ПОСТТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ У РЕЦИПИЕНТОВ РЕНАЛЬНОГО ТРАНСПЛАНТАТА: ОПЫТ ОДНОГО ЦЕНТРА

ВВЕДЕНИЕ

Трансплантация почки (ТП) является опти­мальным методом лечения пациентов с терми­нальной почечной недостаточностью (тХПН), однако на результаты ТП могут негативно влиять различные осложнения посттрансплантационного периода. Одним из таких осложнений являет­ся посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД), или вновь возникший после трансплан­тации сахарный диабет (new-onset diabetes after transplantation), как нередко его называют в англо­язычной литературе. ПТСД не только негативно влияет на почечный трансплантат, но и вызывает такие же ранние и поздние осложнения, как и са­харный диабет 2-го типа, при этом развиваются эти осложнения гораздо быстрее [1]. Известно, что ПТСД способствует развитию или усугубля­ет тяжесть уже имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний, а также может вызывать поражение многих других органов и систем [2]. В то же вре­мя, течение посттрансплантационного периода несколько отличается у пациентов с ПТСД и у больных с сахарным диабетом 2-го типа, развив­шимся до ТП, поэтому ПТСД принято изучать от­дельно.

Частота ПТСД, по данным разных исследо­ваний, варьирует от 2% до 53%, возможно, из- за использования в более ранних исследованиях различных критериев установления диагноза [3]. В настоящее время общепринятым подходом стало применение диагностических критериев сахарного диабета для общей популяции [4]. По- видимому, частота ПТСД неодинакова в различ­ных регионах мира. Например, по данным отдель­ных центров и многоцентровых исследований, в Египте общая частота развития диабета после ТП составила в целом 18,2%, во Франции - 7% через 2 года наблюдения, в Судане - 8,6%, а в США - 16% через 12 мес наблюдения после ТП и 24% - через 36 мес [5-8].

Имеется достаточно много факторов риска развития ПТСД. К немодифицируемым факто­рам риска относятся старший возраст, афроаме­риканское, испанское или южноазиатское проис­хождение, генетическая предрасположенность (включая носительство аллелей HLA A28, A30, B27), семейный анамнез сахарного диабета, по­ликистозная болезнь почек у реципиента, нару­шение толерантности к глюкозе до транспланта­ции, а также ТП от донора мужского пола и умер­шего донора [4, 9-15]. Модифицируемые факто­ры риска включают ожирение, метаболический синдром, малоподвижный образ жизни, вирус­ный гепатит C, цитомегаловирусную инфекцию, применение кортикостероидов, ингибиторов кальцинейрина (при этом такролимус, ТАК, счи­тается более диабетогенным, чем циклоспорин А, ЦсА), сиролимуса, острое отторжение по­чечного трансплантата [2, 4, 11, 16-19]. Однако в отношении некоторых факторов риска единого мнения нет. Например, недавнее исследование, проведенное в Словакии, не подтвердило влия­ние цитомегаловирусной инфекции на развитие ПТСД [20]. Что касается диабетогенного дей­ствия ТАК, было показано, что у реципиентов ренального трансплантата с невысокими кон­центрациями данного препарата в крови частота развития ПТСД существенно ниже по сравнению с больными с высокими концентрациями - 9,4% против 38,4% при 5-летнем сроке наблюдения [21]. Частота ПТСД на фоне применения ТАК в значительной степени зависит от дозы и продол­жительности использования кортикостероидов. Минимизация кортикостероидов в сочетании с применением формы ТАК с замедленным вы­свобождением (исследование ADVANCE) обе­спечивает приемлемую эффективность иммуно­супрессии и относительно невысокую частоту развития ПТСД [22]. Опыт Университета Мин­несоты с 15-летним сроком наблюдения пациен­тов после ТП свидетельствует о том, что быстрая отмена кортикостероидов не ухудшает выживае­мость реципиентов и трансплантатов, уменьшая при этом частоту различных осложнений, в том числе ПТСД [23].

Выше уже было сказано, что клиническое зна­чение ПТСД весьма велико. Результаты ряда ис­следований выявили повышение риска смерти реципиентов почечного трансплантата с ПТСД по сравнению с пациентами без диабета, преимуще­ственно за счет сердечно-сосудистых осложнений [24-26]. Кроме того, ПТСД снижает качество жиз­ни пациентов, повышает частоту госпитализаций, а также общую стоимость лечения. В лечении сахарного диабета, развившегося после ТП, в за­висимости от клинической ситуации используют как инсулин, так и пероральные сахароснижаю­щие препараты, в том числе - лекарства новых поколений (ингибиторы дипептидилпептидазы-4, глитазоны), однако требуются дальнейшие иссле­дования для установления оптимальных подходов к лечению ПТСД [27].

Ведение пациентов с ПТСД является более сложным, чем больных с сахарным диабетом, не связанным с трансплантацией, поскольку после ТП быстро изменяется почечная функция, а так­же резистентность к инсулину (из-за изменений режима иммуносупрессии, эпизодов отторжения, инфекций, хирургических осложнений), имеются сложные лекарственные взаимодействия между иммуносупрессантами и препаратами для лече­ния артериальной гипертензии, гиперлипидемии, гиперурикемии, сахароснижающими средствами [28]. Несмотря на существующие проблемы, вы­явление ПТСД становится более ранним, а ле­чение совершенствуется благодаря постоянной работе многочисленных групп исследователей, накоплению опыта и разработке унифицирован­ных критериев диагностики и принципов лечения таких пациентов.

Целью настоящего исследования было срав­нение клинико-демографических показателей и результатов трансплантации почки у реципиентов ренального трансплантата с ПТСД и без данного осложнения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В одноцентровое ретроспективное исследо­вание были включены 439 пациентов в возрасте 18 лет и старше, которым была выполнена ТП в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского с 01.01.2007 г. по 31.12.2016 г. Критериями исключения были сахарный диабет до трансплантации почки, пер­вично нефункционирующий трансплантат, смерть или потеря функционирующего трансплантата (по любой причине) в раннем послеоперационном периоде - в течение 1 мес после трансплантации. Во всех случаях ТП была выполнена от умершего донора.

Среди реципиентов было 258 мужчин (58,8%) и 181 (41,2%) женщина. Медиана возраста боль­ных на момент операции составила 42,7 [33,9; 51,9] года, медиана индекса массы тела - 24,4 [21,6; 27,5]. До трансплантации 274 (62,4%) пациента получали лечение регулярным гемо­диализом (ГД), 120 (27,3%) - перитонеальным диализом (ПД), 24 (5,5%) - ПД с последующим переходом на ГД. У 21 (4,8%) больного транс­плантация была выполнена до начала замести­тельной почечной терапии (ЗПТ). Медиана про­должительности ЗПТ в общей группе пациентов составила 19,7 [8,9; 35,9] мес. У подавляющего числа пациентов - 413 (94,1%) ТП была первой, и только у 26 (5,9%) - второй.

Все пациенты получали после ТП иммуносупрессивную терапию, включавшую ингибитор кальцинейрина - ЦсА или ТАК, препарат из груп­пы микофенолатов; в большинстве случаев боль­ные принимали также преднизолон. ТАК прини­мали 322 (73,3%), а ЦсА - 117 (26,7%) реципи­ентов; иммуносупрессию без стероидов получали 17 человек. Индукция иммуносупрессии осу­ществлялась у 409 (93,2%) пациентов (базиликсимаб или даклизумаб, или лимфоцит-истощающие антитела), 30 (6,8%) больных не получали индук­ционную терапию. При развитии острого клеточ­ного отторжения пациентам назначалась пульстерапия метилпреднизолоном по 500 мг ежеднев­но в течение трех дней подряд, в ряде случаев производилась конверсия с ЦсА на ТАК (если исходно пациент получал ЦсА); гуморальное от­торжение лечили плазмаферезом в сочетании с введением внутривенного иммуноглобулина и ритуксимаба. Медиана сроков наблюдения после ТП составила 4,89 [2,52; 7,21] года.

Посттрансплантационный сахарный диабет диагностировали с использованием критериев диагностики сахарного диабета и других наруше­ний гликемии (ВОЗ, 1999-2013). Диагноз ПТСД устанавливался у пациентов без анамнеза сахар­ного диабета, если после ТП выявлялся уровень глюкозы венозной плазмы натощак ≥ 7,0 ммоль/л или при случайном определении ≥ 11,1 ммоль/л и наличии классических симптомов гиперглике­мии, или ≥ 11,1 ммоль/л через 2 ч после приема 75 г глюкозы при проведении орального глюкозо­толерантного теста, или при HbA1C ≥ 6,5 ммоль/л [29-31]. Для выявления метаболического синдро­ма использовали критерии IDF [32, 33]. Все па­циенты с ПТСД наблюдались эндокринологом, в зависимости от выраженности гипергликемии на­значались диета с ограничением легкоусвояемых углеводов или препараты инсулина или пероральные сахароснижающие препараты.

Статистический анализ данных. Показате­ли с распределением, отличающимся от нор­мального, описывались при помощи медианы и межквартильного размаха (1-3-й квартиль); качественные показатели - в долях (процентах) либо в абсолютных значениях. Межгрупповой анализ данных проводился с помощью критерия Манна-Уитни. Для оценки достоверности разли­чия качественных признаков (долей в группах) использовался х²-критерий. Сравнение выживае­мости реципиентов и ренальных трансплантатов в группах больных проводилось с помощью ме­тода Каплана-Майера. При оценке выживаемо­сти трансплантатов смерть с функционирующим трансплантатом считалась потерей трансплан­тата. В качестве критического уровня достовер­ности различий в сравнениях групп был принят уровень 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ПТСД развился у 41 (9,3%) из 439 пациентов с трансплантированной почкой. Появление ПТСД наблюдали у 33 из 322 (10,2%) реципиентов, по­лучавших иммуносупрессию на основе ТАК, и у 8 из 117 (6,8%) больных, получавших ЦсА. Досто­верных различий по частоте диабета в зависимо­сти того, какой ингибитор кальцинейрина прини­мали пациенты после ТП, не выявлено, p=0,368. Сравнительная клинико-демографическая харак­теристика пациентов с ПТСД и без ПТСД приве­дена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, группы пациентов с ПТСД и без ПТСД не различались по гендерному соста­ву, доле больных с поликистозом почек, наличию HLA-антигенов A28, A30, B27, виду и продолжи­тельности ЗПТ до трансплантации. Не было так­же различий в характере иммуносупрессивной те­рапии: среди пациентов с ПТСД было несколько больше больных, получавших такролимус (80,5% по сравнению с 72,6% в группе без ПТСД), однако различия не достигали статистической значимо­сти. Группы с ПТСД и без ПТСД не различалась по суммарной дозе метилпреднизолона в раннем послеоперационном периоде и характеру индук­ционной терапии антителами. Мы не обнаружили различий и по доле пациентов, получавших под­держивающую иммуносупрессию без стероидов, но таких пациентов было очень мало в обеих группах, поэтому обнаружить влияние стероидов на развитие ПТСД было сложно.

Имелась тенденция к более старшему возрасту больных на момент ТП (48,6 [39,2; 56,1] года про­тив 42,1 [33,2; 51,4] года, p=0,09) и к более высо­кому индексу массы тела (25,8 [23,8; 27,9] против 24,3 [21,5; 27,5], p=0,06) у реципиентов с ПТСД по сравнению с пациентами, не имеющими наруше­ний углеводного обмена после трансплантации. В группе с ПТСД было достоверно больше боль­ных, у которых имелся метаболический синдром до ТП - 31,7% по сравнению с 12,3%, p=0,002.

У 38 из 41 (92,6%) пациента с ПТСД заболе­вание развилось в течение первого месяца после трансплантации, и только у 3 пациентов - в раз­личные сроки позднего посттрансплантационно- го периода, от 4 до 12 мес с момента ТП. В де­бюте ПТСД инсулинотерапии требовали 40,5% пациентов, получали лечение пероральными са­хароснижающими препаратами - 51,4%, корриги­ровали гликемию только диетой - 5,4%. В после­дующем по мере планового снижения интенсив­ности иммуносупрессии (целевых концентрация ингибиторов кальцинейрина, доз преднизолона) у немалой части пациентов гликемия снизилась в такой степени, что стало возможным прекратить медикаментозную терапию. В отдаленном пост- трансплантационном периоде (через 6 мес после дебюта диабета и позднее) 36,8% пациентов с ПТСД находились только на диетотерапии, одна­ко остальные 63,2% нуждались в лечении инсули­ном или пероральными препаратами.

Группы пациентов с ПТСД и без диабета были сравнимы по частоте острого отторжения, острого и хронического отторжения суммарно, урологи­ческих осложнений, инфекционных осложнений в целом и онкологических осложнений (табл. 2).

Обращает на себя внимание значимо более высокий процент отсроченной функции транс­плантата в группе пациентов с развившимся впо­следствии ПТСД. Интересно, что у пациентов с ПТСД значимо выше была частота хирургиче­ских осложнений (21,9% по сравнению с 8,5% у больных без ПТСД, p=0,012), которые включали кровотечения, образование гематом и лимфоцеле, требовавших хирургической коррекции, разрывы трансплантата, нагноение послеоперационной раны, нагноение хода перитонеального катетера у пациентов на ПД. В то время как частота вирус­ных и бактериальных инфекций была сходной в сравниваемых группах, доля пациентов с грибко­выми осложнениями была значимо выше в группе пациентов с ПТСД - 14,6% против 5,0% в группе без диабета, p=0,026.

За время наблюдения 17,1% больных с ПТСД погибли с функционирующим ренальным транс­плантатом, и этот показатель был значимо выше, чем в группе пациентов без диабета, в которой доля больных, умерших с работающим транс­плантатом, составила 5,5%, p=0,012. По частоте потери трансплантата без учета смерти пациента достоверных различий между группами не вы­явлено, однако потеря трансплантата, включая смерть реципиента с функционирующей почкой, была значимо выше у пациентов с ПТСД - 31,7% за весь период наблюдения против 15,1%, p=0,026.

Для более тонкой оценки влияния ПТСД на результаты ТП были проанализированы кривые выживаемости реципиентов и трансплантатов с помощью метода Каплана-Майера (рис. 1, 2).

Оказалось, что и выживаемость реципиентов, и выживаемость почечных трансплантатов была достоверно хуже у пациентов с ПТСД. Особенно заметными эти различия становятся при больших сроках наблюдения. При этом у больных с ПТСД выживаемость трансплантатов, цензурированная по смерти пациентов (когда смерть пациента с функционирующим трансплантатом не учиты­валась как потеря трансплантата), достоверно не отличалась от соответствующего показателя у ре­ципиентов без диабета.

Структура причин смерти с функционирую­щим трансплантатом была сходной в обследуе­мых группах. В группе без ПТСД умерли 22 паци­ента из 398, при этом 6 (27,3%) больных умерли от сердечно-сосудистых осложнений, 10 (45,5%) - от инфекций (во всех случаях это были тяжелые пневмонии), 2 (9,1%) - от злокачественных опу­холей, 4 (18,2%) - от других причин. Среди па­циентов с ПТСД, умерших с функционирующим трансплантатом (7 больных), от соответствующих причин погибли 2 (28,6%), 3 (42,9%), 0 (0%) и 2 (28,6%) больных. Различия между группами по структуре причин смерти не были достоверными.

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем одноцентровом ретроспективном ис­следовании при средних сроках наблюдения па­циентов после ТП почти 5 лет частота развития ПТСД составила 9,3%, что примерно соответству­ет данному показателю у европейских пациентов с почечным трансплантатом, но ниже, чем часто­та ПТСД в США, что обусловлено, по-видимому, различиями в этническом составе больных [6, 8]. По нашим данным, реципиенты с развившимся ПТСД были старше и имели исходно более высо­кий индекс массы тела по сравнению с больны­ми без диабета, хотя различия между группами только стремились к статистической достоверно­сти. Представляется весьма важным, что в группе ПТСД было значимо больше пациентов с претрансплантационным метаболическим синдромом, ко­торый описан в литературе как значимый фактор риска посттрансплантационного диабета [17]. По-видимому, при ведении после ТП пациентов с метаболическим синдромом (без исходного са­харного диабета) необходима особая клиническая настороженность в отношении развития наруше­ний углеводного обмена в послеоперационном периоде. Кроме того, модификация образа жизни, физические нагрузки, диета с ограничением лег­коусвояемых углеводов могут быть особенно эф­фективными в предотвращении ПТСД именно у этих пациентов [34].

Не обнаружено различий между пациентами с ПТСД и без диабета по доле больных с поликистозом почек, носительству аллелей HLA A28, A30, B27, модальности ЗПТ и продолжительно­сти ЗПТ до трансплантации. Примечательно, что мы также не выявили влияния особенностей иммуносупрессивной терапии на частоту развития ПТСД. Группы не различались по доле больных, получавших ТАК или ЦсА, доле пациентов на иммуносупрессии без кортикостероидов, суммар­ной дозе метилпреднизолона, хотя считается, что ТАК и кортикостероиды способствуют более ча­стому развитию ПТСД [4, 11, 18, 35]. Вероятнее

всего, мы не смогли показать влияние бесстеро- идной схемы иммуносупрессии на частоту ПТСД из-за малого числа реципиентов, не получающих кортикостероиды в составе поддерживающей им­муносупрессии. С другой стороны - мета-анализ результатов отмены кортикостероидов через 3-6 мес после ТП не выявил влияния такой тактики на частоту ПТСД [36]. Более того, некоторое уве­личение частоты острого отторжения при ранней отмене стероидов может нивелировать благопри­ятное влияние бесстероидной иммуно супрессии на метаболизм глюкозы [36].

Вероятно, отсутствие различий в частоте раз­вития сахарного диабета после ТП между группа­ми пациентов, получающих ТАК или ЦсА, можно объяснить, по крайней мере, частично практикой нашего центра трансплантации, предусматриваю­щей более быстрое снижение поддерживающей дозы пероральных кортикостероидов при приеме ТАК по сравнению с иммуносупрессией на осно­ве ЦсА, а также относительно невысокие целевые концентрации ТАК в крови (не более 14 нг/мл в раннем послеоперационном периоде, не более 8 нг/мл - в позднем).

В нашем исследовании, как и в ранее опублико­ванных работах, ПТСД у большинства пациентов (92,6%) развивался в раннем послеоперационном периоде. Достаточно крупное исследование пока­зало, что у 52,4% реципиентов ПТСД был диагно­стирован в первые 6 мес после операции, а еще у 11,5% - от 6 до 12 мес [5], а в группе французских пациентов с почечным трансплантатом медиана интервала между ТП и манифестацией ПТСД со­ставила 1,6 мес [6]. Характерной особенностью ПТСД с дебютом в раннем послеоперационном периоде является снижение выраженности гипер­гликемии при дальнейшем наблюдении на фоне постепенного снижения дозы кортикостероидов и концентрации ингибиторов кальцинейрина в крови, что также было показано в нашей группе пациентов: доля больных с диабетом, которые корригировали гликемию только диетой, возросла с течением времени более чем в 6 раз.

В группе пациентов с ПТСД было больше па­циентов с отсроченной функцией трансплантата и с хирургическими осложнениями, что не так про­сто объяснить. Одним из механизмов повышения частоты вновь возникшего диабета у реципиентов с вышеуказанными осложнениями может быть острый и хронический системный воспалитель­ный ответ, известный как фактор риска метаболи­ческих нарушений [37]. При отсроченной функ­ции описана более высокая частота острого от­торжения трансплантата, которое обычно купиру­ют внутривенным введением метилпреднизолона, что может являться пусковым механизмом ПТСД. Однако мы не обнаружили разницы в частоте острого и хронического отторжения ренального трансплантата, суммарной дозе метилпреднизолона между группами пациентов с ПТСД и без него в отличие от исследования E.S. Siraj et al., в котором ПТСД был ассоциирован с повышением частоты острого отторжения трансплантирован­ной почки [38]. При этом не совсем ясно, являлся ли в вышеупомянутом исследовании ПТСД при­чиной криза отторжения или лечение отторжения трансплантата кортикостероидами способствова­ло манифестации диабета.

Важнейшей причиной смерти пациентов по­сле ТП и потери трансплантатов являются ин­фекционные осложнения. В континууме причин склонности к инфекциям реципиентов солидных органов одну из главных ролей играет иммуносу­прессия, однако метаболические нарушения тоже могут вносить свой вклад. Мы не выявили повы­шения общей частоты инфекционных осложне­ний у наших пациентов с ПТСД, как и частоты вирусных и бактериальных инфекций, но частота развития грибковых инфекций у них была досто­верно выше в сравнении с пациентами без сахар­ного диабета.

Представляется крайне важным, что пациенты с ПТСД в нашем исследовании имели достовер­но более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений и чаще умирали с функционирующим почечным трансплантатом по сравнению с боль­ными без нарушений углеводного обмена. Выжи­ваемость реципиентов и трансплантатов (с учетом смерти с функционирующим трансплантатом) также была достоверно хуже в группе реципиен­тов с ПТСД, что подтверждает высокую клиниче­скую значимость сахарного диабета, развившего­ся после трансплантации. В большинстве иссле­дований в этой области также выявлено негатив­ное влияние ПТСД на выживаемость пациентов с трансплантированной почкой, а также повышение риска кардиоваскулярных осложнений при ПТСД [8, 24, 39]. Однако по структуре причин смерти с функционирующим трансплантатом группы боль­ных с ПТСД и без данного осложнения не разли­чались; в обеих группах ведущей причиной ле­тальности были инфекционные осложнения (фа­тальные вирусно-бактериально-пневмоцистные пневмонии), а сердечно-сосудистые заболевания занимали второе место. По нашим данным, как и по данным других авторов, снижение выживае­мости ренальных трансплантатов обусловлено при ПТСД не повышением частоты отторжения, а увеличением летальности пациентов с функцио­нирующим трансплантатом [25].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПТСД был и остается серьезной проблемой у пациентов после ТП, особенно с учетом того, что средний возраст больных, которым выполняется трансплантация, становится выше, а доля пациен­тов с тХПН, имеющих повышенный индекс массы тела, метаболический синдром, возрастает. ПТСД способствует увеличению частоты грибковых ин­фекций, сердечно-сосудистых осложнений у па­циентов с трансплантированной почкой, снижает выживаемость реципиентов и ренальных транс­плантатов. Безусловно, профилактика ПТСД (в том числе - индивидуализация иммуносупрессии, предупреждение инфекций, диета, физические нагрузки), своевременная диагностика наруше­ний углеводного обмена и адекватная коррекция гликемии способны минимизировать негативное влияние ПТСД на частоту осложнений посттран- сплантационного периода и улучшить результаты ТП.