ОСОБЕННОСТИ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВУЛЬВОВАГИНИТА У ДЕВОЧЕК-ДОШКОЛЬНИЦ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ПИЕЛОНЕФРИТА

ВВЕДЕНИЕ

Рецидивирующий вульвовагинит (ВВ) неред­ко является следствием или фоном развития ряда соматических заболеваний, проявляющихся по­ражением слизистых оболочек воспалительного характера [1, 2]. В настоящее время ВВ, включая его хронические и рецидивирующие формы, пре­валирует в структуре гинекологических заболева­ний у дошкольниц, в том числе страдающих забо­леваниями органов мочевыделительной системы (ОМС) [3, 4]. Механизмы рецидива ВВ в данной когорте пациенток остаются дискутабельными, а лечение ВВ местными антибактериальными сред­ствами недостаточно эффективно [5]. Считают, что рецидивы ВВ связаны не только с преморбидным фоном, нарушениями адаптации, но и с дисбиозом кишечника, который часто развивается на фоне антибактериальной терапии [5-7].

Влагалищный биотоп девочек отличается низ­ким содержанием или отсутствием лактофлоры (Lactobacillus, Bifidobacterium) [1]. Считают, что в 38-54% случаев неспецифических ВВ этиологиче­ским фактором становится ассоциация микроор­ганизмов, при этом особенности вагинальной ми­крофлоры у девочек-дошкольниц с заболеваниями ОМС остаются недостаточно изученными [7].

На сегодняшний день отсутствуют крайне не­обходимые для детских гинекологов и педиатров алгоритмы лечения воспалительных урогениталь­ных заболеваний у дошкольниц, при этом междис­циплинарный подход в данной проблеме, возмож­но, предотвращает хронизацию ВВ, способствуя прегравидарной подготовке [1, 2]. Несмотря раз­витие детской гинекологической службы, частота хронических ВВ у девочек не имеет тенденции к снижению, увеличение частоты и тяжести вульвовагинитов сязывают с запоздалым лечением или неоправданным применением антибиотиков [3, 4]. Отмечают, что стандартное лечение хроничеких вульвовагинитов с использованием антибио­тиков, антисептиков оказывается не только не­эффективным, но и приводящим к стойким нару­шениям вагинального биотопа, при этом считают оправданным применение поэтапной коррекции [8]. Перспективным направлением является ис­пользование бактериофагов.

Цель исследования - зучить особенности ва­гинальной микрофлоры и оценить эффективность применения бактериофагов в комплексном лече­нии урогенитальных инфекций у девочек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проспективное контролируемое рандомизи­рованное исследование проведено в Проблемной научной лаборатории комплексного изучения репродуктивных нарушении девочек и девушек (руководитель - д-р мед. наук Ю.Ю. Чеботаре­ва), на кафедре педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподго­товки специалистов с курсом неонатологии ГБОУ ВО РостГМУ Минздрава РФ (зав. каф., - проф. Г.М. Летифов), на базе отделения нефрологии для детей МБУЗ ГБ № 20 (зав. - Л.Ф. Овсянникова), кабинета акушера-гинеколога МБУЗ «Детская го­родская поликлиника №45» г. Ростова-на-Дону в период 2015-2016 гг. Обследовано 128 девочек в возрасте 3-6 лет, из них 1-я группа (n=46) - вульвовагинит (ВВ) на фоне обострения хроническо­го пиелонефрита (ВВ+ХП); 2-я группа (n=42) - ВВ на фоне острого пиелонефрита (ВВ+ОП); 3-я группа (n=40) - изолированный ВВ. В зави­симости от метода коррекции пациентки каждой группы были разделены случайным образом на получающих стандартное лечение (СТЛ) и ле­чение с применением комплекса бактериофагов (СТЛ+КБФ). Проведились специализированное гинекологическое обследование, оценка биоце­ноза влагалища по результатам микроскопии и микробиологии вагинального секрета. Критерии включения в исследование: установленный диа­гноз ВВ, ПН, дошкольный возраст, отсутствие других экстрагенитальных заболеваний, наличие информированного согласия родителей пациен­ток всех групп.

Лечение микробно-инфекционного воспали­тельного процесса в почках осуществляли в со­ответствии с рекомендациями нефролога. Лече­ние ВВ проводили с учетом стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при воспале­нии вульвы и влагалища (приложение к приказу МЗ РФ от 9 ноября 2012 г. № 852 н). На 1-м эта­пе проводилось промывание вагины через одно­разовый катетер 0,05% раствором хлоргексидина биглюконата или интравагинальное введение све­чей, содержащих 8 мг хлоргексидин биглюконата 1 раз в день в течение 5-7 дней. 2-й этап лечения заключался в использовании мазевых аппликаций на вульву в течение 7 дней 2-3 раза в день в тече­ние 2 нед (10% метилурациловая мазь). При кандидозной инфекции перорально назначали флуконазол 5 мг/кг однократно. В комплексном лечении использовали препарат, содержащий комплекс бактериофагов («Фагогин», ООО НПЦ «Микро­Мир»). Его назначали по схеме: 5 мл на область преддверия влагалища 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 1 раз в сутки - 7 дней. Контроль со­стояния микрофлоры влагалища осуществляли через 1 мес, частоту возникновения ВВ оценивали в течение 12 мес наблюдения.

Статистическая обработка выполнена с ис­пользованием лицензионных пакетов прикладной программы «SPSS Statistics 17,0 for Windows». Определяли среднее значение (М), стандартную ошибку среднего (m), объем выборки (n). Про­верку распределения исходных переменных на нормальность проводили с использованием кри­терия Колмогорова-Смирнова. Проверку гипотез о равенстве двух средних при нормальном распре­делении выполняли с помощью t-критерия Стью- дента, для переменных с распределением, отличным от нормального, - с помощью U-критерия Манна-Уитни. Достоверность различий относи­тельных величин оценивали с использованием критериев Фишера и χ².

РЕЗУЛЬТАТЫ

В 1-й группе хронический ВВ встречался в 26 (56,4%) случаев, острый ВВ - в 10 (21,7%), по- дострый ВВ - в 10 (21,7%); во 2-й группе у 12 (28,6%) - хронический ВВ, у 30 (71,4%) - острый ВВ; в 3-й группе у 30 (75%) - острый ВВ, у 10 (25%) - хронический ВВ. Острый ВВ достоверно чаще отмечался во 2-й и 3-й группах в сравнении с 1-й группой (71,4, 75, 21,7% соответственно, р<0,05). В 1-й группе в 56,4% случаев встречался хронический ВВ. Средний возраст (M± m) девочек обследуемых групп был аналогичным (4,8±0,03, 5,1±0,02, 4,7±0,04 года соответственно). На рис. 1 представлены основные клинические признаки в обследованных группах.

Выявлено, что болезненное мочеиспускание встречалось достоверно чаще у девочек с ВВ на фоне ХП (69,6% против 15%, р<0,05) и ВВ на фоне ОП(88,1% против 15%, р<0,05), чем у девочек с изолированным ВВ. В то время как выделения из половых путей достоверно преобладали у девочек с изолированным ВВ, встречаясь с реже при сочета­нии ВВ+ХП (95% против 56,5%, р<0,05) и ВВ+ОП (95% против 47,6%, р<0,05) группах. Хотелось бы отметить, что дискомфорт в области гениталий (зуд, жжение и т.д.) чаще отмечали пациентки с сочетанием ВВ+ХП (69,6% против 35%, р<0,05) и ВВ+ОП (69,0% против 35%, р<0,05) группы, чем девочки с изолированным ВВ. Эмоциональная не­устойчивость чаще всего регистрировали при со­четании ВВ±-+ХП и достоверно реже у девочек с изолированным ВВ. В мазках у всех пациенток 1-, 2-, 3-й групп отмечалась характерная картина ВВ, связанная с большим количеством лейкоцитов на все поле зрения (III тип вагинального мазка).

При изучении вагинальной микрофлоры во всех группах был установлен рост условно­патогенной микрофлоры, при этом преобла­дали микстинфекции (анаэробно-анаэробные, анаэробно-дрожжевые), обильное количество условно-патогенной микрофлоры, которая ха­рактеризовалась обильным ростом (> 10² КОЕ) и патогенными (гемолиз, устойчивость к антибио­тикам и т.д.) свойствами. На рис. 2 приведены результаты бактериологического исследования вагинального секрета у обследуемых девочек- дошкольниц.

При бактериологическом исследовании ваги­нальной микрофлоры у девочек с изолированным ВВ выявлено увеличение частоты грамположи- тельной кокковой микрофлоры - коагулазонегативных стафилококков. Так, частота встречаемо­сти эпидермального стафилококка в данной когор­те пациенток была достоверно выше, чем у дево­чек 1-й группы (ВВ+ХП) и 2-й группы (ВВ+ОП). При этом частоты обнаружения Gardnerella vagi- nales, грамотрицательной Esherichia coli и Proteus mirabilis, Сandida albicans были достоверно выше в 1-й и 2-й группах по сравнению в девочками с изолированным ВВ. Следует отметить, что при микроскопии мазков у этих пациенток дрожжи или мицелий не визуализировали.

Результаты сравнительного анализа данных микроскопического и бактериологического ис­следования после лечения показали эффектив­ность применения стандартной терапии ВВ на фоне применения комплекса бактериофагов. Так, после комплексного лечения в 1-й группе уменьшились микробные коллонизации E. coli с 5,2±0,03х10³ до 1,4±0,02х10² КОЕ/мл (р<0,05); во 2-й группе: уменьшилась обсемененность Gardnerella vaginalis с исходных 4,2±0,01х10³ до 1,6±0,2х10¹КОЕ/мл (р<0,05); в 3-й группе сокра­тилась микробная колонизация Staphylococcus epidermidis с 3,6±0,02х10⁴ до 1,2±0,2х10² КОЕ/ мл (р<0,05). После стандартной терапии досто­верного снижения микробных колонизаций в 1-й и 2-й группах выявлено не было, при этом в 3-й группе уменьшилась микробная обсемененность Staphylococcusepidermidis с 4,6±0,01х10⁴ до 2,2±0,01х10² КОЕ/мл (р<0,05). После лече­ния практически у всех пациенток обследуемых групп при микроскопии вагинального секрета был достигнут нормоценоз.

Однако при катамнестическом наблюдении в течение 6 мес после стандартной терапии рециди­вы ВВ в 1-й группе отмечались в 24 (52,2%) слу­чаев, во 2-й группе - в 23 (54,8%), в 3-й группе - в 18 (45%). При проведении комплексной терапии рецидивов ВВ не было, отмечалось наличие фа­культативно анаэробной микрофлоры, которая характеризовалась отсутствием роста (менее 10² КОЕ) и патогенных свойств. У девочек с ВВ на фоне ХП общая микробная обсемененность сни­жалось с lg 4,1±0,04; 0,2; 3,9-4,5 до lg 1,4±0,01; 0,5; 1,3-1,6 КОЕ/мл (через 1 мес) и lg 1,03±0,1; 0,6; 0,8-1,2 КОЕ/мл (через 12 мес) (p<0,05).

После терапии с включением комплекса бак­териофагов реконвалесценция пиелонефрита до­стигалась быстрее, чем при стандартном лечении (в 1-й группе - 3,2±0,05 нед против 6,4±0,03 нед (р<0,05), во 2-й группе - 3,5±0,02 нед против 6,5±0,06 нед (р<0,05)).

ОБСУЖДЕНИЕ

Проблема воспалительных урогенитальных за­болеваний у девочек очень актуальна и далека от решения. ВВ значительно осложняет течение за­болеваний органов мочевыделения, способствуя хронизации процесса [6].

Бесспорно, у пациенток 3-й группы отмечались первичные ВВ. При этом для девочек из 1-й и 2-й групп были характерны ВВ как первичные, свя­занные с персистенцией вагинальной инфекции, так вторичные ВВ на фоне инфекции мочевой си­стемы. Это связано с механизмом формирования «порочного круга». Созданию порочного круга способствует не только анатомическая смежность органов урогенитального тракта, близость к пря­мой кишке, но и снижение общей реактивности организма ребенка, адаптации. Именно с необ­ходимостью профилактики персистенции соче­танной инфекции урогенитального тракта связа­но применение нами комплекса бактериофагов в противовоспалительной терапии.

В отличие от стандартного комплекса меро­приятий (высокая частота рецидивов) после про­ведения терапии, включающей комплекс бакте­риофагов, рецидивов ВВ не было. Мощные совре­менные антисептики и антибиотики нарушают как патогенную, так и нормальную микрофлору урогенитального биотопа, что препятствует фор­мированию нормальной микрофлоры влагалища. Увеличивается риск развития кандидозной ин­фекции, не исключено развитие антибиотикоустойчивости. Следует отметить, что бактериофа­ги стимулируют факторы специфической и не­специфической иммунной защиты, активируют фагоцитоз, активность нейтрофилов, повышают уровень Т-лимфоцитов, т.е. предупреждает хронизацию воспалительного процесса и его рециди- вирование, что особенно важно у пациенток с уже имеющейся кандидозной инфекцией [12].

Полученные нами данные не противоречат ис­следованиям, свидетельствующим об эффектив­ности лечения ВВ с применением бактериофагов, которое можно отнести к образцу таргетной те­рапии [10]. Кроме того, показано, что совместное применение бактериофагов и антибиотиков в ле­чении детей с осложненной инфекцией мочевыво­дящих путей значительно эффективнее, чем изо­лированная антибиотикотерапия [11].

Полученные данные подтвердили высокую эф­фективность предложенной схемы профилактики рецидива ВВ у девочек с хроническим и острым пиелонефритом. Данная схема предопределяет и снижение потребности в антибиотиках, что яв­ляется наиболее значимой проблемой для детей дошкольного возраста. Именно назначение анти­бактериальных препаратов усиливает тяжесть дисбактериозов слизистых оболочек влагалища и кишечника, способствует их заселению условно­патогенными микроорганизмами и снижению колонизационной резистентности, что, в свою очередь, повышает риск развития вторичных бак­териальных инфекций. Девочки дошкольного воз­раста с острым и хроническим пиелонефритом относятся к группе риска развития хронических, рецидивирующих форм вульвовагинита [7]. У та­ких пациенток эффективно противовоспалитель­ное лечение с использованием комплекса бакте­риофагов на фоне обязательного и бесспорного комплексного оздоровления ребенка с участием педиатрической нефрологической службы.

К сожалению, в современной зарубежной лите­ратуре нам не встретились данные о конкретном применении бактериофагов при ВВ у девочек с раз­личными заболеваниями органов мочевыделитель­ной системы. В настоящее время двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показывают безопасность и эффективность фагов как альтернативы антибиотикам при инфекциях с полирезистентной флорой [13]. Однако стоит об­ратить внимание на нерешенные проблемы, свя­занные с разрушением бактериофагом клеточной стенки микроба, выбросом в кровь большого коли­чества эндотоксинов, приводящие к эффекту септи­цемии [14]. Перспективным вектором является ге­нетическая инженерия фага, сохраняющая киллинг-эффект с отсутствием побочных эффектов [15].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Противовоспалительная терапия вульвовагинита, включающая применение комплекса бак­териофагов, улучшает состояние вагинального биотопа, снижает показатели микробной коло­низации, снижает количество рецидивов ВВ у девочек-дошкольниц, страдающих острым и хро­ническим пиелонефритом.