ФАРМАКОЭКОНОМИКА ЛЕЧЕНИЯ МКН–ХБП: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), являясь одним из самых частых и грозных осложнений хронической болезни почек (ХБП), напрямую ас­социируется с увеличением риска переломов, раз­вития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний и роста смертности у больных, по­лучающих программный гемодиализ (ГД) [1, 2]. Помимо клинического значения проблемы ВГПТ, высокая распространенность данного заболева­ния и значительная стоимость терапии способ­ствуют увеличению социальной и экономической нагрузки, что обуславливает большую заинтере­сованность организаторов здравоохранения в раз­работке превентивных стратегий и поиске наибо­лее эффективного медико-экономического подхо­да в лечении минерально-костных нарушений при ХБП (МКН-ХБП) [3].

Ключевыми звеньями патологической цепи развития ВГПТ при ХБП являются изменение кальций-фосфорного гомеостаза, снижение экс­прессии рецепторов к витамину D, а также уве­личение уровня фактора роста фибробластов-23 (Fibroblast Growth Factor-23, FGF-23) [4, 5]. Кроме того, существенное значение имеет снижение экс­прессии трансмембранного белка Klotho, которое сопровождается увеличением FGF-23, что приво­дит к нарушению метаболизма витамина D, даль­нейшему угнетению экспрессии Klotho и росту выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), что, в свою очередь, ведет к значимому повышению FGF-23 и формированию circulus vitiosus ВГПТ [6].

Основными направлениями терапии ВГПТ, призванными разорвать этот порочный круг или, по крайней мере, снизить его выраженность, яв­ляются активация рецепторов к витамину D и коррекция кальций-фосфорного гомеостаза в виде снижения выраженности гиперфосфатемии и активации экспрессии кальциевых рецепторов [7, 8]. В последнее десятилетие более глубокое понимание патогенеза ВГПТ способствовало раз­работке и внедрению в клиническую практику принципиально новых препаратов по каждому из перечисленных направлений и расширению воз­можностей терапии. В частности, использование селективного активатора рецепторов к витами­ну D парикальцитола, в отличие от неселективных (кальцитриол или его аналоги), позволяет добить­ся более значимого подавления выработки ПТГ с достоверно меньшим влиянием на абсорбцию кальция и фосфора в кишечнике [9, 10]. Аллостерические модуляторы кальциевых рецепторов, таких как цинакалцет и этелкальцетид, позволя­ют непосредственно воздействовать на один из основных патогенетических механизмов ВГПТ - выраженное снижение экспрессии рецепторов ПЩЖ к кальцию, что ведет к снижению продук­ции ПТГ [11]. Наконец, в отношении снижения выраженности гиперфосфатемии использование новейших безкальциевых фосфор-связывающих медикаментов, таких как карбонат севеламера, оксигидроксид железа и карбонат лантана, в от­личие от содержащих кальций аналогов, позво­ляет добиться значимого клинического эффекта снижения уровня фосфатов без увеличения риска сосудистой кальцификации [12, 13]. Следует от­метить, что, несмотря на существенный прогресс в медикаментозной коррекции МКН-ХБП, не те­ряет своей актуальности оперативный метод ле­чения выраженного ВГПТ в виде тотальной или субтотальной паратиреоидэктомии [14].

С учетом достаточно высокой стоимости но­вых препаратов для лечения ВГПТ существует опасение, что достижения в этой области могут значительно увеличить общие расходы на тера­пию пациентов с ХБП. В этой связи растет акту­альность фармакоэкономических исследований, в формате которых производится комплексная оценка результатов лечения и стоимости меди­цинских вмешательств. В зарубежной литерату­ре представлены целый ряд работ, посвященных фармакоэкономической эффективности медика­ментов, предназначенных для лечения МКН-ХБП [15-19], в то время как в российской нефрологии имеются лишь единичные подобные работы [20, 21]. В то же время, экстраполяция данных зару­бежных исследований на практику лечения паци­ентов в Российской Федерации не может считать­ся оправданной по причине выраженных отличий систем здравоохранения, характеристик паци­ентов с ХБП и существующей практики терапии ВГПТ. Таким образом, для правильного понима­ния экономической составляющей МКН-ХБП в России необходимы исследования, которые опи­раются на результаты анализа показателей затра­ты-эффективность именно в Российской Федера­ции и данные Российского регистра заместитель­ной почечной терапии.

В данном обзоре проведен краткий анализ ме­тодов оценки рентабельности лекарственных пре­паратов и рассмотрены результаты недавних ис­следований, посвященных оценке экономической эффективности лечения МКН-ХБП.

Структура затрат на терапию ВГПТ

Затраты системы здравоохранения на лечение пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) весьма высоки, в особенности это касается боль­ных с ХБП, получающих заместительную почеч­ную терапию диализом (ХБП С5Д). Более того, с каждым годом практически повсеместно отме­чается тенденция к увеличению числа пациентов с ХБП С5Д и, соответственно, государственных затрат на заместительную почечную терапию и лечение осложнений ХБП [22-25]. В частности, в США в период с 1999 по 2004 год эти затраты уве­личились на 57% [26]. Общая годовая стоимость лечения пациентов, получающих диализную те­рапию в Японии, еще в 2007 году превысила 1,3 триллиона йен (около 10,7 миллиардов евро), что составляло примерно 4% от всего бюджета здра­воохранения страны [27].

Безусловно, ежегодные средние затраты на терапию пациентов с ХБП С5Д существенно раз­нятся в различных странах, что особенно видно в сравнении Индии (около 3000 $ на пациента в год) и США (77 596 $ в год) [28] (табл. 1). Учиты­вая тот факт, что стоимость самой процедуры ге­модиализа (ГД) является достаточно постоянной величиной, столь выраженную разницу в стоимо­сти можно связать как с различными подходами систем здравоохранения к формированию итого­вой статьи затрат, так и существенно различными ценами на сопутствующую терапию, в частности терапию наиболее частых осложнений ХБП, та­ких как анемия и ВГПТ. В качестве примера весь­ма наглядно сравнение стоимости препаратов для коррекции вторичного гиперпаратиреоза в Индии, имеющей мощную систему фармакологической промышленности, и в России, где большинство соответствующих препаратов закупаются за рубе­жом. В 2014 году средняя цена 1 таблетки (800 мг) севеламера карбоната в Индии составляла 0,63 доллара [29], в России - 1,6 доллара. Стоимость 1 капсулы цинакалцета (30 мг) в Индии составила 1,08 доллара [29], в России - 6,5 долларов. При этом, несмотря на столь выраженную разницу в стоимости препаратов, доля расходов на терапию вторичного гиперпаратиреоза в Индии, как и во многих других странах, выше, чем в России.

В качестве наглядного примера мы приводим результаты нашего исследования, в котором нами были проанализированы данные историй болезни 505 пациентов, получавших постоянную тера­пию ГД в Санкт-Петербурге в 2014 году (5 диа­лизных центров). Одним из предметов анализа была оценка проводимой медикаментозной тера­пии согласно листам назначений и ежемесячным эпикризам и подсчет стоимости терапии согласно доступным закупочным ценам на соответствую­щие препараты. По нашим данным, средняя стои­мость сопутствующей терапии пациента с ХБП 5Д в Санкт-Петербурге составляла 16 235±13 356 рублей в месяц, при этом 55% от этой стоимости приходилось на терапию анемии, 41% - терапию минерально-костных нарушений.

При стоимости тарифа ГД в 4355,9 рублей (Санкт-Петербург), средние затраты системы здравоохранения только на процедуры ГД на одно­го пациента составляют 56 627 рублей в месяц. Та­ким образом, стоимость сопутствующей терапии составляет около 22% от общей стоимости лече­ния пациента с ХБП С5Д, терапия минерально­костных нарушений - около 9%. Учитывая тот факт, что, к примеру, в США данные расходы со­ставляют около 17% от общей стоимости лечения [30], а распространенность минерально-костных нарушений в США и России едва ли существенно различается [31], в ближайшие годы можно про­гнозировать выраженный рост затрат на терапию минерально-костных нарушений в нашей стране ввиду увеличения доступности дорогостоящих препаратов, предназначенных для коррекции дан­ного осложнения ХБП.

Таким образом, минерально-костные нару­шения, в частности вторичный гиперпаратиреоз, являясь одним самых частых осложнений ХБП, вносит значительный вклад в увеличение за­трат на терапию. С одной стороны, вторичный гиперпаратиреоз увеличивает частоту заболе­ваний сердечно-сосудистой системы и опорно­двигательного аппарата [32], что ведет к уве­личению общих затрат на лечение пациентов.

С другой стороны - поскольку высокие уровни паратиреоидного гормона (ПТГ) ассоциируются со снижением эффективности применения препа­ратов эритропоэтина [33], косвенно минерально­костные нарушения ведут к увеличению расходов на терапию анемии. В целом, вторичный гиперпаратиреоз обуславливает увеличение вероятности госпитализаций, в особенности при ПТГ более 600 пг/мл [34], что существенно влияет на затраты в лечении больных с ХБП, в большинстве случа­ев получающих помощь в амбулаторном порядке. В совокупности данные факторы обуславливают высокие затраты здравоохранения на терапию па­циентов с вторичным гиперпаратиреозом и рост заинтересованности организаторов здравоохране­ния в снижении данных затрат [35].

Подходы к оценке рентабельности терапии

Рентабельность любой терапии в общем случае можно оценить сравнением затрат и эффективно­сти лечения. В том случае, если один препарат дешевле и эффективней другого, рентабельность первого не вызывает сомнений. Если же один препарат эффективней, но дороже другого, суще­ствует необходимость оценки соотношения затрат и эффективности, которое выражается в расчете коэффициента приращения эффективности затрат (incremental cost - effectiveness ratio, ICER). Если коэффициент ICER находится в пределах порого­вых значений («согласия общества платить»), те­рапия может считаться экономически выгодной. Следует отметить, что данные пороговые зна­чения напрямую зависят от ВВП и численности населения и для различных стран весьма отлича­ются: например, в США это 50 000-100 000 $, в Великобритании - 20 000-30 000 £, в Японии - 5 000 000 ¥ [36]. В Российской Федерации данный порог, названный «порогом готовности платить», согласно расчетам от 2011 года, составил 35 417 $ (1 062 510 руб.), что значительно меньше, чем в большинстве Европейских стран [37].

Ввиду высокой стоимости и трудозатратно- сти долгосрочных исследований, в большинстве случаев анализ эффективности затрат проводят по краткосрочным или ретроспективным иссле­дованиям, сопоставляя показатели выживаемости или суррогатные маркеры эффективности и стои­мость лечения. Следовательно, существенное зна­чение в анализе рентабельности терапии имеют исходный дизайн и качество проведения исследо­ваний затрат и эффективности.

Достаточно часто оценка экономической эф­фективности выполняется с учетом лет сохра­нённой жизни (Life-Years, LY) или критерия со­отношения количества лет сохраненной жизни к её качеству (Quality-Adjusted Life Years, QALY). Оценка критерия QALY для полного здоровья и смерти равна 1 и 0 соответственно. Например, показатель QALY за 1 год сохраненной жизни для пациентов, находящихся на программном ГД, со­ставляет 0,52-0,72, в то время как для больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями - 0,57­0,97 [3].

Следует отметить, что важной составной ча­стью фармакоэкономических исследований явля­ется моделирование экономических объектов, в частности, модель Маркова [38]. Данная модель описывает несколько дискретных состояний и переходы между ними с течением времени. В от­ношении ХБП С5Д в целом и ВГПТ в частности наиболее часто рассматриваются следующие со­стояния: госпитализация по поводу сердечно­сосудистых событий, общая госпитализация, пересадка почки, смерть. В Марковском модели­ровании предполагается, что пациент с течением времени (Марковский цикл) может переходить из одного состояния в другое или постоянно оста­ваться в текущем состоянии, при этом известен объем прямых расходов на лечение больного в каждом из этих состояний. Следовательно, на основании статистических данных о частоте пе­рехода в то или иное состояние в пределах Мар­ковского цикла при использовании определенного метода лечения, можно сделать вывод о факмако- экономической эффективности данной терапии. Безусловно, моделирования экономических объ­ектов являются необходимыми при проведении фармакоэкономических исследований в тех слу­чаях, когда имеющихся клинических данных не­достаточно для сравнительного анализа, и их ре­зультаты нужно трактовать с определенной осто­рожностью. Однако в том случае, если в основу моделирования положены результаты крупных рандомизированных контролируемых и когорт- ных исследований, методика моделирования экономических объектов представляется вполне оправданной в процессе принятия решений об экономической целесообразности определенного вида терапии.

Терапия ВГПТ с позиции фармакоэкономики

Активаторы рецепторов к витамину D

Исторически терапией первого ряда в отно­шении ВГПТ при ХБП являются неселективные активаторы рецепторов к витамину D, такие как кальцитриол и альфакальцидол [39]. Терапия дан­ными препаратами является сравнительно малоза­тратной, однако существенным ограничением их использования является потенцирование развития гиперкальциемии и/или гиперфосфатемии и не­достаточная эффективность при прогрессирова­нии ВГПТ [40]. Сравнительно недавно вошедший в клиническую практику селективный активатор рецепторов к витамину D парикальцитол облада­ет большим эффектом в отношении подавления выработки ПТГ, чем кальцитриол, и оказывает минимальное влияние на уровень кальциемии и фосфатемии [9,35]. Кроме того, было показано, что применение перорального парикальцитола позволяет снизить выраженность протеинурии у больных с ХБП С3-4 [41]. На фоне примене­ния внутривенного парикалицитола наблюдалась меньшая частота госпитализаций и летальных исходов по сравнению с внутривенной формой кальцитриола [42, 43].

С другой стороны - стоимость парикальцитола значимо выше, чем неселективных активаторов рецепторов витамина D. Учитывая выраженную разницу в стоимости терапии, определение рен­табельности лечения новой терапии потребовало скрупулёзной оценки соотношения затрат и эф­фективности во многих странах, в том числе и в России. Так, в исследовании M. Nuijten и соавт. (2009) была проведена оценка фармакоэкономической эффективности парикальцитола по срав­нению с кальцитриолом в 10-летней перспективе в США. Согласно данным этого исследования, применение парикальцитола приводило к увели­чению LY на 0,47 года и росту QALY на 0,43 года, с экономией 1941 доллара США по сравнению с неселективными активаторами рецепторов к ви­тамину D [44]. Также в США было выполнено исследование Dobrez и соавт. (2004), включив­шее анализ данных 25 345 пациентов, получаю­щих постоянную терапию ГД. Согласно полу­ченным данным, использование парикальцитола вместо кальцитриола приводило к достоверному снижению риска госпитализаций по сердечно­сосудистым и общим причинам и увеличению LY на 2,17 года [42].

Необходимо отметить, что любое увеличение показателей LY и QALY на фоне продолжающей­ся терапии закономерно приводит к росту общей суммы затрат на данную терапию. Так, в иссле­довании Teng и соавт. (2003), в котором был вы­полнен анализ медицинских данных по более чем 59 000 пациентов, в группе парикальцитола смертность была на 16% ниже (95% ДИ 10-21%), чем в группе кальцитриола, что привело к росту общих затрат в группе парикальцитола только за счет большего числа выживших больных в дан­ной группе [43]. Однако подобная тенденция ни в коем случае не является показателем нерента­бельности терапии, а напротив, в полной мере вы­ражает эффективность затрат на лечение.

Существенное значение в отношении рента­бельности определенной терапии может иметь снижение затрат на сопутствующее лечение. В частности, известно, что выраженный ВГПТ при­водит к снижению эффективности эритропоэз- стимулирующих средств в достижении целевого уровня гемоглобина [33] и необходимости назна­чения высоких доз данных лекарств, что способ­ствует значительному росту затрат. Следователь­но, эффективное лечение ВГПТ может способ­ствовать лучшему контролю уровня гемоглобина и снижению затрат на эритропоэтин. Этот тезис нашел свое подтверждение по результатам ита­льянского исследования FARO-2, согласно кото­рому терапия парикальцитолом по сравнению с кальцитриолом среди наивных пациентов, начи­нающих заместительную почечную терапию ге­модиализом, не только приводила к достоверно более выраженному снижению ПТГ, но и способ­ствовала снижению затрат на терапию ЭПО на 22% [45]. Сходные данные были получены в ра­боте L. Manjarres и соавт. (2016), где стоимость те­рапии препаратами ЭПО в группу терапии парикальцитолом была достоверно ниже, чем в группе пациентов, получавших кальцитриол (16 478 USD и 19 523 USD, соответственно) [46].

На додиализных стадиях ХБП также была про­демонстрирована фармакоэкономическая эффек­тивность парикальцитола. В частности, в иссле­довании Gal-Moscovici A. и Sprague S.M. (2007), у пациентов с ХБП 4 ст при применении парикаль- цитола по сравнению с кальцитриолом наблюда­лось сокращение расходов на госпитализации вне зависимости от причины на 1 816 ÷ 8 776 $US и сокращение расходов на оплату всех дней госпи­тализации на 1 816 ÷ 8 776 $US. Исследователи также отмечают, что преимущество парикальцитола в показателе «затраты-эффективность» су­щественно увеличивается при прогрессировании ХБП и начале терапии диализом [47].

Также имеются данные об определенном кли­ническом и фармакоэкономическом преимуще­стве терапии парикальцитолом в сравнении с ле­чением ВГПТ кальцимиметиками. Так, в много­центровом рандомизированном контролируемом исследовании IMPACT-SHPT была продемон­стрирована большая эффективность в достиже­нии целевого уровня ПТГ (150-300 пг/мл) при терапии пероральной или внутривенной формой парикальцитола по сравнению с цинакалцетом и низкими дозами неселективных активаторов вита­мина D [48]. Целевой уровень ПТГ в группе пари- кальцитола достигли 56% пациентов в сравнении с 38,2% в группе цинакалцета (р=0,01). Следует отметить, что на этом фоне в группе цинакалцета наблюдалось снижение уровня фактора роста фи- бробластов 23 (FGF-23), в то время как в группе парикальцитола был отмечен достоверный рост данного показателя обменных процессов кост­ной ткани. Учитывая тот факт, что повышенный уровень FGF-23 является независимым фактором увеличения риска сосудистой кальцификации и смерти у пациентов, получающих диализ [49, 50], по данным результатам можно сделать вывод об отрицательном клиническом эффекте парикаль- цитола по сравнению с цинакалцетом. Однако, по мнению авторов, учитывая принципиальную разницу в механизме действия данных препара­тов и полученные ранее данные о снижении ри­ска смерти на фоне терапии парикальцитолом [51, 52], для трактовки полученных результатов тре­буются дальнейшие исследования влияния повы­шенного уровня FGF-23 на исходы у пациентов с ХБП С5Д.

В отношении фармакоэкономики в результате дальнейшего анализа результатов исследования IMPACT-SHPT было выявлено, что в данном ис­следовании терапия парикальцитолом была эко­номически более оправданной. В группе пари- кальцитола среднегодовые затраты на терапию составили 5 387 ÷ 4 139 €, в то время как в группе цинакалцета - 6 870 ÷ 6 256 € (разница 1 492 €, p = 0,04) [30]. Подтверждение фамакоэкономического преимущества парикальцитола также было получено при инкрементальном анализе эффек­тивности затрат, позволяющем оценить стои­мость дополнительной единицы эффективности, и расчете коэффициента приращения эффектив­ности затрат (incremental cost - effectiveness ratio, ICER, табл. 2).

Ряд исследований, использовавших Марков­скую модель моделирования, подтвердили фарма- коэкономическую эффективность использования парикальцитола для лечения МКН-ХБП по срав­нению с неселективными активаторами витамина D [53, 54] и в сравнении с цинакалцетом в ком­бинации с кальцитриолом [55]. В частности, обращают на себя внимание данные исследования М. Нюйтен и соавт. (2014), касающиеся практики медикаментозного лечения вторичного гиперпаратиреоза в России в разрезе фармакоэкономики [20]. Согласно данным этого исследования, тера­пия парикальцитолом обеспечивает не только по­вышение клинической эффективности (увеличе­ние QALY), но и снижение затрат по сравнению с терапией цинакалцетом в комбинации с альфа- кальцидолом.

Таким образом, в большинстве представлен­ных работ было продемонстрировано преимуще­ство терапии парикальцитолом по сравнению с неселективными активаторами рецепторов к ви­тамину D как по клиническим, так и по основным фармакоэкономическим показателям.

Кальцимиметики

Существенным научным прорывом в терапии вторичного гиперпаратиреоза считается разработ­ка препарата цинакалцет, первого в классе аллосте- рических модуляторов кальций-чувствительных рецепторов (кальцимиметиков). Действие данно­го препарата связано с увеличением чувствитель­ности кальциевых рецепторов ПЩЖ к внеклеточ­ному кальцию, что приводит к подавлению секре­ции ПТГ и сопровождается уменьшением сыворо­точных концентраций кальция и фосфора [56, 57]. Однако следует отметить, что стоимость терапии цинакалцетом весьма велика: в Российской Фе­дерации на момент 2016 года средняя стоимость одной капсулы (30 мг) составляла 357 рублей без учета практически неизбежной сопутствующей терапии аналогами витамина D.

С учетом данных исследования ACHIEVE, в котором не было продемонстрировано преимуще­ства терапии цинакалцетом с малыми дозами ви­тамина D по сравнению с монотерапией аналога­ми витамина D ни в отношении достижения пер­вичных конечных точек (уровень ПТГ 150-300 пг/ мл и Са-Р произведение < 55 мг²/дл²), ни в отно­шении средних затрат на терапию (5 852 $ - груп­па цинакалцета + D, 4 332 $ - группа витамина D) [58], с позиции фармакоэкономики оправданность терапии цинакалцетом может состоять в сниже­нии расходов на применение других сопутствую­щих препаратов терапии минерально-костных нарушений, таких как аналоги витамина D и фосфат-связывающих медикаментов на фоне ро­ста показателей LY и QALY. Так, в исследовании ACHIEVE в группе пациентов, получавших цинакалцет с малыми дозами витамина D, стоимость терапии аналогами витамина D была на 580 $ меньше, чем в группе терапии только витами­ном D. В группе цинакалцета в данном исследова­нии стоимость терапии не содержащими кальций фосфат-связывающими средствами также была ниже, нежели в группе терапии витамином D (приблизительно на 600 $ за 27 нед исследования) [58]. В итальянском исследовании М. Eandi и соавт. (2010), в котором использовалась Марковская модель, применение цинакалцета по сравнению со стандартной терапией приводило к увеличе­нию показателей LY и QALY на 1,2 и 0,89 года соответственно [59]. В работе S. Iannazzo и соавт. (2012), в которой также было использовано Мар­ковское моделирование на основе данных иссле­дования OPTIMA и эпидемиологических данных по 5 европейским странам (Испания, Португалия, Италия, Швейцария и Чехия), был продемонстри­рован хороший экономический профиль цинакалцета в отношении увеличения показателей LY и QALY [60].

Напротив, согласно результатам работы груп­пы V. Belozeroff и соавт. (2015), использовавших Марковское моделирование в отношении иссле­дования EVOLVE, применение цинакалцета не являлось экономически эффективным использо­ванием ресурсов здравоохранения, так как ассоци­ировалось с превышением стоимости терапии по­рога «согласия общества платить», определенного для США в 100 000 $ и составлявшей 115 876 $ за QALY [61]. Согласно результатам экономического анализа, выполненного G.A. Ray и соавт. (2008), общие расходы на терапию при использовании цинакалцета можно снизить в случае раннего на­значения препарата, когда ПТГ только превысил 300 пг/мл, в то время как при более выраженном ВГПТ расходы неоправданы [62].

Согласно данным ряда исследований, примене­ние цинакалцета также ассоциировалось со сни­жением доз эритропоэз-стимулирующих медика­ментов, что может способствовать уменьшению общих затрат. Так, в исследовании М. Battistella и соавт. (2011) применение цинакалцета у больных с ХБП С5Д не только способствовало снижению уровня ПТГ, но и приводило к уменьшению доз дарбэпоэтина с 40 (20; 60) до 24 (19; 59) мкг/нед (p=0,02) [63]. В японском исследовании MBD- 5D, в которое были включены и наблюдались в течение 3 лет 3201 пациент с ХБП С5Д, каждые дополнительные 6 мес лечения цинакалцетом ас­социировались с 1,1-кратным увеличением шан­сов достижения целевого показателя гемоглобина (>10 г/дл) на фоне стабильной дозы ЭПО [64].

В то же время, как уже было сказано, при со­поставлении факмакоэкономической эффектив­ности цинакалцета и селективного активатора ре­цепторов к витамину D парикальцитола, в боль­шинстве доступных исследований определенным преимуществам обладал парикальцитол [20, 30, 55]. Следует отметить, что сама по себе идея по­добного сравнения не может считаться полностью оправданной ввиду принципиально различного механизма действия данных препаратов и влия­ния на различные звенья патогенетической цепи ВГПТ. С учетом известной эффективности дан­ные препараты могут рассматриваться как взаи­модополняющие в комплексной терапии ВГПТ как в клиническом, так и в фармакоэкономиче- ском ракурсах, но не должны считаться конкури­рующими.

Весьма многообещающими представляются данные исследований нового препарата из класса кальцимиметиков этелкальцетида (Парсабив™), применяемого внутривенно [65, 66]. Согласно данным рандомизированного двойного слепого исследования, результаты которого представлены в работе G.A. Block и соавт. (2017), этелкальцетид не уступал цинакалцету в отношении сниже­ния уровня ПТГ на 30% и более, а в течение фазы оценки эффективности продемонстрировал более выраженный в сравнении с цинакалцетом эффект [65]. Однако выводы об экономической целесоо­бразности терапии этелкальцетидом на текущий момент делать рано, так как препарат сравни­тельно недавно вошел в клиническую практику и данных об его фармакоэкономических преимуще­ствах все еще недостаточно.

Таким образом, терапия калицимиметиками в большинстве случаев является экономически оправданной, в особенности на ранних стадиях ВГПТ. Однако с учетом сугубой важности моде­лирования клинических данных на экономиче­скую ситуацию конкретной страны необходимы работы, посвященные анализу рентабельности данной терапии в Российской Федерации.

Фосфат-связывающие медикаменты

Применение фосфат-связывающих препара­тов (ФСП) является одной из ключевых состав­ляющих терапии МКН-ХБП с учетом роли ги- перфосфатемии в развитии и прогрессировании ВГПТ и независимом влиянии уровня неоргани­ческих фосфатов на сердечно-сосудистую заболе­ваемость и смертность больных с ХБП С5Д [34, 67]. Согласно рекомендациям KDIGO, уровень фосфатов в сыворотке у пациентов, получаю­щих программный ГД, предлагается снижать до нормального диапазона (0,81-1,45 ммоль/л) [68]. Однако, как показывает практика, достичь данно­го целевого диапазона удается далеко не всегда. Так, согласно результатам оценки распространен­ности МКН-ХБП среди пациентов диализных центров Северо-Западного Федерального округа РФ, гиперфосфатемия выше целевого диапазо­на KDIGO наблюдалась у 67% больных [69]. По данным регистра почечной терапии США USRDS (Unites States Renal Data System), уровень фосфа­тов в сыворотке выше 1,45 ммоль/л имел место у 65,5% пациентов, получающих ГД, и 69,4% паци­ентов, находящихся на терапии перитонеальным диализом (ПД) [70]. При этом недорогие и наи­более часто используемые в качестве ФСП пре­параты кальция (карбонат и ацетат кальция) об­ладают известным риском в отношении развития гиперкальциемии и увеличения риска сосудистой кальцификации [71,72]. Исторически первые до­статочно эффективные и частично реабилитиро­ванные на текущий момент в отношении накопле­ния ФСП на основе гидроксида алюминия также характеризуются низкой стоимостью, однако безопасность их применения все же не в той сте­пени исследована, чтобы их можно было рекомен­довать для длительного приема [73]. Подобная ситуация потребовала разработки новых высоко­эффективных безкальциевых и безалюминиевых ФСП с прогнозируемым увеличением стоимости данной терапии.

Основными представителями группы ФСП, не содержащих кальций и алюминий, на текущий мо­мент являются севеламера гидрохлорид и карбо­нат, цитрат и оксигидроксид железа, а также карбо­нат лантана, из которых в Российской Федерации представлены севеламер и оксигидроксид железа. Эффективность и безопасность севеламера была продемонстрирована в целом ряде работ [74,75], в отношении же экономической нагрузки следует отметить, что стоимость данного препарата зна­чимо превышает стоимость кальций-содержащих альтернатив. Так, в США цена за 800 мг севела­мера гидрохлорида (Renagel) - около 4,79 $, севеламера карбоната (Renvela) - 3,83 $ в сравнении с 0,84 $ за 667 мг кальция ацетата (PhosLo) и 0,06 $ за 750 мг кальция карбоната (Tums). Применение экономического моделирования с целью опреде­ления целесообразности терапии севеламером в различных странах и экономических регионах привело к противоречивым результатам. К приме­ру по результатам работы, выполненной на осно­вании данных Канадского регистра заместитель­ной почечной терапии, использование севеламера ведет к увеличению стоимости лечения на 77 600 $ за QALY одного пациента, что, по мнению авто­ров, «...не укладывается в разумное соотноше­ние цены и качества» и является «экономически непривлекательным» [76]. Напротив, результаты экономической экстраполяции данных клиниче­ских исследований к сведениям регистра замести­тельной почечной терапии Великобритании сви­детельствуют о том, что терапия севеламером по сравнению с кальций-содержащими ФСП являет­ся экономически целесообразной с ростом показа­теля LY на 0,73 и QALY на 0,44 года на пациента и увеличением стоимости лечения на 22 157 £ за QALY и 13 427 £ за LY [77]. С учетом того, что в клиническом плане обе работы базировались на данных исследования DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором не было продемон­стрировано разницы в показателях смертности в группе кальций-содержащих ФСП и севелемера [78], причина столь противоречивых выводов, по всей вероятности, кроется в различных подходах к экономике здравоохранения и дополнительно подтверждает необходимость применения эконо­мического моделирования в каждой конкретной экономической зоне до принятия окончательного решения об экономической целесообразности те­рапии.

Другим ФСП, доступным на текущий момент в Российской Федерации, является препарат «Ок- сигидроксид железа» (вельфоро, «Velphoro»®, PA21). По своей фосфат-связывающей актив­ности оксигидроксид железа значимо опережа­ет другие ФСП [79]. В работе J. Floege и соавт., (2015) была показана сходная с севеламером кар­бонатом эффективность вельфоро в отношении снижения уровня фосфатов в сыворотке крови, при этом данная эффективность обеспечивалась достоверно меньшим числом таблеток вельфоро, что способствовало снижению лекарственной на­грузки и повышению приверженности терапии [80]. В ограниченном ряде работ были продемон­стрированы и фармакоэкономические преиму­щества Вельфоро по сравнению с другими ФСП. Так, по результатам экономического моделирова­ния, выполненного F.S. Gutzwiller и соавт. (2015), стратегия применения Вельфоро по сравнению с севеламером карбонатом позволяет сэкономить 1606 £ (или 1536 £ при включении затрат на диа­лиз и трансплантацию) на один QALY [81]. Од­нако следует учитывать, что в анализ были вклю­чены данные пациентов ряда европейских стран, таких как Австрия, Бельгия, Чехия и другие, в которых экономическая ситуация и фармакоэкономическая политика можут значимо отличаться от российской. Посему более ценными представ­ляются результаты анализа Д.Т. Угрехелидзе и А.Ю. Куликова (2016), в котором экономическое моделирование выполнялось на основании Рос­сийского регистра ЗПТ. Согласно данным анализа «затраты-эффективность», выполненного авто­рами этой работы, вельфоро обладает преимуще­ствами по сравнению с другими ФСП как в от­ношении общей годичной выживаемости, так и в отношении снижения уровня фосфатов, а также показателя «влияние на бюджет» [21]. Ограни­чением данного исследования является тот факт, что на момент публикации данных регистра в Российской Федерации не было пациентов, по­лучавших терапию вельфоро и, соответственно, достоверных данных об эффективности данного препарата в популяции российских пациентов, что привело к необходимости экстраполяции дан­ных западных исследований, что, однако, являет­ся общепринятым инструментом экономического моделирования.

Несмотря на продемонстрированную клини­ческую и фармакоэкономическую эффективность как севеламера, так и оксигидроксида железа, стоимость данной терапии все же весьма высока, что значимо ограничивает возможности исполь­зования современных ФСП. Согласно данным ра­боты Н. Park и соавт. (2016), в США применение ФСП увеличивает стоимость процедуры диализа в среднем на 34,48 $, при этом суммарные еже­годные расходы на данную терапию в США пре­вышают 682 млн $. Исследователи отмечают, что эти затраты выше всех предписанных системой Medicare общих затрат на терапию пероральными препаратами (ФСП, витамин D, цинакалцет и т.д.), сумма которых составляет 33,44 $ на про­цедуру диализа. Эта ситуация может привести к тому, что крупные диализные организации будут вынуждены жестко ограничить применение высо­коэффективных, но дорогостоящих ФСП, что мо­жет негативно сказаться на результатах терапии [82].

Хирургическая коррекция гиперпаратиреоза

Рассматривая различные варианты терапии МКН-ХБП с фармакоэкономической позиции, нельзя забывать также о хирургических мето­дах лечения ВГПТ, которые в целом ряде случа­ев могут быть предпочтительнее медикаментоз­ных методов [14]. В частности, согласно данным Schneider и соавт. (2010) [83], стоимость терапии цинакалцетом в Германии составляет в среднем 5828,40 € в год, парикальцитолом - 4485,20 € в год. В то же время, выполнение паратиреоидэктомии обходится в 3755,38 € со стоимостью сопутствую­щей терапии в течение первого года на 545,05 € и 384,97 € в последующие годы. Таким образом, авторами сделан вывод, что в разрезе фармакоэко­номики терапия цинакалцетом имеет смысл в те­чение 9 мес, парикальцитолом - в течение 12 мес с момента выявления ВГПТ. В дальнейшем более экономически оправданной процедурой является паратиреоидэктомия, за исключением пациентов, имеющих к ней противопоказания. Сходные ре­зультаты были получены в японском исследова­нии Н. Komaba и соавт. (2012), согласно данным которого среди больных с уровнем ПТГ>500 пг/ мл в течение 6 мес, использование цинакалцета имело фармакоэкономический смысл только у тех больных, у которых имелись противопоказания к выполнению паратиреоидэктомии [84]. Имеются свидетельства об улучшении контроля анемии и сокращении доз ЭПО после выполнения парати- реоидэктомии [85, 86].

С другой стороны - нельзя не брать в расчет стоимость терапии осложнений паратиреоидэкто- мии и прогнозируемых явлений, таких как гипокальциемия на фоне синдрома «голодной» кости. Согласно данным работы V. Belozeroff и соавт. (2013), выполнение паратиреоидэктомии приво­дило к снижению ежемесячных расходов на тера­пию МКН с 486 $ до 226 $, в основном за счет уменьшения использования кальцимиметиков, на фоне повышения доз аналогов витамина D и ста­бильных доз фосфат-связывающих медикаментов [87]. При этом в течение 6 мес после паратире- оидэктомии наблюдалось значимое увеличение расходов на терапию неотложных состояний, в основном - тяжелой гипокальциемии, и общий объем данных расходов превышал сумму эконо­мии на терапии ВГПТ.

Перспективным как в клиническом отноше­нии, так и с позиции фармакоэкономики, может быть применение малоинвазивных вмешательств, таких как местные инъекции активаторов рецеп­торов витамина D в паращитовидные железы [88, 89].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема МКН-ХБП не теряет своей актуаль­ности и далека от решения, что ведет к необхо­димости разработки новых концепций терапии с применением современных дорогостоящих лекарственных препаратов и прогнозируемому увеличению финансовой нагрузки на систему здравоохранения. Аргументацией целесообразно­сти увеличения затрат на терапию ВГПТ должны служить данные фармакоэкономических исследо­ваний, демонстрирующих не только клиническое, но и экономическое преимущество определенных препаратов по сравнению с менее дорогостоящей, но и менее эффективной терапией. Несмотря на наличие ряда работ, в которых была изучена эко­номическая эффективность некоторых современ­ных препаратов для лечения МКН-ХБП, необхо­димо подтверждение результатов данных иссле­дований на основе тщательно разработанных кли­нических испытаний, выполненных в конкретной экономической зоне, в частности, в Российской Федерации. Мы надеемся, что данный обзор спо­собствует более широкому обсуждению экономи­чески эффективных методов лечения МКН-ХБП с конечной целью обеспечить оптимальные усло­вия для эффективной терапии пациентов с ХБП, несмотря на ограниченный бюджет здравоохране­ния.