Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ОСТЕОПРОТЕГЕРИН И RANKL: РОЛЬ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-25-33

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ: уточнить возможные патогенетические связи между маркерами костно-минерального метаболизма – остеопротегерина (ОПГ) и лиганда активатора рецептора ядерного фактора каппа В (RANKL) – с маркерами сердечно- сосудистых заболеваний, характеризующими состояние миокарда и сосудистой стенки аорты у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 105 больных с ХБП С5д стадией: 47 мужчин и 58 женщин в возрасте от 23 до 69 лет (средний возраст -53±2,5 лет). Определены уровни кальция, фосфора, паратгормона (ПТГ), морфогенетических белков ОПГ и RANKL, кардиоспецифического белка тропонина I. При помощи эхокардиографии и допплерографии на аппарате «ALOKA 4000» исследовали морфофункциональные особенности левого желудочка (ЛЖ) и аорты. Определяли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), пиковую систолическую скорость в дуге аорты (Vps).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Изменения показателей костно-минерального обмена, включая увеличение уровня ОПГ и повышение соотношения ОПГ/RANKL у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, находились в тесной связи с увеличением ИММЛЖ, снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ и повышением уровня тропонина I.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности выявлены изменения костно-минерального обмена, включая значительное повышение уровня ОПГ и соотношения ОПГ/RANKL, что свидетельствует о высоком риске ремоделирующих процессов в сердечно-сосудистой системе (ССС), что необходимо учитывать при выборе кардиопротективной терапии. 

Для цитирования:


Дзгоева Ф.У., Сопоев М.Ю., Саламова Э.Э., Тедеты И.В., Кцоева С.А., Короев Т.З., Брциева З.С., Хутиева Л.М. ОСТЕОПРОТЕГЕРИН И RANKL: РОЛЬ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ. Нефрология. 2017;21(5):28-35. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-25-33

For citation:


Dzgoeva F.U., Sopoev M.Y., Salamova E.E., Tedety I.V., Ktsoeva S.A., Koroev T.Z., Brtsieva Z.S., Hutieva L.M. OSTEOPROTEGERIN AND RANKL: A ROLE IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH TERMINAL STAGE OF RENAL FAILURE RECEIVING HEMODIALYSIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):28-35. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-25-33

ВВЕДЕНИЕ

Сосудистую кальцификацию расценивают как сильный предиктор общей и кардиоваскулярной смертности при терминальной почечной недо­статочности (тПН). Ее наличие связывают с ря­дом традиционных факторов риска, включающих возраст, артериальную гипертензию и сахарный диабет, также с нетрадиционными факторами ри­ска, такими как нарушения минерально-костного метаболизма. Прогрессирование ригидности ар­терий эластического типа и прежде всего аорты ведет к повышению постнагрузки на левый же­лудочек (ЛЖ), развитию гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ), его диастолической и систолической дисфункции и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1-3]. В развитии минерально-костных наруше­ний важную роль играют медиаторы минерально­костного обмена, такие как фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), остеопротегерин (ОПГ) и лиганд активатора рецептора ядерного факто­ра каппа В (RANKL, receptor activator of nuclear factor-kB ligand). ОПГ - гликопротеин семейства рецепторов фактора некроза опухоли, синтезиру­ется остеобластами, Т-лимфоцитами, гладкомы­шечными клетками сосудов и является ключевым звеном ингибирования активации и дифференци­ации остеокластов, в связи с чем имеет большое значение в процессах резорбции костной ткани [4]. RANKL-белок с молекулярной массой 47 кДа, член семейства факторов некроза опухоли, про­дуцируется остеобластами и Т-лимфоцитами, участвует в механизмах активации остеокластогенеза и развитии гиперкальциемии. Механизмы его действия основаны на соединении со специ­фическим рецептором RANK, который располо­жен на остеокластах и дендритных клетках. Ак­тивированный таким образом RANK стимулирует пролиферацию и дифференциацию остеокластов, обладающих коллагеназной и гидролазной ак­тивностью, что приводит к усилению резорбции костей, гиперкальциемии и гиперфосфатемии [5, 6]. RANKL и ОПГ представляют собой антагони­стичную пару гормонов, регулирующих процессы минерализации и резорбции костной ткани. ОПГ действует как ловушка рецепторов RANK, инги­бирует связывание RANK и RANK-лиганда, тем самым предотвращает активацию RANK. Следо­вательно, нарушается остеокластогенез, начинают преобладать процессы минерализации и оссификации. Дисбаланс системы RANKL/RANK/ОПГ приводит к серьезным процессам ремоделирова­ния костей у пациентов с тПН [7]. Выявлено, что ОПГ является связующим звеном между кальци­фикацией артерий и резорбцией костей, которые лежат в основе клинического сочетания сосуди­стых заболеваний и остеопороза [8]. В условиях разобщённого костно-минерального обмена при ТПН вследствие гиперфосфатемии, гиперпаратиреоза, воздействия высокого титра FGF-23 проис­ходит остеобластная трансформация гладкомы­шечных клеток сосудов с выработкой ими ОПГ и RANKL. ОПГ был обнаружен в кальцифици­рованной медии сосудов, фиброзированном мио­карде, а также в кальцинатах клапанов сердца у больных, получающих программный гемодиализ (ГД). И если появление ОПГ вне скелета связыва­ют только с усугублением ремоделирующих про­цессов в соответствующих тканях, то избыточный уровень ОПГ, обнаруживаемый в костной ткани больных с ТПН, расценивают как следствие из­быточной резорбции, компенсаторный механизм, направленный на торможение дальнейшей потери массы кости [9]. Таким образом, участие ОПГ и RANKL в развитии ССО при ТПН представляет­ся доказанным, однако их клиническое значение в кардиоренальных взаимосвязях остается мало­изученным.

Цель исследования. Уточнить возможные па­тогенетические связи между маркерами костно­минерального метаболизма - ОПГ и RANKL - и маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, ха­рактеризующих состояние миокарда и сосудистой стенки аорты у пациентов, находящихся на заме­стительной почечной терапии.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включили 105 больных с ХБП С5д: 47 мужчин и 58 женщин в возрасте от 23 до 69 лет (средний возраст -53±2,5 года). Больные получали адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с использованием ГД и дости­жением Kt/V-1,37±0,1.

Длительность диализной терапии составила от 10 до 42 мес, длительность наблюдения пациен­тов - 6 мес.

Для уточнения механизмов минерально­костных нарушений при ТПН и их влияния на раз­витие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у всех больных были исследованы уровни парат- гормона (ПТГ), кальция, фосфора. Дополнитель­ные исследования включали определение уровня морфогенетических белков ОПГ и RANKL. Для выявления ишемического поражения миокарда у больных определяли уровень в крови высокочув­ствительного кардиоспецифического белка - тропонина I.

Количественную концентрацию ОПГ и RANKL, ПТГ, тропонина I в сыворотке крови больных определяли с использованием коммер­ческих наборов «ELISA kit» фирмы «Biomedica» (Австрия) методом иммуноферментного анализа. Анализы проводились с помощью иммунофер­ментного анализатора «Alisei» через внешний персональный компьютер «Samsung».

Эхокардиографию с допплерографией про­водили на аппарате «ALOKA 4000». Опреде­ляли конечный диастолический диаметр, тол­щину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R.B. Devereux: 1,04 [(ТМЖП+ТЗСЛЖ+КДР)3-КДР3]-13,6. ГЛЖ диа­гностировали при ИММЛЖ >125 г/м2 для мужчин и >110 г/м2 для женщин.

Для оценки систолической функции опреде­ляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Методом ду­плексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (Vps -peak systol­ic velocity), соотнесенную со средним артериаль­ным давлением (АД) для количественной оценки характера гемодинамических изменений, косвен­но свидетельствующих о состоянии стенки аорты, ее просвета.

Общеклиническое обследование включало определение концентрации гемоглобина (Нв), уровня гематокрита (Ht), ферритина в сыворотке крови и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТж), общего белка и альбумина, хо­лестерина, электролитов (натрий, калий) в крови, показателей азотистого обмена (креатинин, моче­вина). У больных, находящихся на ГД, все показа­тели определяли на 2-й день после сеанса ГД в от­носительно нормоволюмическом состоянии. Те­рапия включала коррекцию минерально-костных нарушений путем назначения препаратов, свя­зывающих фосфаты (карбонат кальция, ацетат кальция, севеламер) и активных форм витамина D (альфакальцидол, парикальцитол). Коррекцию анемии проводили препаратами эритропоэтина (α- и β-эпрекс и эпоэтин-β) и препаратом парен­терального железа [сахарозный комплекс железа (III) гидроксида]. Антигипертензивная терапия включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотен­зина II, β-адреноблокаторы, антагонисты кальцие­вых каналов.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программ «Microsoft Office Excel» («Microsoft», США, 2010) и «SPSS 22.0» («SPSS Inc», США). Использовали методы пара­метрической и непараметрической статистики. Статистическую значимость различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью U-теста Манна-Уитни, при сравнении связанных переменных использо­вали порный t-китерий Стьюдента. Выполняли корреляционный (коэффициента корреляции r Пирсона или ранговый коэффициент корреляции Rs Спирмена) и регрессионный анализ. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Наблюдение за больными проводили в тече­ние 6 мес. По окончании исследования пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динами­ке массы миокарда ЛЖ: 1-я группа - 28 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; 2-я группа - 29 больных с исходно умеренным повышением ИММЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; 3-я группа - 34 больных с изначально высокими цифрами ИММЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; 4-я группа - 14 больных с изначально высокими показателями ИММЛЖ, у которых они еще более увеличились к концу исследования (табл. 1).

Согласно приведенным данным (табл. 2), по мере ухудшения показателей центральной ге­модинамики отмечалось нарастание тяжести структурно-функциональных изменений показа­телей ЛЖ.

Отмечено повышение САД и ПАД, наиболее высокие показатели которых выявлены в 3-й и 4-й группах больных (р<0,01). Обращало на себя внимание статистически значимое снижение по­казателей инотропной функции сердца: выявлено нарастающее снижение ФВ ЛЖ во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы (р<0,01). Учитывая значительную роль почечной анемии в развитии ССО при ХБП, мы исследовали показатели гемопоэза у обследо­ванных больных. Выявлено снижение уровня ге­моглобина и гематокрита, более выраженное во 2-, 3-й и 4-й группе больных по сравнению с по­казателями 1-й группы (р<0,01).

Исследование Vps косвенно характеризует состояние стенки аорты, ее эластичность, со­хранность демпфирующей функции аорты. По мере увеличения Vps возрастали постнагрузка и

ИММЛЖ (табл. 3). Наиболее высокие показатели выявлены в 4-й группе больных. Также выявлено нарастание уровня кардиоспецифического белка - высокочувствительного тропонина I от 1-й до 4-й группы, что свидетельствовало о возможном рас­тяжении миокарда, повышении проницаемости клеточных мембран или ишемическом поврежде­нии миокарда.

При исследовании показателей фосфорно­кальциевого обмена (табл. 4). выявлено, что у большинства больных имеются минерально­костные нарушения.

Отмечено статистически значимое повышение уровня фосфора во 2-, 3-й и 4-й группах больных по сравнению с показателями 1-й группы и сни­жение уровня кальция в 3-й и 4-й группах боль­ных. Также было выявлено, что нарастание уров­ня ПТГ с 1-й по 4-ю группу больных соответствовало степени увеличения ГЛЖ, т.е. по мере повы­шения уровня ПТГ увеличивалась ГЛЖ.

 

Таблица 1

ИММЛЖ (г/м2) в группах больных, выделенных в зависимости от его динамики, в начале и конце исследования

Период наблюдения, мес

Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2

1-я группа (n=28), нормальный

2-я группа (n=29), умеренно-повышенный с по­следующей нормализацией

3-я группа (n=34), значительно-повышенный с улучшением

4-я группа (n=14), значительно-повышенный с ухудшением

0

107,2 ± 8,4

162,3 ± 9,1**

178,2 ±7,6 **

202,6 ± 8,1**

6

114,8 ± 4,2

124,1 ± 3,1 ^ ^

158,1 ±11,7 ^

231,1 ± 9,7

Различия между 1-й группой и 2-, 3-, 4-й: *р <0,05; **p<0,01; ***p<0,001; различия внутри каждой группы по периодам наблю­дения:  ^р<0,05;  ^ ^р<0,01 (Манн-Уитни).

 

 

Таблица 2

Показатели выраженности анемии, центральной гемодинамики и структурно-функциональных параметров сердца в выделенных группах больных в начале и конце исследования

Показатель

1-я группа (n=28)

2-я группа(n=29)

3-я группа (n=34)

4-я группа(n=14)

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

Гемоглобин, г/л

104,3±3,2

117,6±4,8*

94,3±2,9

128,4±3,6**

84,2±2,7

97,5±3,2**

81,2±3,8

81,8±17,2

Гематокрит, %

25,4±0,24

33,0±0,54**

25,7±1,51

32,7±1,24*

23,2±1,17

25,8±1,27*

22,8±0,16

24,0±0,16

САД, мм рт. ст.

153,6±3,3

136,1±2,4**

156,7±4,7

122,4±4,6**

163,1±4,9

156,4±5,3*

198,3±5,2

193,4±5,4

ПАД, мм рт. ст.

52,3±1,06

42,70±2,64*

58,6±3,2

41,2±4,6**

89,2±2,6

61,7±2,3**

85,2±4,3

81,6±5,01

ИММЛЖ, г/м2

107, ± 8,4

114,8 ± 4,2

162,3± 9,1

124,1± 3,1 **

178,2±7,6

158,1±11,7*

202,6± 8,1

231,1 ± 9,7*

ФВ, %

63,5±2,2

68,7±1,6

59,3±2,6

63,7±3,2*

38,2±1,4

48,1±1,6*

43,9±2,1

36,2±1,5*

Примечание. САД - систолическое артериальное давление; ПАД - пульсовое артериальное давление; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, ФВ - фракция выброса. Различия между показателями внутри каждой группы больных статистически значимы: *р<0,05; **p<0,01 (Манн-Уитни).

 

Таблица 3

Концентрация тропонина I и Vps в выделенных группах больных в начале и конце исследования

Показатель и нормы

1-я группа (n=25)

2-я группа(n=29)

3-я группа (n=34)

4-я группа (n=14)

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

Тропонин I (<0,5 нг/мл)

0,69±0,007

0,64±0,003

0,76±0,03

0,64±0,006**

0,94± 0,004

0,83±0,002**

0,96±0,005

1,08±0,005**

Vps (60-80 см/с)

72,07±2,3

68,45±3,1

88,3±2,4

71,7±2,6**

112,9±2,2

95,4±5,3*

131,6±4,6

143,3±4,9**

Примечание. Vps - скорость кровотока в дуге аорты. Различия между показателями внутри каждой группы больных статисти­чески значимы: *р<0,05; **р<0,01 ( Манн-Уитни).

 

 

Таблица 4

Показатели фосфорно-кальциевого обмена в выделенных группах больных в начале и конце исследования

Показатель и нормы

1-я группа(n=25)

2-я группа(n=29)

3-я группа (n=34)

4-я группа (n=14)

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

0 мес

6 мес

Неорганический фосфат, ммоль/л (норма 0,8-1,45 ммоль/л)

1,36±0,04

1,43±0,02

1,89±0,05

1,74±0,03**

1,93±0,04

1,82±0,02**

2,08±0,05

2,23±0,04**

Кальций, ммоль/л (норма 2,0-2,6 ммоль/л)

2,2±0,03

2,4±0,02

2,6±0,03

2,8±0,03

1,9±0,04

2,3±0,05**

1,8±0,02

2,8±0,02*

ПТГ, пг/мл (норма 9,5-75 пг/мл)

147,6±23,3

136,8±12,2

270,4±13,8

236,3±22,4**

381,7±34,1

237,7±31**

787,9±58,1

944,9±41,2***

ОПГ, пмоль/л (норма 2,7 пмоль/л)

2,9±0,1

2,54±0,1

4,9±0,2

2,8±0,1***

7,6±0,3

5,38±0,3**

8,7±0,3***

15,3±0,6***

RANKL, пмоль/л (норма 0,37-0,46 пмоль/л)

0,4±0,01

0,36±0,02

0,30±0,02

0,33±0,03**

0,26±0,03

0,30±0,02*

0,18±0,01

0,21±0,02*

Примечание. ПТГ - паратгормон, ОПГ - остеопротегерин, RANKL - лиганд активатора рецептора ядерного фактора каппа В. Раз­личия между показателями внутри каждой группы больных статистически значимы: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 (Манн-Уитни).

 

Исследование уровня ОПГ, играющего значи­тельную роль в процессах ремоделирования кост­ной ткани и кальцификации сосудов, выявило его увеличение во всех группах больных с наиболее высокими показателями в 3-й и 4-й группах. Уро­вень RANKL, напротив, достоверно снижался по мере увеличения ИММЛЖ, т.е. нарастания тяже­сти ССО и почечной недостаточности от 1-й до 4-й группы.

При проведении корреляционного анализа были выявлены следующие ассоциации: прямая взаимосвязь между уровнем ОПГ и Vps (r=0,608; p<0,01), ИММЛЖ (r=0,550; p<0,01), уровнем тро- понина I (r=0,744; p<0,01) и отрицательная - меж­ду ОПГ и ФВ (r=-0,459; p<0,01). Между титрами RANKL и ОПГ имелось отрицательное взаимоот­ношение (r=0,466; p<0,01).

ОБСУЖДЕНИЕ

Кальцификация сосудов является распростра­ненным осложнением и связана с повышенной кардиоваскулярной смертностью у больных, по­лучающих ГД [1-3]. Результаты проведенного нами исследования показали, что подавляющее большинство пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности имеют выраженные органические изменения сердечно-сосудистой системы, о чем свидетельствуют увеличение ИММЛЖ и Vps-пиковой скорости кровотока в дуге аорты, а также повышение уровня кардиоспецифичной изоформы тропонина I. В ряде ис­следований показано, что взаимодействующие ОПГ и RANKL вовлечены в патогенез сосудистой кальцификации, эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [10,11]. Кроме того, установлено, что ОПГ и RANKL играют важную роль в форми­ровании и регуляции функционирования остеокластов и остеобластов. При этом ОПГ и RANKL действуют в противоположных направлениях: RANKL повышает число активных остеокластов, таким образом увеличивая костную резорбцию, в то время как ОПГ, который нейтрализует RANKL, снижает резорбцию кости. Таким образом, соот­ношение ОПГ/RANKL может рассматриваться как фактор регуляции образования костной мас­сы и ее ремоделирования [12,13]. При этом повы­шенное соотношение ОПГ/RANKL определяет состояние низкого костного метаболизма, способствующего кальцификации сосудов у больных с ТПН [14]. В наших исследованиях также были выявлены статистически достоверные измене­ния в виде повышения уровня ОПГ, нараставшие от 1-й до 4-й группы. При этом титр ОПГ в 1-й группе был в субнормальных значениях с невы­раженным превышением нормы, в остальных группах - значительно выше референсных значе­ний и достигал максимума в 4-й группе (p<0,001). Крайне высокий уровень ОПГ говорил о высоком риске экстраскелетной кальцификации. В этой же группе обследованных нами больных было отме­чено достоверное снижение уровня RANKL, так­же нараставшее в выделенных группах от 1-й до 4-й, т.е. по мере выраженности ССО. В 4-й группе отмечался самый низкий титр медиатора. Из по­лученных данных следует, что в группе пациентов с самыми неудовлетворительными показателями состояния миокарда отмечается наиболее выра­женное разобщение в системе ОПГ/ RANKL.

У больных, получающих хронический ГД и не­редко страдающих адинамической костной болез­нью, дополнительное ингибирование резорбции кости в связи с высоким уровнем ОПГ сыворотки приводит к нарушению аккумуляции кальция и фосфора в костной ткани, которое сопровождает­ся метастатической кальцификацией сосудистого русла и прогрессированием кальцификации со­судов в целом. Эти исследования подтверждают значимость оси ОПГ/RANKL в тесной связи меж­ду костными и кардиоваскулярными заболевания­ми у больных с ХПН. У наблюдаемых нами боль­ных медиаторное разобщение в системе ОПГ/ RANKL нарастало по мере увеличения ИММЛЖ и было наиболее выраженным в 4-й группе. Уро­вень остеопротегерина значительно увеличился, достигнув 15,3±0,6 пмоль/л (p<0,05). Тогда как уровень RANKL остался примерно в том же диапазоне низких концентраций. Такая картина сви­детельствовала о быстрой потере минеральной плотности кости с возможной эктопической каль­цификацией.

Morena et al. [15] показали,что высокий уро­вень ОПГ был сильным предиктором смерти от всех причин у больных, получающих гемодиа­лиз. Anand et al. [16] наблюдали 510 больных с сахарным диабетом в течение 18±5 мес. Уровень ОПГ сыворотки прямо коррелировал с сосудистой кальцификацией и другими кардиоваскулярными осложнениями в течение всего периода наблю­дения. Подобные результаты также были пред­ставлены в ряде поперечных и обсервационных исследований, проводимых у «диализных» боль­ных. В исследование Moreno et al. [17] было пока­зано, что среди всех выявленных факторов риска ССО содержание ОПГ сыворотки является одним из наиболее сильных предикторов кальцифика­ции коронарных артерий, а уровень ОПГ >757,7 пг/мл (6,31 пмоль/л) может указывать на наличие кальцификации коронарных артерий у больных с ХБП. Также было установлено, что быстрое про­грессирование сосудистой кальцификации связа­но с повышением концентрации ОПГ.

В одном из последних исследований, прове­денном на 47 «диализных» пациентах, кальцифи­кация коронарных артерий и уровень ОПГ в сыво­ротке были исследованы в начале и через 30 мес наблюдения [18]. Выяснилось, что прогрессиро­вание кальцификации коронарных артерий нахо­дилось в прямой связи с возрастом, диализным стажем, толщиной интима-медиа сонных артерий и базовым уровнем сывороточной концентрации ОПГ. В другом подобном исследовании выявили влияние ОПГ и RANKL на развитие кальцификации коронарных артерий, в котором выражен­ность кальцификации измеряли два раза в год. Был сделан вывод о значении изменений уровня ОПГ в сыворотке как предиктора прогрессирова­ния кальцификации коронарных артерий [19].

Клиническое значение прогрессирования каль­цификации артерий, как было установлено в ряде исследований в неуремической популяции, расце­нено как наиболее тяжелое ССО, определяющее будущее больного. B.G. Hsu et al. [20] выявили, что каждые 10 единиц прогрессирования кальци­фикации коронарных артерий были связаны с 3% повышения смертности в год среди пациентов с ХБП.

Роль концентрации RANKL в сыворотке в патогенезе сосудистой кальцификации до сих пор остается неясной. RANKL, как было доло­жено в ряде исследований, тесно связан с ССО. Однако данных о связи между сывороточным уровнем RANKL и кальцификацией коронарных артерий, исключая последние Фрамингемские исследования, нет. В этом исследовании концен­трация сывороточного RANKL не коррелирова­ла с кальцификацией коронарных артерий [21]. В противоположность этому исследованию, [19] нашли достоверную обратную корреляцию между уровнем сывороточного RANKL и кальцификаци­ей коронарных артерий. Последние исследова­ния костной гистоморфометрии и артериальной кальцификации показали, что имеется достаточ­но сильная связь между костным метаболизмом и артериальной (коронарной или аортальной) кальцификацией у «диализных» пациентов [22]. В нашем исследовании снижение уровня RANKL и его взаимосвязь с параметрами, характеризую­щими выраженность ССО у больных с тПН - уровнем тропонина I, ИММЛЖ, Vps, были менее выражены, чем концентрация ОПГ в сыворотке и соотношение ОПГ/RANKL, что подтверждало предположение о более значительной роли взаи­модействия ОПГ и RANKL в процессах кальци­фикации артерий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У больных с тПН выявлены изменения костно­минерального обмена, включая значительное повышение уровня ОПГ и соотношения ОПГ/ RANKL, что свидетельствует о высоком риске ре­моделирующих процессов в сердечно-сосудистой системе. ОПГ является независимым предикто­ром повреждения сердечно-сосудистой системы. ОПГ и RANKL играют важную роль в патогенезе сосудистой кальцификации при тПН. Ось ОПГ/ RANKL может рассматриваться во взаимосвя­зи между костно-минеральными нарушениями и кардиоваскулярными заболеваниями у пациен­тов, получающих диализную терапию. Необхо­димо продолжить исследование возможностей медикаментозной коррекции нарушений костно­минерального обмена в кардиопротективной те­рапии.

Об авторах

Ф. У. Дзгоева
ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия
Россия

проф., кафедра внутренних болезней №5, кафедра внутренних болезней №3, 

362040, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40



М. Ю. Сопоев
ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия; Северо-Кавказский нефрологический центр
Россия

кафедра внутренних болезней №5, аспирант, 362040, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40;

филиал №5, г. Беслан



Э. Э. Саламова
Республиканская клиническая больница
Россия

отделение нефрологии и гемодиализа, врач,

362003, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, д. 39



И. В. Тедеты
Республиканская клиническая больница
Россия

отделение нефрологии и гемодиализа, врач, 

362003, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, д. 39 



С. А. Кцоева
ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия
Россия

канд. мед. наук, кафедра внутренних болезней №3,

362040, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40



Т. З. Короев
Северо-Кавказский нефрологический центр
Россия

филиал №5, врач,

363000, Республика Северная Осетия–Алания, г. Беслан, Коминтерна, д. 12 В



З. С. Брциева
ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия
Россия

канд. мед. наук, кафедра внутренних болезней №3,

362040, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40



Л. М. Хутиева
ФГБОУ ВО Северо-Осетинская государственная медицинская академия
Россия

канд. мед. наук, кафедра внутренних болезней №3,

362040, Республика Северная Осетия–Алания, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, д. 40



Список литературы

1. Смирнов AВ, Волков ММ, Добронравов ВА, Рафрафи Х. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек. Тер арх 2010;(6):45-49 [Smirnov AV. Volkov MM. Dobronravov VA. Rafrafi Kh. Fosforno-kaltsiyevyy obmen i sostoyaniye serdechno-sosudistoy sistemy u patsiyentov s rannimi stadiyami khronicheskoy bolezni pochek. Ter arkh 2010; (6):45-49 (In Russ.)]

2. Рафрафи Х, Румянцев АШ. Статус витамина D и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек С5Д стадии. Нефрология 2015;19(4):51-54 [Rafrafi H, Rumyantsev AS. Vitamin D state and cardiovascular system in patients with chronic kidney disease S5D stage. Nephrology (Saint-Petersburg). 2015;19(4):51-54. (In Russ.)]

3. Borowiec A, Dąbrowski R, Kowalik I et al. Osteoprotegerin in patients with degenerative aortic stenosis and preserved left-ventricular ejection fraction. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2015;16(6):444-50. doi: 10.2459/JCM.0000000000000035.

4. ДзгоеваФУ, Сопоев МЮ, Бестаева ТЛ и др. Фактор роста фибробластов-23 и сердечно-сосудистые осложнения при хронической болезни почек Нефрология 2015; 19(5):56-62 [Dzgoyeva FU. Sopoyev MYu. Bestayeva TL i dr. Faktor rosta fibroblastov-23 i serdechno-sosudistyye oslozhneniya pri khronicheskoy bolezni pochek Nefrologiya 2015; 19(5):56-62

5. Morena M, Dupuy AM, Jaussent I et al. A cut-off value of plasma osteoprotegerin level may predict the presence of coronary artery calcifications in chronic kidney disease patients.Nephrol Dial Transplant 2009;24(11):3389-3397. doi: 10.1093/ndt/gfp301

6. Felsenfeld AJ, Levine BS, Rodriguez M. Pathophysiology of Calcium, Phosphorus, and Magnesium Dysregulation in Chronic Kidney Disease. Semin Dial 2015;28(6):564-577. doi: 10.1111/sdi.12411

7. Руденко ЛИ, Батюшин ММ, Кастанаян АА, Воробьев БИ. Прогнозирование риска развития кардиоваскулярной кальцификации у пациентов, получающих хронический гемодиализ Нефрология 2015;5:76-80 [Rudenko LI, Batyushin MM, Kastanayan AA, Vorobyev BI. Prognozirovaniye riska razvitiya kardiovaskulyarnoy kaltsifikatsii u patsiyentov. poluchayushchikh khronicheskiy gemodializ. Nefrologiya 2015;5:76-80]

8. Mace ML, Gravesen E, Hofman-Bang J et al. Key role of the kidney in the regulation of fibroblast growth factor 23. Kidney Int 2015; 88: 1304–1313. doi: 10.1038/ki.2015.231

9. Bargnoux AS, Dupuy AM, Garrigue V et al.Evolution of coronary artery calcifications following kidney transplantation: relationship with osteoprotegerin levels. Am J Transplant 2009;9(11):2571-9. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02814.x

10. Добронравов ВА, Васильева ИА, Бабарыкина ЕВ. Качество жизни и отдаленная сердечно-сосудистая выживаемость больных на гемодиализе. Нефрология 2016;20(3):84-95 [Dobronravov VA, Vasilyeva IA, Babarykina ЕV. Kachestvo zhizni i otdalennaya serdechno-sosudistaya vyzhivayemost bolnykh na gemodialize. Nefrologiya 2016;20(3):84-95]

11. Smith ER, Ford ML, Tomlinson LA et al. Serum Calcification Propensity Predicts All-Cause Mortality in Predialysis CKD.JASN 2014; 25: 339-348. doi: 10.1681/ASN.2013060635

12. Faul C, Amaral AP, Oskouei B. FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121:4393-4408. doi: 10.1172/JCI46122

13. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Бестаева ТЛ и др. Роль 23-фактора роста фибробластов в развитии заболеваний сердечно- сосудистой системы у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Тер арх 2016;(12):51-57

14. van der Plas WY, Engelsman AF, Ozyilmaz Ozyilmaz A et al. Impact of the introduction of the calcimimetics on timing of parathyroidectomy in secondary and tertiary hyperparathyroidism Ann Surg Oncol 2017; 24: 15–22. doi: 10.1245/s10434-016-5450-6

15. Morena M. A Cut-Off Value of Plasma Osteoprotegerin Level May Predict the Presence of Coronary Artery Calcifications in Chronic Kidney Disease Patients. Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (11): 3389-3397. DOI: 10.1093/ndt/gfp301

16. Morena M, Jaussent I, Dupuy AM et al.Osteoprotegerin and sclerostin in chronic kidney disease prior to dialysis: potential partners in vascular calcifications. Nephrol Dial Transplant 2015; 30(8):1345-1356. doi: 10.1093/ndt/gfv081

17. Hsu BG, Liou HH, Lee CJ et al. Serum Sclerostin as an Independent Marker of Peripheral Arterial Stiffness in Renal Transplantation Recipients Medicine (Baltimore) 2016; 95(15): e3300. doi: 10.1097/MD.0000000000003300.

18. Дзгоева ФУ, Сопоев МЮ, Гатагонова ТМ и др. 23-й фактор роста фибробластов (FGF-23) и новый высокочувствительный тропонин I: ранние маркеры и альтернативные пути поражения сердца при хронической болезни почек. Тер арх 2015;6:69-74 [Dzgoyeva FU. Sopoyev MYu. Gatagonova TM i dr.23-y faktor rosta fibroblastov (FGF-23) i novyy vysokochuvstvitelnyy troponin I: ranniye markery i alternativnyye puti porazheniya serdtsa pri khronicheskoy bolezni pochek. Ter arkh 2015;6:69-74]

19. Sood SK, Balasubramanian S, Higham S et al. Osteoprotegerin (OPG) and related proteins (RANK, RANKL and TRAIL) in thyroid disease. World J Surg 2011;35(9):1984-1992. doi: 10.1007/s00268-011-1185-5

20. Bruhn-Olszewska B, Korzon-Burakowska A, Węgrzyn G et al. Prevalence of polymorphisms in OPG, RANKL and RANK as potential markers for Charcot arthropathy development Scientific Reports 2017;7: 501-512.doi:10.1038/s41598-017-00563-4

21. Vezzani G, Quartesan S, Cancellara P et al. Hyperbaric oxygen therapy modulates serum OPG/RANKL in femoral head necrosis patients Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 2017; 32: 707-711, DOI: 10.1080/14756366..1302440


Для цитирования:


Дзгоева Ф.У., Сопоев М.Ю., Саламова Э.Э., Тедеты И.В., Кцоева С.А., Короев Т.З., Брциева З.С., Хутиева Л.М. ОСТЕОПРОТЕГЕРИН И RANKL: РОЛЬ В РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО- СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИЕЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ, ПОЛУЧАЮЩИХ ГЕМОДИАЛИЗ. Нефрология. 2017;21(5):28-35. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-25-33

For citation:


Dzgoeva F.U., Sopoev M.Y., Salamova E.E., Tedety I.V., Ktsoeva S.A., Koroev T.Z., Brtsieva Z.S., Hutieva L.M. OSTEOPROTEGERIN AND RANKL: A ROLE IN THE DEVELOPMENT OF CARDIOVASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH TERMINAL STAGE OF RENAL FAILURE RECEIVING HEMODIALYSIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(5):28-35. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-5-25-33

Просмотров: 429


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)