ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ РЕЗИСТИНА СЫВОРОТКИ КРОВИ НА КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

ВВЕДЕНИЕ

Резистин относится к регуляторам углеводного обмена, в частности, способствует развитию про­цесса инсулинорезистентно сти. Продуцируется резистин адипоцитами [1]. В настоящее время высказываются предположения о провоспали- тельной направленности его действия при хрони­ческой болезни почек (ХБП) наравне с хемерином и рядом других адипокинов [2, 3]. Уровень рези­стина в крови выше у пациентов с ХБП по срав­нению со здоровыми лицами [4], а его значение более 127,4 нг/мл является независимым факто­ром риска смерти больных на гемодиализе [5] и при недиабетической ХБП у пожилых пациентов [6]. В настоящее время роль резистина в патогене­зе хронического гломерулонефрита не изучена, и проведено пока очень мало исследований по взаи­мосвязи резистина с клиническими и морфологи­ческими параметрами данной патологии. Вместе с тем, его провоспалительный и дисметаболический потенциал, а также негативная предиктив­ная роль делают необходимым научный поиск его роли в развитии и течении нефрита.

Целью исследования явилось изучение взаи­мосвязи сывороточных концентраций резистина и различных клинико-морфологических проявле­ний хронического гломерулонефрита.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование включены 80 больных с хро­ническим гломерулонефритом, из которых 45 па­циентов имели IgA-нефропатию, 17 - фокально­сегментарный гломерулосклероз, 10 - мембра­нозную нефропатию, 6 - болезнь минимальных изменений, 1 - IgM-нефропатию, 1 - мембранно­пролиферативный гломерулонефрит I типа. Кли­нически гломерулонефрит проявлялся у 30 паци­ентов нефротическим и у 50 пациентов - нефри­тическим синдромом. Все пациенты обследованы в период обострения нефрита и получали патогенетическую терапию согласно клиническим про­токолам Научного общества нефрологов России. Период проспективного наблюдения составил 12 мес, спустя этот период производили повтор­ное обследование пациентов. Средний возраст пациентов составил 36,2±1,27 года, из них лиц мужского пола было 51, женского - 29. Средняя продолжительность гломерулонефрита соста­вила 5,1±0,6 года. ХБП С1 ст. регистрировали у 40 пациентов, С2 ст. - у 24, С3А ст. - у 10, С3Б ст. - у 4 больных. Средняя величина индекса мас­сы тела (ИМТ) представлена значением 25,0±3,8 кг/м², при этом абдоминальное ожирение встре­чалось всего у 10 пациентов. Критериями ис­ключения были пациенты в возрасте младше 18 и старше 80 лет, страдающие сахарным диабе­том 1-го и 2-го типа, вирусными гепатитами В, С, ВИЧ-инфекцией, различными системными заболеваниями; наличие упоминаний в анамнезе алкоголизма и наркомании любого генеза, под­твержденных психических нарушений. Также исключались пациенты, имеющие СКФ менее 15 мл/мин (ХБП 5 стадии).

Всем пациентам проводили клиническое об­следование, которое включало оценку жалоб, объ­ективного статуса. Из биохимических параметров оценивали уровень креатинина крови, мочевины, рассчитывали скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI). Уровень резистина в сыворотке крови определяли однократно, в начале исследования, до старта проведения патогенетической, нефропротективной терапии. Всем больным выполняли пункционную нефробиопсию (световая микро­скопия, иммунофлюоресцентный анализ, элек­тронная микроскопия).

Статистический анализ данных проводили с помощью пакета прикладных статистических программ «Statistica 10,0» («StatSoft», США). Результаты представлены в виде среднего ариф­метического ± ошибка средней. Статистическую значимость различий двух средних определяли с помощью t-критерия Стьюдента; частот - χ²- критерия Пирсона. Оценку силы взаимосвязи между количественными признаками проводили с помощью коэффициента корреляции (г) Пирсона. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя концентрация резистина в сыворот­ке крови у исследуемых пациентов составила 13,42±3,68 нг/мл и варьировала от 7,4 до 19,7 нг/ мл. При проведении корреляционного анализа не было выявлено взаимосвязи резистина с таки­ми показателями, как возраст пациента (r= 0,06, p=0,57) и продолжительность болезни (г=-0,08, p=0,47), ИМТ (г=-0,06, p=0,59), систолическое артериальное давление (САД) (г=-0,11, p=0,34) и диастолическое АД (ДАД) (г=0,07, p=0,55). Под­тверждением влияния резистина на течение не­фрита могла бы стать взаимосвязь показателя с протеинурией и параметрами функции почек. Статистически значимые корреляционные связи были выявлены в отношении исходной протеинурии в разовой порции (г= 0,32, p=0,04) и суточном объеме мочи (г= 0,39, p=0,001) (рис. 1).

По данным исследования пациентов через 12 мес, уровень суточной протеинурии достовер­но уменьшился (г= 0,36, р=0,001). Несмотря на ассоциацию повышенной концентрации резисти­на крови с высокими значениями протеинурии, темпы ее снижения в процессе терапии и годово­го наблюдения были тем выше, чем исходно выше была суточная протеинурия (г= -0,31, p=0,005).

Зависимости резистина от параметров, отра­жающих функцию почек: СКФ, мочевины, креа- тинина, определенных исходно (г= 0,07, p=0,53; г= -0,13, p=0,26; г= -0,10, p=0,36 соответственно) и спустя 12 мес (г= 0,17, p=0,13, г= -0,19; p=0,09; г= -0,19, p=0,09), выявлено не было, также как не было выявлено связи с темпами снижения/повы­шения этих показателей спустя 12 мес (г= 0,17, p=0,13; г= -0,08, p=0,49; г= -0,19, p=0,09 соответ­ственно).

Анализируя данные по артериальной гипер­тензии в период годового исследования, мы видим достоверно значимое снижение уровня систоли­ческого артериального давления (г=0,49, p=0,004), при этом уровень диастолического артериального давления оставался без изменений.

При оценке взаимосвязи резистина с СОЭ (г=0,28, p=0,014) и фибриногеном крови (г=0,24, p=0,033) было показано, что данные параметры статистически значимо коррелируют (рис. 2). Это может служить косвенным свидетельством провоспалительной активности резистина.

Для дальнейшего анализа нами было проведе­но разделение пациентов на две группы - с нефро­тическим и нефритическим вариантами течения нефрита. Уровень резистина у пациентов с нефро­тическим вариантом был выше (14,8±0,7 против 12,7±0,5 нг/мл, р<0,05). Уровень суточной про- теинурии в группе пациентов с нефротическим синдромом составил 8,53±1,34 г/сут, у пациентов с нефритическим синдромом уровень суточной потери белка - 1,44±0,5 г/сут (р<0,03). Данные по артериальной гипертензии представлены следую­щий образом: значение систолического артери­ ального давления в группе с нефротическим син­дромом - 126,2±8,7 мм рт. ст., в группе с нефрити­ческим синдромом - 122,7±8,1 мм рт. ст., (р=0,07), диастолическое давление - 81,5±5,84 мм рт. ст. против 78,5±5,9 мм рт. ст., р<0,03 соответственно.

При проведении логистического регрессион­ного анализа было выявлено, что при нефрити­ческом синдроме увеличение концентрации ре­зистина в сыворотке крови ассоциируется с уве­личением вероятности развития ряда морфоло­гических изменений исключительно в почечных клубочках (табл. 1). В частности повышается риск обнаружения сегментарного склероза, который может отражать формирование репаративного ремоделирования почечного клубочка в условиях выраженного воспалительного процесса. Преиму­щественно мезангиальное отложение депозитов иммуноглобулинов, в первую очередь IgA, также зависит от концентрации резистина в крови.

При анализе данных логистической регрессии в группе больных с нефротическим вариантом гломерулонефрита спектр влияния резистина на процессы, протекающие в почечной ткани, рас­ширяется (табл. 2).

Резистин так же, как и при нефритическом синдроме, оказывал влияние на вероятность раз­вития сегментарного гиалиноза капиллярных пе­тель, утолщение стенок капилляров и отложение депозитов иммуноглобулинов. Это были исклю­чительно гломерулярные изменения. Однако но­выми регуляторными эффектами резистина при нефротическом синдроме явились повышение вероятности подоцитарных повреждений (гипер­плазия и некроз подоцитов), а также отложение депозитов фибриногена в петлях клубочков.

Выше было показано, что уровень резистина в крови статистически значимо связан с уровнем фибриногена. Возможно, взаимосвязь этих двух параметров свидетельствует о влиянии резистина на процессы инфильтрации сосудистой стенки по­чечного клубочка.

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что резистин секретируют преиму­щественно преадипоциты и в меньшей степени адипоциты жировой ткани, а также макрофаги. В нашем исследовании доля пациентов с абдо­минальным ожирением составляла 12%. Поэтому с высокой степенью вероятности можно пред­полагать, что именно макрофаги, непременные участники иммунных и воспалительных реак­ций, определяли уровень резистина у пациентов с активностью нефропатии. Исследований по проблеме оценки роли резистина, как возможно­го маркера или патогенетического фактора при гломерулопатиях, очень мало. Проведенная нами оценка взаимосвязи резистина с рядом клиниче­ских и морфологических параметров при хрони­ческом гломерулонефрите является дополнением к существующим работам по данной проблеме. В нашем исследовании не было показано взаи­мосвязи резистина с показателями, характери­зующими функцию почек. Однако в некоторых исследованиях такая связь была выявлена [7, 8]. Продемонстрированная связь резистина с исхо­дной протеинурией разовой порции и суточной протеинурией предположительно свидетельству­ет о роли резистина в течении и развитии почеч­ного поражения. Ранее показывалась подобная способность резистина на примере повышения альбумин-креатининового индекса в популяции пожилых гипертоников [8] и в группе нелеченых больных с недиабетической ХБП [9].

В нашем исследовании также была показана способность резистина повышать вероятность целого ряда морфологических признаков гло­мерулярного поражения при гломерулонефрите.

Данная способность была выявлена как в группе больных с нефритическим, так и нефротическим вариантами течения нефрита. В обоих случаях речь шла о сегментарных клубочковых измене­ниях, отложениях депозитов иммуноглобулинов, а в случае нефротического варианта - подоцитарных поражениях и отложениях фибриногена в капиллярных стенках клубочков. Эти изменения свидетельствуют о повышении риска развития пролиферативных гломерулярных изменений, а также тяжести этих изменений в условиях гиперрезистинемии [10]. Нам не встретились подобные исследования в литературе, поэтому не пред­ставляется возможным проведение параллелей с другими работами. Также не совсем ясны точки приложения резистина в почечной паренхиме. Из­вестно, что он ассоциируется с фактором некроза опухоли-α, интерлейкином-6 и рядом других провоспалительных цитокинов, однако выявленные взаимосвязи требуют дополнительной оценки с привлечением методов анализа экспрессии рези­стина в почечном биоптате.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе проведенного исследования не было выявлено связи резистина с показателями, отра­жающими функцию почек как исходно, так и на фоне 12-месячного наблюдения и лечения. Было показано, что по мере повышения сывороточной концентрации резистина растет уровень протеинурии, а также повышается вероятность разви­тия клубочковых морфологических изменений, в целом отражающих тяжесть гломерулярного по­ражения.

Источник финансирования: исследование выпол­нено на базе и средства ФГБОУ ВО РостГМУ Минз­драва РФ.