствовал ни один из исследуемых показателей. Множественное сравнение признаков независимых выборок про­водили с помощью критерия Краскела-Уоллиса. При наличии достоверных различий по критерию Краскела-Уоллиса использовали попарное срав­нение групп по Манну-Уитни. Статистически значимыми считали различия при p<0,017 при сравнении с контрольной 1-й группой и p<0,0085 при сравнении остальных групп между собой. В случае дихотомических показателей статисти­ческая значимость различий долей оценивалась с использованием точного метода Фишера. Для оценки статистики связей проводили корреляци­онный анализ по Спирмену. Нулевую статистиче­скую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

Исследование проводили в соответствии с эти­ческими принципами, изложенными в Хельсинк­ской Декларации Всемирной медицинской ассо­циации (2008 г.), трехсторонним соглашением по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP), Конституцией РФ, Федеральным законом Россий­ской Федерации № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г.

Проведение клинического исследования одо­брено Региональным этическим комитетом - про­токол одобрения № 192 - 2014 от 11.03.2014 г. Ин­формированное согласие было получено у участ­ников исследования до начала выполнения любых процедур.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наиболее низкие значения ИМТ, доли содер­жания подкожного и висцерального жира были выявлены у пациентов 1-й группы (см. табл. 1).

При анализе данных структурного состояния почек (табл. 2) выявлены следующие различия: ширина правой и левой почек были статистиче­ски значимо выше у пациентов 4-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы. Толщина обеих почек достоверно больше у больных с АГ в сочетании с ожирением (p=0,016), МС (p=0,016), СД 2-го типа (p=0,0076) в сравнении с пациента­ми без коморбидной патологии.

Неровный (бугристый) контур чаще визуали­зировался среди лиц с сочетанием АГ и МС, а также АГ и СД 2-го типа в сравнении с лицами с изолированной АГ.

Сохранный объем паренхимы почек статисти­чески чаще выявлен у больных с АГ без комор- бидной патологии по сравнению с больными с ожирением, СД 2-го типа. Несмотря на наличие достоверных различий между 1-й и 4-й группами по показателю толщины ЦЭК (p=0,006) расчет­ный параметр КИ был сопоставим внутри изучае­мых четырех групп, хотя и отмечена тенденция к его снижению у больных с МС и СД 2-го типа в сравнении с лицами с «изолированной» АГ.

Среди больных с АГ преобладала однородная структура паренхимы почек, в то время как у па­циентов с сочетанием АГ и ожирения, МС, СД 2-го типа статистически значимо чаще визуали­зировалась однородная, с умеренными диффуз­ными изменениями паренхима. Патологические изменения эхогенности паренхимы в виде ее уме­ренного повышения чаще встречались у больных с АГ и МС, чем у больных с АГ, смешанная эхогенность - чаще у пациентов с сочетанием АГ и ожирения или СД 2-го типа в сравнении с лицами с АГ без сопутствующих заболеваний.

Во всех группах границы обеих почек были чет­кими, паранефральная клетчатка не изменена, не было выявлено подчеркнутости пирамид почки.

При оценке функционального состояния по­чек (табл. 3) не выявлено достоверных различий между изучаемыми группами по концентрации В₂-микроглобулина в моче, характеризующей функцию проксимальных почечных канальцев, а также по уровню ПУ и СКФ, в большей степени ассоциирующихся функцией клубочков почек. Однако отмечен меньший процент пациентов с клинически значимым снижением СКФ<60 мл/ мин/1,73 м² среди лиц 1-й группы по сравнению с больными 3-й или 4-й групп.

По мере присоединения к АГ компонентов МС или СД 2-го типа установлен достоверный рост уровня альбуминурии с 23,3 мг/г в 1-й группе до 225,5 мг/г в 4-й группе (см. табл. 3).

При проведении корреляционного анализа вы­явлены средней силы высокодостоверные взаи­мосвязи между структурой и функцией почек: АУ и шириной почек (r=0,439), неровным контуром (r=0,383), толщиной почек (r=0,4), толщиной ЦЭК (r=0,373) соответственно, а также СКФ и толщи­ной почек (0,323) и паренхимы (0,377).

Группы были сопоставимы по концентрации ЭТ-1 и метаболитов NO в сыворотке крови и моче (табл. 4). При анализе сосудистого компо­нента эндотелиальной функции отмечено, что гиперемический тип микроциркуляции встречал­ся достоверно чаще у пациентов с АГ и МС или СД 2-го типа, чем у пациентов с АГ без коморбидной патологии. Спастический тип зафиксиро­ван у больных 1-й группы в 3 раза чаще по срав­нению с пациентами 3-й группы. Нормальная окклюзионная проба в 1-й группе встречалась в 2 раза чаще по сравнению с 4-й группой. При этом пародоксальная проба достоверно чаще на­блюдалась среди больных с АГ и СД 2-го типа по сравнению с пациентами с АГ без сопутствую­щей патологии.

Анализ взаимосвязей между структурно­функциональным состоянием почек и функцио­нальным состоянием эндотелия показал наличие статистически значимых корреляций между ЭТ-1 и шириной почки (r=0,526), неровным контуром (r=0,368), ПУ (r=0,321), а также между NO в моче и СКФ (r=-0,295), объемом (r=0,321) и структурой паренхимы (r=0,383).

ОБСУЖДЕНИЕ

Статистически значимый рост ИМТ среди лиц 2-, 3- и 4-й групп по сравнению с лицами 1-й группы связан с закономерным увеличени­ем уровня подкожного и висцерального жира у больных с АГ в сочетании с ожирением, МС, СД 2-го типа. В настоящее время принята концепция о том, что жировая ткань (в большей мере висце­ральный жир) является сложным гормонально­активным «метаболическим» органом, играю­щим важнейшую роль в регуляции энергетиче­ского баланса и гомеостаза всего организма в целом [10]. Адипоциты активно продуцируют широкий спектр гормонов и цитокинов, участву­ющих в метаболизме глюкозы (адипонектин, ре­зистин и др.), липидов (белок, переносящий эфи­ры холестерина), в воспалении (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-6), коагуляции (ингиби­тор активации плазминогена-1), регуляции АД (ангиотензиноген, ангиотензин II), пищевом по­ведении (лептин), а также влияющих на обмен­ные процессы и функциональную активность различных органов и тканей [11]. Поражение почек при ожирении связано как с ауто- и паракринным воздействием гормонов и цитокинов жировой ткани, так и нарушениями почечной и системной гемодинамики, влиянием инсулинорезистентности и дислипидемии [10, 12-18]. У больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при избыточной массе тела и ожирении при сопоставимом уровне АД и тяжести сердеч­ной недостаточности отмечается значимое ухуд­шение функции почек [19, 20].

Достоверное увеличение ширины почек у больных с АГ и СД 2-го типа, а также толщины почек у пациентов с АГ в сочетании с ожирением, МС, СД 2-го типа в сравнении с пациентами с АГ без сочетанной патологии вероятно обусловлено накоплением жировой ткани в почечных пазухах, а также пролиферацией эндотелиоцитов и глад­комышечных клеток сосудов, что опосредованно вызывает гипертрофию клубочков [21].

С ростом факторов риска от МС к СД 2-го типа процент больных с АГ с неровным (бугристым, с втяжениями) контуром почек увеличивался, что может также косвенно свидетельствовать о фиброзировании почечной ткани [21-23]. У больных с АГ в сочетании с ожирением, МС, СД 2-го типа чаще регистрировались изменения архитектони­ки паренхимы, что возможно связано с индуциро­ванием лептином продукции коллагена 1-го типа мезенгиальными клетками и фиброгенезом в по­чечной ткани [21].

Несмотря на то, что рецепторы к лептину на­ходятся в клетках канальцевого эпителия и мож­но было предположить увеличение концентра­ции В₂-микроглобулинов в моче у больных с АГ в сочетании с коморбидной патологией, нами не выявлено статистически значимых различий между группами по этому показателю, хотя и от­мечена тенденция к увеличению концентрации B₂- микроглобулинов в моче в 1,7-2,3 раза у больных с АГ и ожирением, МС, СД 2-го типа по сравне­нию с больными с «изолированной» АГ [10].

Достоверное увеличение числа пациентов со снижением СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² среди больных с АГ в сочетании с МС и СД 2-го типа можно объяснить относительным дефицитом массы нефронов в условиях повышенной общей массы тела, развитием и прогрессированием вну- триклубочковой гипертензии, сопровождающейся пролиферацией клеток клубочка, гиперпродукци­ей компонентов межклеточного матрикса, накопле­нием его в области мезангиума, увеличением про­дукции вещества базальной мембраны клубочка и ее утолщением, нарушением ее проницаемости [22, 24-25]. Снижение перфузии почек вследствие механического сдавления почечных вен, лимфати­ческих сосудов и почечной паренхимы, а также по­вышение внутрипочечного давления способствует развитию воспалительного процесса и фиброза в интерстициальной ткани почек [26].

Закономерный десятикратный рост уровня АУ при присоединении к АГ факторов риска ожире­ния, МС, СД 2-го типа у больных с АГ ассоции­рован с повреждением гломерулярных эндотелиоцитов [21].

Достоверно более высокая частота встречае­мости спастического гемодинамического типа микроциркуляции у пациентов с «изолирован­ной» АГ в сравнении с пациентами с АГ и коморбидной патологией обусловлена спазмированием артериол, замедлением кровотока, усилением агрегации эритроцитов, а также снижением гемо­перфузии [27, 28]. Преобладание патологического гиперемического гемодинамического типа микро­циркуляции среди больных с АГ и МС, АГ и СД 2-го типа связано со значительным повышением числа функционирующих капилляров, увеличе­нием их извитости, расширением микрососудов, повышением проницаемости сосудистой стенки, ростом амплитуд сердечных колебаний за счет увеличения потока крови из артерий в микроциркуляторное русло [28, 29].

Уже у больных с АГ без сопутствующих ожи­рения, МС, СД 2-го типа отмечается низкий про­цент лиц с нормальной окклюзионной пробой при измерении СРПВм., что может свидетельствовать о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации. Статистически значимый рост числа боль­ных с преобладанием парадоксальной реакции на окклюзионную пробу среди лиц с АГ и СД 2-го типа по сравнению с лицами с АГ без коморбидной патологии подтверждает прогрессирование эндотелиальной дисфункции по мере присоеди­нения ожирения, компонентов МС и СД 2-го типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования свидетель­ствуют о том, что сочетание АГ с метаболиче­скими нарушениями сопровождается изменением структурно-функциональных параметров почек в виде увеличения объема почек, неровности их контура, нарушения структуры и изменения эхо- генности паренхимы, снижения функций каналь­цев и клубочков. Следует отметить, что нам не удалось выявить значимых различий в зависимо­сти от характера коморбидности, независимо от того, были ли это компоненты МС или СД 2-го типа. Это представляется важным, так как счита­ется, что СД оказывает наиболее негативное влия­ние на морфофункциональные особенности по­чек. Не отрицая данный тезис, хочется обратить внимание на то, что в исследование были включе­ны только пациенты, у которых не были достигну­ты целевые значения АД. Можно предположить, что именно это обстоятельство «уравнивает» зна­чимость СД 2-го типа и МС как факторов риска прогрессирования ХБП.