Preview

Нефрология

Расширенный поиск
Доступ открыт Открытый доступ  Доступ закрыт Только для подписчиков

НОВЫЙ ОБРАЗ ВИТАМИНА К – БОЛЬШЕ, ЧЕМ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-29-37

Полный текст:

Аннотация

Введение. Двадцать  лет  назад стало известно, что метаболизм витамина К связан с гемостазом. С тех пор  были установлены разнообразные функции витамина, опосредованные через его кофакторы – Gla-протеины. В многочисленных  публикациях подтверждено, что Gla-протеины участвуют не только в свертывании крови, но и ответственны за другие физиологические процессы, например, метаболизм костной ткани,  состояние сосудов и энергетический гомеостаз.

Цель.  Представить новые данные о роли  витамина К в физиологических процессах вне  системы гемостаза, а также оценить потенциальную возможность его  применения для  предотвращения заболеваний сердечно-сосудистой и костной систем.

Материалы и методы.  Был  проведен поиск  в международных базах данных  Scopus, PubMed и Google Scholar по ключевым словам: «vitamin K», «vitamin K2», «vitamin K osteoporosis», «vitamin K metabolism», «vitamin K deficiency», bone metabolism», «vitamin K cardiovascular diseases», «vitamin K osteocalcin», «osteocalcin», «matrix  Gla-protein», «vitamin K matrix Gla-protein».

Результаты.  Структура и биологическое действие витамина К. Витамин К во всех  молекулярных формах, за исключением длинных менахинонов (МК-10,  МК-13),  хорошо абсорбируется в кишечнике. Витамин К1 менее активен и в большей степени участвует в поддержании гемостаза, в то время как МК-4 и МК-7 более активны и содержатся в основном вне печени (в частности, в сосудистой стенке), активируя там витамин К-зависимые белки. Рекомендуемая дневная доза витамина К составляет 120 и 90 мкг/сут для мужчин и женщин соответственно. Наибольшая безопасная доза МК-7, рекомендованная Schurgers и соавт. для пациентов, получающих пероральные антикоагулянты и приводящая к допустимым вариациям протромбинового времени, – 50 мкг/сут. Витамин К действует как кофактор для гаммаглутамилкарбоксилазы, который превращает остатки глутамата недокарбоксилированных Gla-белков (Glu) в остатки гамма-карбоксиглутамата (Gla), образующие кальций-связывающие центры. В ходе этого процесса хинон витамина К под действием витамин К-эпоксид редуктазы (vitamin K-epoxide reductase; VKOR) преобразуется в гидрохинон (КН2), необходимый для посттрансляционного карбоксилирования. Далее неактивный КН2 переходит в эпоксид витамин К, который, в свою очередь, ретрансформируется из хинона витамина К под действием варфарин-чувствительной VKOR.

Витамин К-зависимые протеины как биомаркеры статуса витамина К. Gla-протеины включают печеночные факторы коагуляции – II, VII, IX, X, протеины С, S и Z, как и внепеченочные Gla-протеины, такие как остеокальцин (ОС), матриксные Gla-протеины (MGP), блокирующий рост специфический белок 6 (growth-arrest specific gene 6 protein; Gas6), пролин-богатый Gla белки 1 и 2, конантокин G и T, Gla-богатый протеин (GRP) [14]. Гамма-карбоксилирование этих Gla-протеинов необходимо для осуществления их роли по захвату кальция Са2+ и внедрения его в кристаллы гидроксиапатита. Недостаток витамина К может привести к неадекватному карбоксилированию Gla-протеинов, что, в свою очередь, будет препятствовать вышеописанному процессу.

Остекальцин. Два типа ОК могут быть обнаружены в сыворотке – карбоксилированный ОC (cОC) и недокарбоксилированный (ucОC). Разные исследования показали, что низкое потребление витамина К приводит к повышению ucОC, а высокое – к преобладанию cОC. Функции ОC не до конца понятны, однако, известно, что ucОC сыворотки обратно коррелирует с минеральной плотностью бедренной кости и прямо – с риском ее перелома.

Матриксный Gla-протеин (MGP). MGP экспрессируется во многих тканях и действует как местный ингибитор сосудистой кальцификации, причем ингибиторная активность зависит от посттрансляционной модификации MGP, включающей карбоксилирование остатков Gla и фосфорилирование серина. Первый из этих процессов является витамин К-зависимым. Карбоксилированная и фосфорилированная форма MGP (cMGP) функционально активна и способна предотвратить эктопическую кальцификацию и апоптоз гладкомышечных клеток сосудистой стенки, в то время как декарбоксилированный и дефосфорилированный MGP (ucMGP) функционально не активен [29]. Было показано, что концентрация общего циркулирующего MGP ассоциирована с факторами риска ишемической болезни сердца, повышенный уровень дефосфорилированного MGP был обнаружен у пациентов с атеросклерозом, а недокарбоксилированного MGP – у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, причем оба коррелировали со степенью васкулярной кальцификации.

Блокирующий рост специфический белок 6 (Gas6). Gas6 до сих пор недостаточно изучен, но его функции связаны с регуляцией клеточного роста, миграцией и пролиферацией, выживаемостью клетки, апоптозом, узнаванием умирающей клетки, фагоцитозом, клеточной адгезией, миелинизацией нервного волокна. Итогом взаимодействия Gla-компонета Gas6 и производных кумарина может быть прогрессирование широкого спектра патологий, включая рак, сердечно-сосудистые, неврологические заболевания, аутоиммунные процессы, а также хроническая болезнь почек. Gas6 играет важную роль в атерогенезе. Так, он индуцирует хемотаксис гладкомышечных клеток сосудов и вместе с Axl-рецептором опосредует прогрессирование атеросклеротических повреждений.

Богатый Gla-протеин (GRP). Полностью гамма-карбоксилированный GRP включает 15 остатков карбоксиглутамата (Gla). Такая высокая плотность остатков Gla в GRP, его уникальная способность связывать кальций и высокие распространенность/содержание в тканях млекопитающих позволяют предположить критичную функцию GRP как глобального модулятора обмена кальция. Исследования in vitro показали, что GRP накапливается в местах патологической аккумуляции кальция; этот белок способен напрямую связывать кристаллы фосфата кальция и действовать как негативный регулятор остеогенной дифференцировки и ингибитор сосудистой и суставной кальцификации.

Недостаточность витамина К и патологические состояния у человека Применение пероральных антикоагулянтов.

Пероральные антикоагулянты действуют как антагонисты витамина К и взаимодействуют с MGP и GRP. Долгосрочное применение непрямых антикоагулянтов может быть ассоциировано с незначительным повышением хрупкости костей и риском перелома в связи с остеопорозом. Второй потенциальный побочный эффект, который может быть спровоцирован этой терапией, – сосудистая кальцификация.

Недостаточность витамина К как фактор риска хронической болезни почек (ХБП). В последние годы недостаточность витамина К была описана как новый патологический механизм сосудистой кальцификации у больных с ХБП. Низкий статус витамина К у пациентов ГД может быть связан с диетой, ограничивающей потребление натрия и калия, так как эти электролиты присутствует в тех же пищевых источниках, что и витамины К1 и К2. Следует отметить, что потребление витамина К с пищей у больных ГД достаточно для поддержания нормального гемостаза, но может быть недостаточно для адекватного карбоксилирования и активации Gla-протеинов, что приводит в итоге к снижению ингибирования кальцификации MGP и повышению жесткости артерий.

Заключение. Хорошо известна классическая роль витамина К в активации печеночных Gla-протеинов, ответственных за нормальный гемостаз. В последние годы описаны новые функции витамин К-зависимых Gla-протеинов, включая ингибирование сосудистой кальцификации (MGP, GRP), регуляцию костного метаболизма (ОК) и сигнальных путей (Gas6). До сих пор многое не до конца понятно в отношении конкретной роли различных форм внепеченочных Gla-протеинов, как и в отношении потребности в витамине К в здоровом и больном состояниях. Надлежащая коррекция дефицита витамина К может улучшить состояние костной ткани и артериальных сосудов.

Об авторах

Н. И. Петкова
Медицинский университет «Проф. Д-р Параскев Стоянов»
Болгария
Варна


К. Б. Петрова
Медицинский университет «Проф. Д-р Параскев Стоянов»
Болгария
Варна


М. И. Близнакова
Медицинский университет «Проф. Д-р Параскев Стоянов»
Болгария
Варна


Д. Н. Паскалев
Медицинский университет «Проф. Д-р Параскев Стоянов»
Болгария
Варна


Б. Т. Галунска
Медицинский университет «Проф. Д-р Параскев Стоянов»
Болгария
Варна


Список литературы

1. Dam H. Cholesterin Stoffweschel in Huhnereiern and Huhnchen. Biochemische Zeitschrift 1929;215:475-792

2. Binkley SB, MacCorquodale DW, Thayler SA et al. The isolation of vitamin K. J Biol Chem 1939;130:219-234

3. Beulens JW, Booth SL, van den Heuvel EG et al. The role of menaquinones (vitamin K2) in human health. Br J Nutr 2013;110 (8):1357-1368

4. Gröber U, Reichrath J, Holick MF et al. Vitamin K: an old vitamin in a new perspective. Dermatoendocrinol 2014;6(1):e968490-2

5. Maresz K. Proper Calcium Use: Vitamin K2 as a Promoter of Bone and Cardiovascular Health. Integrative Medicine 2015;14(1):34-39

6. Conly JM, Stein K. The production of menaquinones (vitamin K2) by intestinal bacteria and their role in maintaining coagulation homeostasis. Prog Food Nutr Sci 1992;16(4):307-343

7. Shearer M, Newman P. Metabolism and cell biology of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100:530-547

8. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K et al. Vitamin Kcontaining dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood 2007:109(8):3279-3283

9. Booth SL, Al Rajabi A. Determinants of vitamin K status in humans. Vitam Horm 2008;78:1-22

10. Shearer MJ, Fu X, Booth SL. Vitamin K Nutrition, Metabolism, and Requirements: Current Concepts and Future Research. Adv Nutr 2012;3:182–195

11. Schurgers JL, Vermeer C. Differential lipoprotein transport pathways of K-vitamins in healthy subjects. Biochimica et Biophysica Acta 2002;1570:27-32

12. Food and Nutrition Board, Insititue of Medicne. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Washington (DC): National Academies Press (US) (2001) ISBN-10: 0-309-07279-4 ISBN-10: 0-309-07290-5

13. Harshman SG, Finnan EG, Barger KJ et al. Vegetables and Mixed Dishes Are Top Contributors to Phylloquinone Intake in US Adults: Data from the 2011-2012 NHANES. J Nutr 2017;147(7):1308-1313

14. Cranenburg EC, Schurgers LJ, Vermeer C. Vitamin K: the coagulation vitamin that became omnipotent. Thromb Haemost 2007;98(1):120-125

15. Rehder DS, Gundberg CM, Booth SL et al. Gammacarboxylation and fragmentation of osteocalcin in human serum defined by mass spectrometry. Mol Cell Proteomics 2015;14:1546–1555

16. Shea MK, Booth SL. Concepts and Controversies in Evaluating Vitamin K Status in Population-Based Studies. Nutrients 2016; 8(8):1-25

17. Theuwissen E, Magdeleyns EJ, Braam LA et al. Vitamin K status in healthy volunteers. Food Funct 2014;5:229–234

18. Knapen MH, Drummen NE, Smit E et al. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int 2013;24:2499–2507

19. Emaus N, Gjesdal CG, Almas B et al. Vitamin K2 supplementation does not influence bone loss in early menopausal women: A randomised double-blind placebo-controlled trial. Osteoporos Int 2010;21:1731–1740

20. Bolton-Smith C, McMurdo ME, Paterson CR et al. Twoyear randomized controlled trial of vitamin K1 (phylloquinone) and vitamin D3 plus calcium on the bone health of older women. J Bone Miner Res 2007;22:509–519

21. Ferron M, McKee MD, Levine RL et al. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice. Bone 2012;50:568–575

22. Ferron M, Hinoi E, Karsenty G et al. Osteocalcin differentially regulates beta cell and adipocyte gene expression and affects the development of metabolic diseases in wild-type mice. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:5266–5270

23. Pollock NK, Bernard PJ, Gower BA et al. Lower uncarboxylated osteocalcin concentrations in children with prediabetes is associated with beta-cell function. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E1092–E1099

24. Schurgers L, Uitto J, Reutelingsperger C. Vitamin Kdependent carboxylation of matrix Gla-protein: a crucial switch to control ectopic mineralization. Trends in Molecular Medicine 2013;19(4):2017-226

25. Luo G, Ducy P, McKee MD et al. Spontaneous calcification of arteries and cartilage in mice lacking matrix GLA protein. Nature 1997;386(6620):78-81

26. Murshed M, Schinke T, McKee MD et al. Extracellular matrix mineralization is regulated locally; different roles of two gla-containing proteins. J Cell Biol 2004;165:625–630

27. Schurgers LJ, Spronk HM, Soute BA et al. Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood 2007;109:2823–2831

28. Yagami K, Enomoto-Iwamoto M, Koyama E et al. New role for matrix Gla protein in skeletogenesis. 46-th Annual Meeting, Orthopaedic Research Society. (Orlando, Florida, March 12-15, 2000)

29. Guanghong J, Stormont RM, Gangahar DM et al. Role of matrix Gla protein in angiotensin II-induced exacerbation of vascular calcification. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2012;303:H523– H532

30. Schurgers LJ, Cranenburg EC, Vermeer C. Matrix Glaprotein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost 2008;100(4):593-603

31. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Knapen MH et al. Reutelingsperger, JP. Cleutjens, C. Vermeer. Novel conformation-specific antibodies against matrix gamma-carboxyglutamic acid (Gla) protein: undercarboxylated matrix Gla protein as marker for vascular calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1629–1633

32. O’Donnell CJ, Shea JMK, Price PA et al. Matrix Gla protein is associated with risk factors for atherosclerosis but not with coronary artery calcification. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:2769–2774

33. Parker BD, Schurgers LJ, Brandenburg VM et al. The associations of fibroblast growth factor 23 and uncarboxylated matrix Gla protein with mortality in coronary artery disease: the Heart and Soul Study. Ann Intern Med 2010;152:640–648

34. Ueland T, Gullestad L, Dahl CP et al. Undercarboxylated matrix Gla protein is associated with indices of heart failure and mortality in symptomatic aortic stenosis. J Intern Med 2010;268:483–492

35. Ferland G. Vitamin K and the Nervous System: An Overview of its Actions. Adv Nutr 2012;3:204–212

36. Jiang L, Liu CY, Yang QF et al. Plasma Level of Growth Arrest–Specific 6 (GAS6) Protein and Genetic Variations in the GAS6 Gene in Patients With Acute Coronary Syndrome. Am J Clin Pathol 2009;131:738-743

37. Viegas CS, Simes DC, Laizé V et al. Gla-rich protein (GRP), a new vitamin K-dependent protein identified from sturgeon cartilage and highly conserved in vertebrates. J Biol Chem 2008;283(52):36655-36664

38. Viegas CS, Cavaco S, Neves PL et al. Gla-rich protein (GRP) is a novel vitamin K dependent protein present in serum and accumulated at sites of pathological calcifications. Am J Pathol 2009;175:2288-2298

39. Viegas CS, Herfs M, Rafael MS et al. Gla-rich protein is a potential new vitamin K target in cancer: evidences for a direct GRP-mineral interaction. Biomed Res Int 2014;2014:340216

40. Viegas CS, Rafael MS, Enriquez JL et al. Gla-rich protein (GRP) acts as a calcification inhibitor in the human cardiovascular system. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015;35:399-408

41. Cavaco S, Viegas CS, Rafael MS et al. Gla-rich protein is involved in the cross-talk between calcification and inflammation in osteoarthritis. Cell Mol Life Sci 2016;73:1051-1065

42. van Gorp RH, Schurgers LJ. New Insights into the Pros and Cons of the Clinical Use of Vitamin K Antagonists (VKAs) Versus Direct Oral Anticoagulants (DOACs). Nutrients 2015;7(11):9538–9557

43. Gluba-Brzózka A, Michalska-Kasiczak M, Franczyk-Skóra B et al. Markers of increased cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Lipids Health Dis. 2014;13:135

44. Stompór T. Coronary artery calcification in chronic kidney disease: An update. World J Cardiol 2014;6(4):115-129

45. Cranenburg EC Schurgers, LJ, Uiterwijk HH et al. Vitamin K intake and status are low in hemodialysis patients. Kidney Int 2012; 82(5):605-610

46. McCabe K, Adams M, Holden M. Vitamin K status in chronic kidney disease. Nutrients 2013;5:4390-4398

47. Zhelyazkova-Savova M, Galunska B, Gerova D et al. Undercarboxylated Osteocalcin in Postmenopausal Patients on hemodialysis. Nephrology (St. Petersburg) 2011;15(3):35-39


Для цитирования:


Петкова Н.И., Петрова К.Б., Близнакова М.И., Паскалев Д.Н., Галунска Б.Т. НОВЫЙ ОБРАЗ ВИТАМИНА К – БОЛЬШЕ, ЧЕМ ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ. Нефрология. 2018;22(1):29-37. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-29-37

For citation:


Petkova N.Y., Petrova K.B., Bliznakova M.I., Paskalev D.N., Galunska B.T. THE NEW FACE OF VITAMIN K – MORE THAN BLOOD CLOTTING FACTOR. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):29-37. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-29-37

Просмотров: 648


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)