ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК И НЕФРОПАТИЯ

Ежегодно в мире проводятся приблизительно 50-60 тыс трансплантаций гемопоэтических ство­ловых клеток (ТГСК). ТГСК обычно применяется при лечении злокачественных гематологических заболеваний, а также при врожденных нарушени­ях метаболизма, иммунодефицитных синдромах и аутоиммунных заболеваниях. Поскольку многие эти состояния имеют место в детском возрасте, значительная часть кандидатов на ТГСК - дети. Среди наиболее частых осложнений таких опера­ций поражение почек занимает особое место. Од­нако, несмотря на значительное число публика­ций, связь между ТГСК и нефропатиями остается одним из нерешенных вопросов.

В методике ТГСК и посттрансплантационном ведении пациентов достигнут значительный прогресс, однако частым осложнением остается острое повреждение почек (ОПП). Развитие ОПП наблюдается с частотой от 15 до 73% [1]. Крите­риями данного состояния являются снижение ди­уреза, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), нарастание сывороточного креатинина. Для стра­тификации тяжести ОПП в педиатрической прак­тике применяется система pRIFLE (табл. 1) [2, 3].

Частота ОПП варьирует в зависимости от типа ТГСК и протокола, использованного в качестве режима кондиционирования при подготовке па­циентов к трансплантации, при этом 5-10% детей нуждаются в заместительной почечной терапии (ЗПТ). Наиболее частыми причинами ОПП явля­ются преренальные - 51%; острый тубулярный некроз встречается в 38%, интерстициальные поражения - в 4%, острый гломерулонефрит - в 4%, постренальные причины - в 3% случаев [1]. Среди детей, требующих ЗПТ, выживаемость не превышает 42% [4]. Доказана связь между степе­нью тяжести ОПП по системе pRIFLE и средней выживаемостью (СВ) в течение 100 дней после трансплантации. Так, по данным S.J. Kizilbash et al., ОПП имело место у 173 из 205 пациентов (84%). Не было разницы между пациентами без ОПП и группой R/I (Risk/Injury). Независимо от частоты применения диализа у пациентов на ста­диях F/L/E (Failure/Loss of function/End-stage renal disease) СВ была значительно ниже по сравнению с пациентами без ОПП или R/I [5].

С учетом современных представлений выбор аллогенного, сингенного или аутологичнолго до­нора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) зависит от показаний к трансплантации. В случа­ях иммунодефицита, генетически обусловленно­го дефицита определенных энзимов или гемогло­бинопатий ГСК от сингенных или аутологичных доноров не могут рассматриваться в качестве ис­точника трансплантата. Ограничения к данному виду ТГСК существуют и при многих вариантах острых и хронических лейкозов, когда предпочти­тельнее выполнение ТГСК от аллогенного донора (родственного, неродственного). ОПП значитель­но чаще имеет место у пациентов, получивших аллогенный вариант по сравнению с аутологич­ным ТГСК (85,2 против 27,8%) [6]. Тем не менее, немногочисленные наблюдения за детьми с ОПП после ТГСК касаются в основном аллогенного ва­рианта.

Другая проблема - источник ГСК. В предыду­щие десятилетия главным источником ГСК был костный мозг. Сегодня гематологи могут исполь­зовать мобилизованные ГСК периферической крови и пуповинной крови. Трансплантация ГСК, полученных из периферической крови, имеет ряд преимуществ перед клетками костного мозга. В частности, в этом варианте короче период пост- трансплантационной цитопении, меньше часто­та сепсиса, ниже потребность в нефротоксичной антимикробной терапии [7].

В литературе обсуждаются несколько основных провоцирующих ОПП факторов при трансплан­тации [8]. Одним из наиболее частых вариантов ОПП является преренальная азотемия. Такие тра­диционные побочные эффекты химиотерапии, как тошнота, рвота, диарея, обуславливают развитие гиповолемии. Другое важной ее причиной являет­ся мукозит (болезненное воспаление и изъязвление слизистых оболочек ротовой полости и желудочно­кишечного тракта), препятствующий получению жидкости и пищи через рот. В раннем периоде до момента приживления ГСК донора после транс­плантации высок риск сепсиса. Провоспалитель- ные цитокины вызывают дилатацию артериол и повреждение эндотелия, что приводит к повышен­ной проницаемости капилляров, артериальной ги­потензии и гипоперфузии почек [9]. Гипоперфузия и токсичность препаратов химиотерапии могут вы­звать острый тубулярный некроз (ОТН), часто со­четающийся с преренальной азотемией.

Экстраренальная обструкция мочевого тракта возможна из-за ретроперитонеального радиаци­онного фиброза, лимфаденопатии или образова­ния сгустков крови при геморрагическом цисти­те (ГЦ). ГЦ, патогенез которого не совсем ясен, чаще всего развивается после ТГСК от аллоген- ного донора. Среди комплекса возможных причин этого состояния рассматриваются повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря деривата­ми цито статических препаратов (циклофосфан), реактивация вирусной инфекции (аденовирусы, вирусы ВК), чему способствует состояние имму­нодефицита пациентов после трансплантации на фоне дисрегуляции клеточного и гуморального иммунитета и необходимости проведения иммуносупрессивной терапии в течение длительного периода (до 180 дней). В качестве этиологическо­го фактора развития ГЦ зачастую выступает один из наиболее распространенных в общей популя­ции ВК-вирус полиомы человека. К нему серопо­зитивны 70-90% взрослого населения, однако при отсутствии иммунодефицита клинических прояв­лений ВК-виремии не отмечается.

Аденовирус - еще один доказанный этиоло­гический фактор, способствующий развитию не­фрита и цистита у обсуждаемого контингента. Патогенез повреждения почек при развитии вире- мии и вирурии недостаточно изучен. Симптомы варьируют от микро- до макрогематурии, которые сопровождаются дизурией и болями в нижней ча­сти боковой области спины и могут сочетаться с проявлениями ОПП. Такие противовирусные пре­параты, как ацикловир, назначаемые внутривен­но, вносят дополнительный вклад в повреждение почек, способствуя формированию кристаллурии и блокаде канальцев [9].

Синдром синусоидальной обструкции (ССО) после ТГСК и химиотерапии в основном вызван венозной окклюзией печени (ВО). Химио- и лу­чевая терапия, назначаемые с целью подготовки пациентов к трансплантации, повреждают эндо­телий печеночных капилляров синусоидального типа, вызывая микротромбоз и облитерацию мел­ких внутрипеченочных венул, фиброз и некроз печеночной ткани. У пациентов развиваются гипербилирубинемия, болезненная гепатомегалия, асцит, задержка жидкости и ОПП. Клинические проявления напоминают гепаторенальный син­дром. Существуют, по крайней мере, 2 диагности­ческие системы ССО (табл. 2).

Балтиморские критерии являются менее чув­ствительными и специфичными по сравнению с диагностическими критериями Сиэтла.

Данные о частоте ОПП на фоне ССО у де­тей малочисленны и включают небольшое чис­ло пациентов. По данным J. Mori et al. [12], при обследовании 289 пациентов (взрослых и детей) после ТГСК ССО имел место в 3% случаев, а вну­три этой группы у большинства (72%) развилось ОПП.

Среди иммунологических осложнений острая форма реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) традиционно определяется как синдром, развивающийся в течение первых 100 дней после аллогенной ТГСК [13]. оРТПХ имеет место у па­циентов с частотой от 9 до 50%, несмотря на ин­тенсивную профилактику иммуносупрессивными препаратами. Основными органами-мишенями оРТПХ являются кожа, печень и кишечник. Хро­ническая РТПХ (хрРТПХ), как правило, развива­ется после 100 дней. Потенциальным фактором риска развития хрРТПХ называют тотальное об­лучение. Ключевым звеном считается дисрегуляция В-клеток. Идентифицированы антитела (АТ) к антигенам (АГ) клетки, внутриклеточным АГ и АГ гистосовместимости [цит. по 1]. Аутоантите­ла, циркулирующие у пациентов с хрРТПХ, по­хожи, но не идентичны антителам при различных ревматологических заболеваниях. Клинические проявления хрРТПХ напоминают системные ау­тоиммунные воспалительные заболевания сое­динительной ткани. Органами-мишенями могут быть кожа, глаза, слизистые оболочки, печень, пи­щеварительная система, легкие скелетные мыш­цы, нервная система, кроветворные органы. Поч­ки также рассматриваются как орган-мишень при хрРТПХ.

Распространенность хронической болезни по­чек (ХБП) колеблется от 15 до 45%, что важно в прогностическом плане, так как она быстро ста­новится определяющим фактором клинического состояния [14,15]. Риск формирования ХБП после ОПП зависит от механизма развития, тяжести и длительности последнего. Однако надо иметь в виду, что пациенты, как правило, коморбидны, и это не может не влиять на динамику СКФ. В сред­нем риск развития ХБП для пациентов, пережив­ших ОПП, равен 80-90% [16].

Выделяют несколько вариантов клинической манифестации ХБП, возникающих на разных этапах после ТГСК: идиопатическая ХБП, тром­ботическая микроангиопатия (ТМА), типичный гемолитико-уремический синдром (ГУС) и не­фротический синдром (НС).

Идиопатическая ХБП у детей после ТГСК встречается в 11 - 41% случаев. Приблизительно у 19% пациентов гематурия и протеинурия сохра­няются до 10 лет после трансплантации. Однако с течением времени частота выявления низкой СКФ у детей снижается от 41% к 1 году до 31% к 3 годам, и лишь у 11% пациентов сохраняется к 7 годам после ТГСК [9]. У 14 - 45% детей через 1–2 года описаны дисфункции проксимальных ка­нальцев [17]. Факторы риска развития идиопатической ХБП у детей и взрослых пациентов одни и те же: назначение противомикробных препаратов (амфотерицина В), циклоспорина А, такролимса, сиролимуса, необходимость применения цитоста- тических препаратов и тотального облучения тела (ТОТ). Очевидно, это состояние имеет мульти- факторную природу. ОПП на ранних сроках после трансплантации считается предиктором развития ХБП в дальнейшем [18].

В литературе описаны определенные синдро­мы, характерные для этих пациентов. Например, Cohen et al. [19] выделяет триаду (азотемия, арте­риальная гипертензия и анемия), развивающуюся от 6 до 12 мес после трансплантации. Некоторые авторы предполагают, что это форма «радиацион­ного нефрита», и ТОТ, применяемое по некото­рым программам перед трансплантацией, являет­ся большим стрессом, приводящим к поражению почек. Явление, известное как «радиационный нефрит», описано в 1920-е годы. К основным кли­ническим проявлениям относят артериальную гипертензию, протеинурия и анемия. Временные рамки для каждого из этих симптомов также ва­риабельны: острый нефрит манифестирует от 6 до 12 мес после облучения, а подострая, хрони­ческая и поздние формы могут проявиться через 2–5 лет. Радиация может повреждать сосудистый эндотелий, тубулярный эпителий и клубочки, од­нако первичный сайт повреждения не идентифи­цирован [18].

Другие авторы определяют упомянутую триа­ду как «ассоциированную с ГУС», но также свя­зывают поражение почек с методами воздействия на организм в целом, выделяя тромботическую микроангиопатию (ТМА) как главную причину [20]. В настоящее время доминирует мнение, что ТМА, ассоциированная с ТГСК (ТА-ТМА), имея много общих признаков с тромботической тром- боцитопенической пурпурой (ТТП) и ГУС, тем не менее представляет собой отдельную форму этих состояний [21].

Синдром ТМА представлен спектром симпто­мов, вызванных системной или интраренальной агрегацией тромбоцитов, тромбоцитопенией, фрагментацией эритроцитов и выпадением фи­брина в микрососудах. Агрегация тромбоцитов вызывает ишемию и повреждение органа. Фуль- минантная форма ТА-ТМА может быть связа­на с ОПП и смертью больного. Однако чаще за фульминантной формой следует течение с низ­кой активностью и развитием ХБП. В сериях ре­троспективных и проспективных исследований частота ТМА после ТГСК колебалась между 2 и 60% [22]. ТМА типична для раннего периода по­сле трансплантации, часто в первые 90 дней. Для постановки диагноза ТМА после ТГСК учитыва­ются следующие клинические характеристики: микроангиопатическая гемолитическая анемия (фрагментация эритроцитов с двумя или более шистоцитами в поле зрения, повышенная ЛДГ), ренальная дисфункция (50% увеличение сыворо­точного креатинина или 50% снижение клиренса креатинина от исходного) и/или неврологическая симптоматика при отсутствии других причин, от­рицательный прямой и непрямой тест Кумбса. Тя­жесть ТА-ТМА определяется по уровню креати- нина, потребности в гемодиализе и/или энцефало­патии [23]. Пациенты с тяжелой формой ТА-ТМА имеют более высокий риск смерти.

Приблизительно у 80% пациентов через 100 дней после ТГСК выявляют микроальбуминурию. Неясно, является ли она локальным маркером на­чинающейся нефропатии или общей эндотелиаль­ной дисфункции [21].

Независимо от повреждающего агента дис­функция эндотелия представляется внутренним фактором развития синдрома ТМА. Поврежден­ный эндотелий активирует систему коагуляции, что ведет к образованию тромбина и отложению фибрина. Возможность исправить это поврежде­ние зависит от баланса между фибринолитической и коагуляционной активностью. В экспери­ментальной модели у мышей после трансплан­тации костного мозга (ТКМ) аспирин уменьшал степень развития повреждения почек и снижал тяжесть гистопатологических изменений; таким образом, предполагается роль агрегации тромбо­цитов после повреждения эндотелия в патогенезе нефропатии. В опытах на крысах с радиационной нефропатией экспрессия ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1)увеличивалась в клубочках с признаками склероза, мезангиолизиса и тром­боза. Показана значимая ассоциация экспрессии ИАП-1 с повреждением клубочков [23].

У человека ИАП-1, гликопротеин, который продуцируется эндотелиальными клетками, гепа- тоцитами и тромбоцитами, в норме присутствует в плазме в низкой концентрации. Уровень ИАП- 1 был нормальным у пациентов без осложнений после ТКМ; его уровень повышался у пациен­тов после ТКМ в период проявления ТТП, мог меняться так же у пациентов с синдромом сину­соидальной обструкции и сепсисом после ТКМ. Антиген активатора тканевого плазминогена оставался нормальным у этих пациентов [24]. У детей с ГУС, вызванным Escherichia coli O157:H7, уровни фрагмента 12 (пептида, продуцируемого, когда протромбин расщепляется до тромбина) и активность ИАП-1 повышались до развития ГУС. Тромбогенез, образование фибрина и подавление фибринолиза вносят свой вклад в патогенез не­фропатии. Долгосрочный прогноз у пациентов с ГУС, ведущим к прогрессированию склероза по­чек, хуже, если это состояние сочетается с высо­ким уровнем ИАП-1 [24]. Поэтому уровень ИАП-1 коррелирует со степенью повреждения почек.

Нефротический синдром (НС) - относитель­но редкое проявление нефропатии, связанной с ТГСК. НС может сопровождаться почечной не­достаточностью или развиваться без неё. Обычно симптомы НС - протеинурия, отеки, гипоальбу- минемия - появляются на фоне снижения дозы иммуносупрессоров, а улучшение достигается возобновлением иммуносупрессивной терапии. Посттрансплантационный нефротический син­дром гистологически чаще всего ассоциирован с мембранозной нефропатией с субэпителиальны- ми депозитами; считается, что эти депозиты - антиген/антительные комплексы [25] обычно пред­ставляют повреждение почек, вызванное донор­скими лимфоцитами. Очень мало известно о ма­нифестации, морфологии и оптимальном лечении гломерулонефрита, спровоцированного инфузией донорских лимфоцитов, применённых с целью иммуноадаптивной терапии для профилактики или превентивного лечения рецидива после алло- ТГСК [26]. Прогноз частично благоприятный, но мало данных о долгосрочных наблюдениях. Раз­ными авторами описано довольно большое число клинических случаев НС. Так, греческие гема­тологи описали развитие НС через 3 года после трансплантации. При этом морфологическая кар­тина соответствовала мембранозной нефропатии, а клинические и лабораторные данные напомина­ли системную красную волчанку [27]. Японские гематологи описали четверых пациентов, у кото­рых развился НС через 17-25 мес после удачной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. У троих из них обнаружены антинуклеарные антитела. Гистологически в трёх случаях выявлена мембранозная нефропатия, в одном - минимальный гломерулит (сохранена стилистика авторов) [28]. Клиницисты из Бангко­ка (Тайланд) проанализировали состояние 253 па­циентов, получивших аллогенную ТГСК. В этой группе было 4 случая гломерулопатий, связанных с хрРТПХ (1,6%): у троих больных развился НС, морфологически соответствовавший мембраноз­ной нефропатии, гломерулопатии с минималь­ными изменениями и фокально-сегментарному гломеруло склерозу. У четвертого пациента диа­гностирован быстро прогрессирующий гломерулонефрит (гистологическое исследование не выполнено) [29]. Во всех этих случаях начало вы­раженной протеинурии имело место через 3-48 мес после аллогенной ТГСК. У большинства па­циентов другие клинические признаки хрРТПХ предшествовали развитию нефротического син­дрома [29]. Самый молодой пациент, у которого развилась мембранозная нефропатия после транс­плантации костного мозга, - 6-летний мальчик, получивший трансплантацию от неродственного донора из-за острого лимфобластного лейкоза. Осложнения в виде облитерирующего бронхиолита и нефротического синдрома развились через 5 мес после трансплантации [30].