Preview

Нефрология

Расширенный поиск

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СИСТЕМНОГО AL-АМИЛОИДОЗА С НЕОБЫЧНЫМ ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85

Полный текст:

Аннотация

AL-амилоидоз –заболевание, связанное с пролиферацией патологического клона  плазматических клеток  и экспрессией свободных легких цепей. Формирование специфической амилоидной структуры, состоящей из аберрантных молекул,  лежит  в основе изменений мультиорганных структурно-функциональных изменений. Типично вовлечение миокарда с развитием рестриктивной кардиомиопатии и прогрессирующей сердечной недостаточностью, а также  почек с прогрессирующей протеинурией и дисфункцией. Выявление депозитов амилоида, оценка его состава и выявление моноклональной продукции легкой цепи иммуноглобулина диагностики заболевания. В данной статье приведено описание клинического случая течения, диагностики и успешной терапии AL-амилоидоза с необычным дебютом в виде поражения легких и плевры с дальнейшим вовлечением сердца и почек.

Для цитирования:


Болдуева С.А., Облавацкий Д.В., Грохотова В.В., Быстрова О.Б., Майер Д.А., Добронравов В.А. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СИСТЕМНОГО AL-АМИЛОИДОЗА С НЕОБЫЧНЫМ ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Нефрология. 2017;21(6):78-85. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85

For citation:


Boldueva S.A., Oblavatskii D.V., Grokhotova V.V., Bystrova O.B., Mayer D.A., Dobronravov V.A. A CLINICAL CASE OF SYSTEMIC AL-AMYLOIDOSIS WITH PECULIAR DISEASE PRESENTATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):78-85. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85

Актуальность проблемы.

Амилоидоз - заболевание, в процессе которого происходит нарушение белкового обмена, приво­дящее к синтезу и отложению в тканях специфи­ческого белка - амилоида. Из многообразия форм системного амилоидоза в соответствии с типом синтезирующегося амилоида наиболее часто диа­гностируются AL- амилоидоз (ассоциированный с плазмоклеточными дискразиями) и АА-амилоидоз (вторичный амилоидоз при хронических воспали­тельных заболеваниях; семейный амилоидоз при периодической болезни) [1, 2]. Распространен­ность АL-амилоидоза, по данным Национального центра медицинской статистики США, составляет 4,5 случая на 100 000, а заболеваемость, пример­но, 3200 новых случаев в год [3]. В развивающихся странах смертность от AL-амилоидоза составляет 1 случай на 2000 населения (0,05%) [4]. Точных данных о распространенности заболевания в Рос­сийской Федерации нет, а чаще регистрируются случаи вторичного амилоидоза на фоне хрониче-

ских воспалительных заболеваний [5, 6]. В связи с тем, что амилоидоз приводит к мультиорганным поражениям, клиническая картина заболевания бывает весьма разнообразной. Трудности диагно­стики данного заболевания объясняются многооб­разием клинических проявлений и симптомов, на первый взгляд, казалось бы, не связанных между собой. Зачастую своевременная постановка диа­гноза играет решающую роль в прогнозе паци­ентов. Поэтому представляется целесообразным поделиться полученным клиническим опытом и описать случай системного АL-амилоидоза с нео­бычным дебютом заболевания.

Описание клинического случая.

Мужчина, 57 лет, поступил планово 11 ноября 2015 г. в отделение кардиологии клиник СЗГМУ им. И.И. Мечникова из Южного федерального округа РФ с целью обследования и уточнения диагноза выраженной кардиальной дисфункции. При поступлении предъявлял жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, снижение аппе­тита, одышку смешанного характера при неболь­ших нагрузках, отеки нижних конечностей. При активном расспросе по системам органов отмечал малопродуктивный кашель с эпизодами кровохар­канья, а также периодическое окрашивание мочи в розовый цвет.

Из анамнеза: в начале 2013 года появились не­мотивированная слабость, утомляемость, сниже­ние аппетита и массы тела. С декабря 2013 года пациент отметил значительное снижение перено­симости нагрузок, периодическое окрашивание мочи в розовый цвет. Весной 2014 года в связи с выявленным двусторонним гидротораксом госпи­тализирован в торакальное отделение городского стационара по месту жительства. Выполнялись многочисленные плевральные пункции по поводу рецидивирующего гидроторакса. По результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) органов грудной клетки от марта 2014 г. выявлены признаки хронического эндоброн­хита, диффузный пневмосклероз без очаговых и инфильтративных изменений легочной ткани, внутригрудной лимфоаденопатии и новообразо­ваний. Выполнено множество исследований, исключивших системные заболевания соединитель­ной ткани, артерииты, васкулиты, онкозаболева­ния, туберкулез. 03.04.2014 г. проведена диагно­стическая видеоторакоскопия с одномоментной костальной плеврэктомией и ревизией правого легкого, в ткани которого патологии не обнаруже­но. При гистологическом исследовании косталь­ной плевры - ткань со склерозом, полнокровными сосудами, очаговыми кровоизлияниями, очаговой лимфолейкоцитарной инфильтрацией. Атипич­ных клеток не выявлено.

С конца апреля 2014 г. пациент отметил резкое ухудшение самочувствия в виде нарастания одыш­ки, появления приступов удушья. 22.04.2014 г. госпитализирован в отделение пульмонологии городского стационара по месту жительства. По результатам рентгенографии органов грудной клетки - абсцедирующая правосторонняя нижне­долевая пневмония. При ангиопульмонографии был подтвержден диагноз инфаркт-пневмонии вследствие перенесенной тромбоэмболии легоч­ной артерии (ТЭЛА) с исходом в абсцесс нижней доли правого легкого. При фибробронхоскопии - признаки хронического катарального эндоброн­хита, органической патологии не выявлено. По результатам исследования эндобронхиальных смывов - прозрачная бесцветная жидкость с еди­ничными лейкоцитами и лимфоцитами в поле зрения, нормальными клетками цилиндрического и альвеолярного эпителия. В анализах мокроты - признаки гнойного воспаления, альвеолярные макрофаги в умеренном количестве при отри­цательной бактериологии. Кислотоустойчивых микроогранизмов не выявлено. В связи с фор­мированием множества абсцессов нижней доли правого легкого 03.06.2014 г. выполнена операция торакотомии, нижней лобэктомии справа. При ги­стологическом исследовании ткань легкого с диф­фузным пневмосклерозом, очаговой нейтрофиль- ной и лимфоцитарной реакцией, отложением гемосидерина, множественными кровоизлияниями и микроателектазами. Послеоперационный пери­од без осложнений.

Ввиду наличия симптомов хронической сер­дечной недостаточности (ХСН), впервые прово­дится эхокардиография (ЭХО-КГ), по результатам которой камеры сердца не расширены, зон нару­шения локальной сократимости, снижения систо­лической функции, нарушений внутрисердечной гемодинамики, признаков легочной гипертензии не обнаружено. Выявлены умеренная «концен­трическая гипертрофия стенок миокарда левого желудочка» (без наличия в анамнезе артериаль­ной гипертензии) и выраженная диастолическая дисфункция миокарда ЛЖ по типу нарушения ре­лаксации. На фоне проводимого консервативного лечения ХСН с положительной динамикой в июле 2014 года пациент выписан на амбулаторное лече­ние с диагнозом: рестриктивная кардиомиопатия неуточненного генеза. Рекомендована плановая госпитализация в городской ФЦССХ для прове­дения дополнительного обследования, уточнения диагноза.

В ноябре 2014 года - ухудшение состояния, прогрессирование явлений бивентрикулярной ХСН. В плановом порядке поступает на обсле­дование в ФЦССХ по месту жительства. По ре­зультатам лабораторных исследований: в клини­ческом анализе крови отмечено нарастание СОЭ до 50 мм/ч при нормальном уровне эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов и неизмененной лей­коцитарной формуле. В биохимическом анализе крови выявлены: гипопротеинемия и гипоальбуминемия: общий белок - 49 г/л, альбумин - 28 г/л; нарастание уровней СРБ до 17,3 мг/л, фибри­ногена до 9 г/л. Впервые отмечено повышение уровней креатинина - 128 мкмоль/л и мочеви­ны - 8,9 ммоль/л, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 53 мл/мин. В общем анализе мочи появление протеинурии до 1,0 г/л, нарастание микрогематурии, появление цилиндрурии. Суточная протеинурия - 2,7 г, при полуколичественном исследовании обнаружен белок Бенс-Джонса (один +).

Учитывая клиническую симптоматику пре­имущественного поражения легких (рецидиви­рующий гидроторакс, абсцедирующая пневмония в анамнезе) и дисфункции почек, а также ввиду наличия периваскулярного гранулематозного вос­паления и наличия единичных гигантских клеток, обнаруженных при пересмотре биопсийного ма­териала ткани плевры, был заподозрен диагноз гранулематоза Вегенера. Последний не подтвер­дился по результатам негативных исследований антинейтрофильных цитоплазматических анти­тел, включая антитела IgG к эластазе и катепсину.

Принимая во внимание системность пораже­ния с вовлечением почек и обнаружение в анали­зах мочи белка Бенс-Джонса, обсуждался диагноз миеломной болезни. Отсутствие М-градиента по данным электрофореза сыворотки крови, отсут­ствие поражения плоских костей скелета, нор­мальный уровень гемоглобина, отсутствие изме­нений со стороны лейкоцитарной формулы, а так­же результаты миелограммы (плазмоциты 7,2%) - предположение не подтвердилось.

21.11.2014 г. проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца с контрастированием: выраженная концентрическая гипертрофия мио­карда обоих желудочков со снижением КСО ЛЖ до 35 мл, дилатация правого и левого предсердий, диффузное усиление сигнала от миокарда желу­дочков по типу свечения. Заключение: данные МРТ свидетельствуют о наличии рестриктивной кардиомиопатии. Для исключения амилоидоза 11.2014 г. выполнена биопсия десневого сосоч­ка: слизистая оболочка с отеком и полнокровием. Отложений амилоида не обнаружено.

По результатам обследования высказано пред­ставление в пользу наличия у пациента системного неуточненного васкулита, АНЦА-отрицательного, с поражением легких, почек, сердца. Принято ре­шение о проведении терапии глюкокортикоидами (ГКС).

На фоне длительной терапии ГКС в дозе 10 мг/ сут отмечалась некоторая положительная динамика в виде улучшения общего самочувствия, уменьше­ния слабости, отеков. Состояние пациента остава­лось относительно стабильным до сентября 2015 г., однако, диагноз по-прежнему оставался неясным. Для дальнейшего обследования и уточнения диа­гноза 11 ноября 2015 г. пациент поступает в отделе­ние кардиологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова.

Учитывая системность проявлений (сердце, легкие, плевра, почки, гепатоспленомегалия), а также характер поражения сердца (прогрессивное утолщение стенок как ЛЖ, так и ПЖ при отсут­ствии в анамнезе АГ, увеличение предсердий, ре­стриктивный тип кардиомиопатии, свечение при МРТ), в первую очередь было решено исключить системный амилоидоз. Менее вероятным пред­ставлялся диагноз системного васкулита.

12.11.2015 г. выполнена ЭХО-КГ (рис.1), по данным которой в сравнении с результатами пред­ыдущего исследования от июня 2014 г. - нарас­тание концентрической гипертрофии стенок ЛЖ (МЖП утолщена до 23 мм, ЗС - 21 мм), гипертро­фии стенки ПЖ до 8,3 мм. Выраженная дилатация полостей предсердий. Глобальная сократимость миокарда левого желудочка - ФВ 50% по Симпсо­ну. Рестриктивный тип диастолической дисфунк­ции миокарда. В остальном - без существенной динамики. Также выявлено выраженное усиление ЭХО-сигнала от миокарда «по типу свечения».

Выполнено исследование сыворотки крови на наличие легких цепей иммуноглобулинов, которые позволили выявить наличие лямбда-легких цепей в титре 175 мкг/мл (при норме до 10 мкг/мл). Уро­вень каппа-легких цепей в пределах нормы.

13.11.2015 г. проведена биопсия миокарда (ги­стологическое исследование биоптата выполнено в Федеральном центре сердца, крови и эндокри­нологии им. В.А. Алмазова д-ром мед. наук Г.Б. Митрофановой). По результатам гистологического исследования выявлены умеренная гипертрофия мышечных волокон, фиброз эндокарда, мелкооча­говый субэндокардиальный фиброз, утолщение стенок артерий за счет отложения белковых гомо­генных масс. Обнаружено отложение белка с тинкториальными свойствами амилоида в стенках ар­терий, между волокнами миокарда и в эндокарде: окраска с использованием конго красного с поло­жительным зеленым свечением в поляризованном свете (рис. 2). При иммуногистохимическом иссле­довании признаков миокардита не выявлено, в зо­нах отложения амилоида иммуногистохимически была выявлена экспрессия легких цепей лямбда.

 

Рис. 1. Эхокардиография (пояснения в тексте).

 

 

Рис. 2. Отложение амилоида между волокнами миокарда (слева); справа - тот же препарат с положительным желто­зеленым свечением в поляризованном свете. Окраска конго красным.

Таким образом, с помощью биопсии миокарда, гистологического и иммуногистохимического ис­следований подозрение о ПА нашло подтверждение.

Для проведения трепанобиопсии и дальней­шей специфической терапии больной был пере­веден в центр лечения амилоидоза на базе НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова.

При поступлении пациента в клинику НИИ не­фрологии функция почек была умеренно снижена и соответствовала 3а стадии хронической болезни почек (ХБП) - уровень креатинина 125 мкмоль/л, расчетная СКФ по формуле CKD-EPI составила 55 мл/мин/1,73 м2. Отмечали выраженную проте- инурию (3,5 г/сут), гипоальбуминемию (30,5 г/л), отеки нижних конечностей до уровня нижней тре­ти голеней.

Размеры правой и левой почки по результатам сонографии составили 10,6χ5,1 и 11,1*5,7 см со­ответственно, с умеренным повышением эхогенности паренхимы. При обследовании обращало на себя внимание повышение уровня тропонина I до 0,203 нг/мл (норма до 0,040 нг/мл), КФК МВ до 8,1 нг/мл (норма 0,6-6,3 нг/мл), NT-proBNP до 8046 пг/мл (норма до 125 пг/мл), что указывало на выраженное повреждение миокарда депозитами амилоида.

По результатам морфологического исследова­ния биоптата почки (морфолог, канд. мед. наук В.Г. Сиповский) из 16 клубочков в срезе 7 были полностью склерозированы, выявлялось незна­чительное сегментарное утолщение базальной мембраны, расширение мезангиального матрикса, умеренная дистрофия канальцев, очаговый интерстициальный фиброз. Обращала на себя внимание незначительная плазмоцитарная инфильтрация интерстиция, а также накопление в стенках арте­рий конго-позитивных масс с дихроичным свече­нием в поляризованном свете, методом иммуноги­стохимии выявлена экспрессия лямбда свободных легких цепей (СЛЦ) в зонах отложения амилоида. Для дополнительного подтверждения системно­сти патологического процесса была выполнена биопсия подкожного жира, по результатам кото­рой 60% мазка занимали отложения амилоида.

Для уточнения активности заболевания мето­дом иммуноферментного анализа был определен уровень СЛЦ в плазме крови и моче, выявлено повышение лямбда цепей в крови до 80,7 мкг/мл (соотношение лямбда/каппа = 16, норма лямбда СЛЦ 5,71-26,3 мкг/мл) и в моче до 16,6 мкг/мл (соотношение лямбда/каппа = 2, норма лямбда СЛЦ до 12,3 мкг/мл). При иммунофиксации мочи и сыворотки крови моноклональных иммуногло­булинов выявлено не было. В биоптате костного мозга при трепанобиопсии плазмоцитоз составил всего 0,6%. При цитофлюорометрии обнаруже­ны клетки с патологическим иммунофенотипом CD45-/CD138+/CD38+/CD56+/CD117- (0,16% от общего числа ядросодержащих клеток). Уровень бета-2-микроглобулина был повышен, 3,85 мг/л (норма 1,42-3,21 мг/л).

Диагноз системного AL-амилоидоза был уста­новлен на основании следующих критериев: де­позитов амилоида в миокарде и почке, экспресси­рующих легкую цепь иммуноглобулина лямбда; повышения уровня лямбда СЛЦ моноклонально­го типа в сыворотке крови, а также обнаружен­ных в красном костном мозге (ККМ) плазмоцитов с аберрантным иммунофенотипом при низком уровне плазмоцитоза костного мозга и отсутствии других критериев множественной миеломы.

Проведена химиотерапия бортезомибом и дексаметазоном в комплексе с препаратами сопрово­дительного лечения. Всего на протяжении 2016 года было проведено 6 курсов химиотерапии в стандартных дозировках с учетом площади по­верхности тела. Первые два курса сопровождали введение циклофосфамида в дозе 400 мг дважды за курс (всего 1600 мг). Начиная с четвертого кур­са бортезомиб применяли в редуцированной до­зировке, ввиду развития ассоциированной с его приемом выраженной периферической полиней­ропатии. После проведенного лечения был до­стигнут полный гематологический ответ в виде нормализации уровня лямбда СЛЦ до 11,98 мкг/ мл (норма 5,71-26,3 мкг/мл). От начала терапии произошло уменьшение ИММ с 259 до 186 г/м2, толщины МЖП (с 26,4 до 26,2 мм) и задней стен­ки ЛЖ (с 24 до 18 мм), с отчетливым увеличением толерантности к физическим нагрузкам. Положи­тельную динамику продемонстрировали другие исследования в виде снижения СОЭ до 15 мм/ч (норма до 10 мм/ч), тропонина I до 0,064 нг/мл (норма до 0,040 нг/мл), NT-proBNP до 2034 пг/мл (норма до 125 пг/мл), креатинина до 114 мкмоль/л (53-115 мкмоль/л), СПБ составила 0,49 г/сут (нор­ма до 0,15 г/сут), уровень альбумина 41,8 г/л (нор­ма 35-50 г/л), по результатам трепанобиопсии обнаружено не более 1 % зрелых плазматических клеток без признаков атипии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В описанном клиническом случае от момента появления первых неспецифических симптомов заболевания до постановки правильного диагно­за прошло более двух лет. Учитывая тот факт, что своевременная постановка правильного диагно­за при ПА является одним из ведущих факторов, влияющих на прогноз таких пациентов, очевид­но, что подобные сроки диагностики этого забо­левания недопустимы. В определенной степени сложность диагностики первичного амилоидоза состоит в многообразии различных и, на первый взгляд, не связанных между собой симптомов. Процесс клинически дебютировал поражени­ем респираторной системы, которое не является редкостью при ПА. Частота вовлечения в патоло­гический процесс респираторной системы при си­стемных амилоидозах составляет около 50%. По­ражения плевры при системном AL-амилоидозе составляет приблизительно 6% и характеризует­ся формированием рецидивирующего выпотно­го плеврита, зачастую рефрактерного к терапии [7]. Такую симптоматику наблюдали и в данном случае, предполагая, что гнойные осложнения отчасти носили ятрогенный характер. Последние и отсутствие настороженности, вероятно, пове­ли специалистов «по ложному пути», заставив в первую очередь исключать онкопатологию. В противном случае адекватное исследование ами­лоида в биопсийном материале плевры и легких позволило бы поставить диагноз ПА еще в 2014 году.

Следует отметить, что биопсия слизистых обо­лочек десны и ЖКТ, в отличие от биопсии почек или миокарда, не всегда дает положительный ре­зультат. Так, по разным данным, положительный результат на обнаружение амилоида при биопсии слизистой оболочки десны составляет от 30 до 40%, слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта от 50 до 70%, подкожно-жировой клет­чатки передней брюшной стенки около 80%, в то время как положительный результат при биопсии почек или сердца близок к 100% [8]. Диагноз амилоидоза устанавливается на основании результа­тов гистологического и иммуногистохимического исследования и почти всегда требует подтверж­дающей диагностики, направленной на опреде­ление этиологического варианта болезни. Такая диагностика и была проведена после выявления кардиальных депозитов амилоида и иммуногистохимических указаний на их вероятную связь с плазмоклеточной дискразией. В результате был установлен диагноз AL-амилоидоза.

Лечение AL-амилоидоза основывается на представлении об онкогематологической приро­де данного заболевания, которое связано с моно­клональной плазмоклеточной пролиферацией в ККМ. Вместе с тем, особенностью данного ва­рианта плазмоклеточной дискразии является то, что клинико-морфологические проявления AL- амилоидоза не связаны с массой опухолевого клона, но определяются исключительно накопле­нием в тканях и гиперпродукцией моноклональ­ными клетками аберрантных легких цепей имму­ноглобулинов (в обсуждаемом случае - лямбда). Повышение пула этих молекул в плазме крови приводит к их отложению в тканях и формиро­ванию бета-складчатой структуры AL-амилоида [9]. Прогноз и эффективность лечения опреде­ляются накопившимся объемом тканевых депо­зитов амилоида и степенью нарушения функций жизненно важных органов [10], поскольку бы­страя редукция относительно небольшого клона аберрантных плазмоцитов не является сложной задачей при возможностях современной химио­терапии. Так, и в данном случае вовлеченность в патологический процесс сразу нескольких ор­ганов (сердце, почки, легкие, подкожно-жировая клетчатка) свидетельствовала об интенсивной экспрессии патологических легких цепей опу­холевыми клетками в костном мозге. Однако со­держание плазмоцитов по результатам трепанобиопсии в костном мозге было нормальным. До­казательствами наличия опухолевого клона были выявленный плазмоцитоз 7,2% по результатам ранее выполненной миелограммы и данные про­точной цитометрии. Это несоответствие тяжести мультиорганного поражения и активности про­цесса количеству заинтересованных в нем клеток может объясняться как определенной «гнездностью» расположения очагов плазмоцитарной ин­фильтрации, так и их внемозговой локализацией. Последняя, вероятно, является особенностью данного случая и была представлена плазмоцитарной инфильтрацией легких, плевры и интерстиция почек по результатам гистологических ис­следований, проведенных в разное время.

В среднем медиана выживаемости при AL- амилоидозе от постановки диагноза составляет 3 года, этот срок уменьшается до 1 года при кли­нически значимом вовлечении миокарда [1, 11]. Доминирующие клинические проявления со сто­роны сердца в виде развития тяжелой сердечной недостаточности за счет резкого увеличения тол­щины миокарда желудочков и рестриктивных на­рушений, а также признаки выраженной реналь- ной дисфункции делали прогноз пациента крайне серьезным.

Терапия данного заболевания направлена на торможение формирования амилоида в тканях за счет воздействия на причину - клон плазма­тических клеток, ответственный за экспрессию свободных легких цепей. Это достигается при­менением различных вариантов химиотерапии, включающей протеосомные ингибиторы, глюко- кортикоиды, алкилирующие агенты.

Базовыми препаратами для лечения AL- амилоидоза на сегодняшний день являются сред­ства, блокирующие активность 26S-протеосомы [12]. Этот крупный ферментативный комплекс отвечает за биодеградацию до аминокислот по­врежденных белков цитоплазмы, торможение его работы приводит к их накоплению и запуску механизмов апоптоза. В результате происходят нормализация уровня свободных легких цепей иммуноглобулинов в сыворотке крови и прекра­щение образования амилоида в тканях. Совмест­но с ингибитором протеосом (бортезомибом) на­значают глюкокортикоиды, обладающие неспец­ифическим иммуносупрессивным свойством, а также циклофосфамид - алкилирующий агент, вызывающий повреждение ДНК и гибель актив­но делящихся клеток. В заключение следует еще раз остановиться на принципиальной важности своевременной диагностики AL-амилоидоза, онкогематологического заболевания, медиана вы­живаемости при котором даже с использованием современных методов лечения остается неудо­влетворительно низкой. При этом очевидно, что раннее начало терапии приводит к торможению образования амилоида в тканях, а значит и к улуч­шению прогноза у таких пациентов [13]. При этом гематологическая ремиссия в случаях поздней диагностики заболевания не всегда приводит к улучшению функции пораженных органов ввиду устойчивости AL-амилоида к действию внекле­точных ферментов, а также за счет его непосред­ственного токсического действия на окружающие клетки [14,15].

В данном случае индукционная терапия дексаметазоном, бортезомибом и циклофосфамидом с продолжением бортезомибом и дексаметазоном привела к ожидаемому результату - достижению полного ответа в виде нормализации концентра­ции моноклональной легкой цепи в циркуляции. На эффект терапии не повлияла необходимость некоторой редукции доз бортезомиба из-за раз­вития типичного осложнения - полинейропатии. Отчетливым был и достигнутый клинический от­вет в виде существенного снижения проявлений сердечной недостаточности на фоне редукции массы миокарда, а также выраженное снижение протеинурии.

Поражение почек при AL-амилоидозе склады­вается из нескольких компонентов: во-первых, это непосредственное отложение амилоида в структу­рах клубочка и тубулоинтерстиция с закономерным нарушением их архитектоники и снижением функ­ции [16]. Второй механизм заключается в разви­тии MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease) - заболевания, связанного с депозицией легких цепей иммуноглобулинов в структурах гло­мерулярной и канальцевой базальной мембраны, мезангия, в цитоплазме подоцитов с формировани­ем кристаллических включений, повреждающих цитоскелет, что способствует развитию протеинурии и потенцирует течение гломерулосклероза [17, 18]. Протеинурия в данном клиническом случае носила явный гломерулярный характер. Гистоло­гически в почке амилоид и экспрессия легкой цепи были выявлены только в стенках артерий, что не могло быть причиной протеинурии субнефротического уровня. В отсутствие существенной депози­ции амилоида в матриксе клубочка мы предпола­гаем, что протеинурия была обусловлена интраподоцитарным накоплением легких цепей (которые недоступны выявлению при иммуногистохимическом исследовании) с нарушением цитоскелета подоцито, как особого варианта MIDD. Тканевой клиренс элиминация депозитов AL-амилоида с участием внеклеточных протеаз (катепсины B и L) растягивается на достаточно длительный срок и за­висит от степени снижения СЛЦ в циркуляции [19, 20]. Таким образом, становится очевидным, что быстрый почечный ответ на фоне проводимой те­рапии - выраженное снижение протеинурии - яви­лось следствием снижения пула свободных легких цепей в циркуляции и снижения аккумуляции их в подоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Приведенный случай, являясь типичным в пла­не запоздалого выявления AL-амилоидоза из-за не­достаточной настороженности в отношении этой болезни, описывает стандартные подходы к адек­ватной диагностике и возможности этиотропной терапии в коррекции дисфункции сердца и почек.

Об авторах

С. А. Болдуева
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Болдуева Светлана Афанасьевна - доктор медицинских наук, профессор, Кафедра факультетской терапии.

195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47, 8(812)543-15-71



Д. В. Облавацкий
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Облавацкий Дмитрий Вячеславович - врач-кардиолог, Отделение кардиологии для лечения больных с инфарктом миокарда.

195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47, 8(812)543-15-71



В. В. Грохотова
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова
Россия

Грохотова Вера Владимировна - кардиолог-аритмолог, Отделение хирургического лечения сложных нарушений сердечного ритма.

195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47, 8(812)543-16-16



О. Б. Быстрова
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Быстрова Ольга Борисовна - врач-нефролог.

8(952)202-47-24



Д. А. Майер
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Майер Дмитрий Андреевич -  клинический ординатор.

8(981)710-01-98



В. А. Добронравов
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Добронравов Владимир Александрович - доктор медицинских наук, проф., заместитель директора НИИ нефрологии по научной работе.

+7(812)338-69-16



Список литературы

1. Kumar SK, Gertz MA, Lacy MQ et al. Recent improvements in survival in primary systemic amyloidosis and the importance of an early mortality risk score. Mayo Clinic Proceedings 2011; 86: 12–18

2. Cacoub P, Axler O, De Zuttere D et al. Amyloidosis and cardiac involvement. Ann Med Int 2000; 151: 611-617

3. Шилова ЕМ. Нефрология. ГЭОТАР-Медиа, М., 2010; 694-696 [Shilova EM. Nefrologiya. GEOTAR-Media, M., 2010; 694-696]

4. Батюшин ММ, Повилайтите ПЕ. Клиническая нефрология. Руководство. ЗАОр НПП Джангар, Элиста, 2009; 656 [Batsushin, Poviliteit PE. Clinical nephrology. ZAOr NPP Jangar, Elista, 2009; 656]

5. Волкова ЕН, Посненкова ОМ, Попова ЮВ, Киселев АP. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2014: 4: 1038 [Volkova EN, Posnenova OM, Popova YuV, Kiselyov AP. Bulleten meditcinskikh internet conferentcii. 2014: 4: 1038]

6. Орлова НВ, Гундорова ЛВ, Кривоносов ВВ. Клинический случай: ПА с преимущественным поражением сердца. Лечебное дело 2013; 3: 85-86 [OrlovaNV, GundorovaLV, KrivonosovVV. Clinitcheskiy slutchai: PA s preimuschestvennym porazheniem serdtca. Letschebnoe delo 2013; 3: 85-86]

7. Berk JL, Keane J, Seldin DC et al. Persistent pleural effusions in primary systemic amyloidosis. Chest 2003; 124: 969-977

8. Козловская ЛВ, Рамеев ВВ. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению системного амилоидоза. Научное общество нефрологов России, М., 2014:13-15 [KozlovskayaLV, Rameev VV. Proekt klinitscheskih recomendatciy po diagnostike I letscheniyu sistemnogo amiloidoza. Nautschnoe obschestvo nefrologov Rossii. M., 2014: 13-15]

9. Bhat A, Selmi C, Naguwa SM et al. Currents concepts on the immunopathology of amyloidosis. Clin Rev Allergy Immunol 2010; 38(2-3): 97-106

10. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med1997; 337: 898–909

11. Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004 Sep 15; 22(18): 3751-3757

12. Bonvini P, Zorzi E, Basso G et al. Bortezomib-mediated 26S proteasome inhibition causes cell-cycle arrest and induces apoptosis in CD-30+ anaplastic large cell lymphoma. Leukemia 21 (4): 838–842

13. Grogan M, Dispenzieri A, Gertz MA. Light-chain cardiac amyloidosis: strategies to promote early diagnosis and cardiac response. Heart 2017 Jul;103(14):1065-1072

14. McWilliams-Koeppen HP, Foster JS, Hackenbrack N et al. Light Chain Amyloid Fibrils Cause Metabolic Dysfunction in Human Cardiomyocytes. PLoS One 2015 Sep 22; 10(9):e0137716

15. Guan J, Mishra S, Qiu Y et al. Lysosomal dysfunction and impaired autophagy underlie the pathogenesis of amyloidogenic light chain-mediated cardiotoxicity. EMBO Mol Med 2014 Nov; 6(11):1493-1507

16. Desport E, Bridoux F, Sirac C et al. Al amyloidosis. Orphanet J Rare Dis 2012 Aug 21;7:54. doi: 10.1186/1750-1172-7-54

17. Cohen C, Royer B, Javaugue V et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015 Nov;88(5):1135-1143. doi: 10.1038/ki.2015.201

18. Akilesh S, Alem A, Nicosia RF. Combined crystalline podocytopathy and tubulopathy associated with multiple myeloma. Hum Pathol 2014 Apr;45(4):875-879. doi: 10.1016/j.humpath.2013.10.007

19. Ingrid I. van Gameren, Martin H. van Rijswijk, Johan Bijzet et al. Histological regression of amyloid in AL amyloidosis is exclusively seen after normalization of serum free light chain. Haematologica 2009 Aug; 94(8): 1094–1100. doi: 10.3324/haematol.2008.004119

20. Bohne S, Sletten K, Menard R et al. Cleavage of AL amyloid proteins and AL amyloid deposits by cathepsins B, K, and L. J Pathol 2004 May;203(1):528-537


Для цитирования:


Болдуева С.А., Облавацкий Д.В., Грохотова В.В., Быстрова О.Б., Майер Д.А., Добронравов В.А. КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ СИСТЕМНОГО AL-АМИЛОИДОЗА С НЕОБЫЧНЫМ ДЕБЮТОМ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Нефрология. 2017;21(6):78-85. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85

For citation:


Boldueva S.A., Oblavatskii D.V., Grokhotova V.V., Bystrova O.B., Mayer D.A., Dobronravov V.A. A CLINICAL CASE OF SYSTEMIC AL-AMYLOIDOSIS WITH PECULIAR DISEASE PRESENTATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2017;21(6):78-85. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2017-21-6-78-85

Просмотров: 326


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)