ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: СВЯЗЬ С ФАКТОРАМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА

ВВЕДЕНИЕ

Неблагоприятная прогностическая значимость поражения почек при ревматоидном артрите (РА) активно привлекает внимание исследователей в последние годы [1]. Те или иные клинические ва­рианты вовлечения почек в патологический про­цесс при ревматоидном артрите отмечаются у большинства пациентов [2]. Описаны различные варианты поражения почек при ревматоидном ар­трите, в частности, гломерулонефрит, амилоидоз, васкулит, а также ятрогенные формы (анальгети- ческие тубулопатии, мембранозная нефропатия и др.) [3-5]. Примечательно, что в реальных кли­нических условиях у таких больных длительно может не выполняться морфологическая верифи­кация почечной патологии по ряду объективных причин. Ранние проявления функциональных почечных нарушений, особенно при их умерен­ной выраженности, не всегда обращают на себя внимание клиницистов, в то время как прогрес­сирование хронической болезни почек (ХБП) при РА может быть быстрым, особенно в пожилом возрасте, а также при ассоциации с сердечно­сосудистой патологией [1, 6].

По данным некоторых исследователей, раз­витие ХБП при РА может быть ассоциировано с сердечно-сосудистым поражением в большей сте­пени, чем с активностью самого РА [6]. Обращает на себя внимание, что объем данных по факторам, способствующим развитию сердечно-сосудистой патологии, а также различных вариантов нефро­патий и хронической болезни почек при РА не­достаточен, а имеющиеся сведения разрозненны, несколько противоречивы [7-10]. Примечатель­но, что в последнее время ведущими мировыми экспертами предложено выделять РА у пожилых лиц - с дебютом старше 60 лет (т.н. elderly-onset rheumatoid arthritis) [11], причем отмечена тенден­ция к увеличению встречаемости этой формы [12]. Данный вариант заболевания имеет некоторые от­личия от РА с дебютом в более молодом возрасте (менее высокая активность артрита, более частая серонегативность, обычно более благоприятное течение), в то же время следует отметить, что особенности формирования сердечно-сосудистой и почечной патологии как при раннем, так и при позднем дебюте РА продолжают изучаться.

Целью настоящего исследования явилась ре­троспективная и одномоментная оценка основ­ных вариантов почечной патологии на расширен­ной когорте пациентов с РА с оценкой сердечно­сосудистого риска и определением ряда патоге­нетически значимых биомаркеров воспаления и дисфункции эндотелия.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

При проведении исследования соблюдали эти­ческие принципы согласно требованиям Хель­синкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008). Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО Куб- ГМУ Минздрава России. На первом этапе иссле­дования мы ретроспективно анализировали исто­рии болезни 780 пациентов с РА преимуществен­но высокой активности, госпитализированных в ревматологическое и нефрологическое отделения головного краевого медицинского учреждения ГБУЗ НИИ - ККБ № 1 Минздрава Краснодарского края (г. Краснодар) за период с 2006 по 2012 г., что позволяет считать ресурс исследования достаточ­но репрезентативным. Параллельно выполнялось открытое одномоментное исследование, в которое было включено 175 пациентов с ревматоидным артритом, у которых оценивали ряд патогенетиче­ски значимых клинико-инструментальных и лабо­раторных параметров (табл. 1). Общие критерии включения в одномоментное исследование: вери­фицированный диагноз РА, возраст - 18-70 лет, подписанное информированное согласие. Крите­риями исключения из одномоментного исследова­ния являлось наличие любых данных, подтверж­дающих присутствие у больных с РА острых инфекционных, онкологических заболеваний, алкогольного поражения печени, аллергических реакций, печеночной недостаточности. 63 паци­ентам выполнена нефробиопсия преимуществен­но в связи с наличием нефротического синдрома или функциональных почечных нарушений.

Пациентам, включенным в одномоментное ис­следование, проводили оценку стандартных фи- зикальных параметров. Диагноз РА устанавлива­ли по диагностическим критериям Американской ревматологической ассоциации (ACR) 1987 г. и классификации ACR/EULAR 2010 г. [13]. Интен­сивность боли оценивали по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Для оценки активности PA использовали индекс DAS28.

Показатели гемограммы определяли с помо­щью анализатора «Вауег Advia 120», сывороточ­ные концентрации СРБ, РФ, мочевины, креатинина, общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, фибриногена, общего белка и его фрак­ций, активности АСТ и АЛТ, уровень суточной протеинурии оценивались с помощью биохими­ческого анализатора «Siеmеns Advia 1800».

Анемию диагностировали согласно обще­принятым клинико-диагностическим критериям ВОЗ (2011). Выраженность хронической сер­дечной недостаточности определяли по Нацио­нальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диа­гностике и лечению ХСН 2010 г. Хроническую болезнь почек верифицировали по критериям KDIGO [14]. 10-летний сердечно-сосудистый риск оценивали по шкале SCORE в модифика­ции экспертов Европейской Антиревматической Лиги EULAR [15].

Измерение АД проводили методом Короткова, ЭКГ выполняли в 12 отведениях на электрокарди­ографе «Siеmеns-Sicard», эхокардиографию - на сканере «Vivid 3». Концентрацию сывороточных биомаркеров определяли с помощью иммуноферментного анализатора «Statfax 2100». Использо­вали готовые тест-наборы следующих производителей: для фактора некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкина-6 и трансформирующего фактора роста-β1 - «Вектор-Бест» (Российская Федера­ция); для сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) - «Invitrogеn» (США). Определе­ние указанных биомаркеров в сыворотке крови проводилось строго по прилагаемым протоколам производителей.

Статистический анализ результатов исследо­вания проводили с применением программного пакета «Statistica 6.0» («Statsoft», США). Пред­варительно оценивали вид распределения в соот­ветствующих выборках (критерий Колмогорова). При нормальном распределении в сравниваемых группах использовали критерий Стьюдента или двусторонний тест различий пропорций. В вы­борках с асимметричным распределением ис­пользовали критерии Краскелла-Уоллиса, Ман­на-Уитни, Вилкоксона (данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей). Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе выполнения настоящей работы мы ана­лизировали данные с учетом величины СКФ или по результатам нефробиопсии. Нефробиопсию у больных с РА в реальной клинической практике выполняют редко и ориентируются обычно на ве­личину СКФ. Величину СКФ, соответствующую ХБП С3 стадии, выявляли у больных с дебютом РА в возрасте моложе 60 лет в 23,2%, старше 60 лет - в 48,2% случаев. Морфологический вариант поражения почек был верифицирован у 63 паци­ентов (табл. 2). При этом амилоидоз и гломерулонефрит выявляли с одинаковой частотой у трети больных соответственно, а тубулоинтерстициальный нефрит - в 1,5 раза чаще.

В табл. 2 представлено распределение больных в зависимости от величины СКФ и возраста дебю­та РА по данным ретроспективного исследования. У большинства пациентов с наличием ХБП отме­чалась C1 стадия.

ХБП C2 стадии превалировала в группе паци­ентов с дебютом РА старше 60 лет. Частота клинически развернутой ХБП - C3-C4 стадий не разли­чалась в зависимости от возраста дебюта РА.

В табл. 4 представлены данные о пациентах, включенных в одномоментное исследование.

Пациенты обеих групп не различались по дли­тельности РА, частоте приема НПВС, сывороточ­ной концентрации TNF-α и IL-6. Вместе с тем, риск сердечно-сосудистых событий у лиц моложе 60 лет оказался наиболее высоким. У этих же па­циентов чаще отмечались анемия, артериальная гипертензия, гипергомоцистеинемия, избыточная масса тела и более высокий уровень VEGF.

ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам проведенных исследований нами представлены данные об основных вари­антах почечной патологии у пациентов, находив­шихся на стационарном лечении в профильных отделениях специализированного стационара. Снижение экскреторной функции почек среди наших пациентов встречалось достаточно часто, особенно при дебюте РА в старшей возрастной группе. Полученные нами данные об ассоциации с сердечно-сосудистым риском развития хрони­ческой болезни почек частично совпадают с дан­ными других исследователей [8, 9]. По мнению S. Karie et al. [10], развитие ХБП при РА может быть следствием применения нестероидных противоспалительных препаратов [9], в то время как по нашим данным в общей когорте пациентов не определено различий в частоте применения у па­циентов в зависимости от выраженности умень­шения СКФ. Вместе с тем, среди пациентов с выполненной морфологической верификацией варианта нефропатии наиболее часто регистри­ровали тубулоинтерстициальный нефрит. Данный вариант поражения почек, как правило, сопряжен с особенностями лекарственной терапии. Поэто­му судить однозначно о влиянии НПВС на функ­циональное состояние почек достаточно сложно. Кроме того, следует принимать во внимание тот факт, что спектр используемых НПВС за послед­ние 10 лет существенно изменился.

Уровень биомаркеров активности системного воспаления TNF-α и IL-6 был значительно по­вышен. Это не позволяет исключить увеличение частоты поражения почек в дальнейшем. Поэтому даже при величине СКФ более 90 мл/мин/1,73 м² пациенты с активностью РА требуют назначения нефропротективной терапии. В особенности это важно у лиц моложе 60 лет. По нашим данным, эта группа «молодых» пациентов с РА имела наиболее высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных как классическими (избыточная масса тела, артериальная гипертен­зия, анемия, гипергомоцистеинемия), так и спец­ифическими (активность системного воспаления) факторами. Комплексное их негативное влияние на сосудистую стенку подтверждалось увеличе­нием концентрации в сыворотке крови VEGF и TGF-β1.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Интерпретируя полученные результаты, мож­но сделать заключение о том, что развитие ХБП у пациентов с РА может быть связано с комплексом различных влияний. Сочетание популяционных факторов риска с длительно персистирующим си­стемным воспалением обуславливает прогресси­рующее поражение эндотелия. Последний являет­ся ключевым звеном кардиоренальных взаимоот­ношений [16, 17]. Полученные данные дополняют существующие представления о механизмах раз­вития почечной патологии на фоне РА и акценти­руют внимание исследователей и практических врачей на необходимости активного воздействия на сердечно-сосудистый риск у данной категории больных.