ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ДАННЫЕ САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО РЕГИСТРА)

ВВЕДЕНИЕ

Объем заместительной почечной терапии (ЗПТ) в последнее десятилетие растет в России значи­тельно быстрее по сравнению со среднестатисти­ческими данными в других странах мира: в сред­нем 10% против не более 7% в год [1] (табл. 1).

Нельзя не отметить, что это составной показа­тель. Его рост обусловлен двумя обстоятельствами:

• Увеличением «дожития» пациентов с хрони­ческой болезнью почек (ХБП) до терминальной стадии почечной недостаточности (тПН) и полно­ты их выявления - увеличение доли новых паци­ентов на диализе.
• Увеличением средней продолжительности жизни на диализе - выбывает меньше пациентов, чем принимается.

Россия не является страной с высокой распро­страненностью ХБП (рис. 2) и в этом отношении мало отличается, в частности, от Финляндии, Швейцарии, Ирана, Исландии.

За последние 20 лет число пациентов на ЗПТ в мире возросло в 1,7 раза - со 165 пациентов на 1 млн населения в 1990 г. до 284 в 2010 г. [2]. Хотя распространённость ХБП остается неточно оце­ненной, особенно в странах со средним и низким уровнем доходов [3], теоретически можно пред­положить, что в общей сложности от ХБП страда­ют более 322 млн человек [4]. Увеличивающаяся доля пациентов с ХБП С5 ст., обусловленной, в том числе, «старческими болезнями» (артери­альной гипертензией, атеросклерозом, сахарным диабетом), приводит к огромным затратам здраво­охранения и общества в целом [5].

Тем не менее, важно отметить, что в некоторых странах в последнее время отмечается снижение потребности в диализных местах (рис. 2б). Россия же входит в десятку стран с наивысшим ежегод­ным увеличением числа новых пациентов на диа­лизе (рис. 2а).

Оценка объема популяции пациентов для проведения нефропротекции

Достичь снижения частоты новых случаев, требующих ЗПТ, или хотя бы остановить ее про­грессирование можно планомерным проведением нефропротективной терапии на стадиях ХБП С3- 4, тем более, что часть больных не имеют первич­ной патологии почек.

Однако этому препятствуют, как минимум, два фактора:

1. ХБП - «тихий убийца», и пациенты редко своевременно обращаются к врачу, поскольку яв­ная клиническая картина развивается только на поздних стадиях заболевания.
2. Значительную часть описываемого контин­гента составляют лица без первичной патологии почек. Они наблюдаются врачами смежных спе­циальностей и направляются к нефрологу обычно лишь при развитии тПН.

С 2009 года в регистр пациентов на ЗПТ в Санкт-Петербурге были включены 2548 паци­ентов, начавших диализ [6]. Только 20% из них страдали гломерулонефритом, по 12% - сахарным диабетом и гипертонической болезнью, 10% - хроническим пиелонефритом или мочекаменной болезнью, 7% - поликистозом почек. Остальные 50% страдали различными заболеваниями: васкулитами и системными болезнями, подагрой и псориазом, опухолями и амилоидозом; в 19% слу­чаев диагноз не был установлен (табл. 8 в При­ложении).

Таким образом, нельзя надеяться на то, что под наблюдение попадут большинство пациентов, ко­торых в обозримом будущем ожидает диализ. А перечень нозологий, при которых необходим ре­гулярный контроль анализа мочи (на предмет про- теинурии/альбуминурии) и уровня креатинина крови, для выявления пациентов, нуждающихся в проведении нефропротективной терапии, доста­точно широк:

• пациенты с артериальной гипертензией (в кардиологические стандарты входит определение сывороточного креатинина 1 раз в год);
• пациенты с сердечной недостаточностью (в кардиологические стандарты входит определение сывороточного креатинина 1 раз в год);
• пациенты с сахарным диабетом (в эндокрино­логические стандарты входит регулярное опреде­ление сывороточного креатинина);
• пациенты с системными заболеваниями (в ревматологические стандарты входит регулярное определение сывороточного креатинина);
• пациенты, перенесшие эпизоды острого по­вреждения почек (включая случаи с небольшим транзиторным подъемом сывороточного креати­нина, не потребовавшие ЗПТ).

Альтернативным подходом могло бы стать включение определения сывороточного креати­нина в перечень исследований 1-го этапа диспан­серизации. Такое определение с учетом кратности диспансеризации (раз в три года) практически га­рантирует раннее выявление ХБП у большинства лиц участвующих в диспансеризации.

Известно, что темпы снижения скорости клу­бочковой фильтрации (СКФ) у большинства па­циентов остаются постоянными за время наблю­дения, что недавно было продемонстрировано в анализе Санкт-Петербургского регистра пациен­тов на ЗПТ [7]. Из 1029 пациентов, начавших ди­ализ в 2012-2014 годах 481 человек (47%) доста­точно продолжительное время до старта диализа не менее пяти раз за срок до трех лет посещали нефроцентр. Из них 73% демонстрировали мед­ленную прогрессию (-2,6 мл/мин/год), 22% - бы­струю прогрессию (-7,8 мл/мин/год). Только 5% пациентов демонстрировали ускорение прогрес­сии: исходно +0,31, затем - увеличение до -21,3 мл/мин/год (рис. 4). Выявлены определенные, связанные с темпом прогрессирования клинико­лабораторные признаки, часть из которых были модифицируемыми (табл. 9 в Приложении), что предполагает возможности замедления прогрес­сирования ХБП.

При наблюдении в других популяциях (см. об­зор в приведенной выше работе [7]) получены схо­жие деления пациентов на категории по темпам снижения остаточной функции, но с существенно (или резко) отличными параметрами как по ско­рости снижения, так и по соотношению разме­ров групп. Очевидно, для каждой популяции эти параметры следует оценивать отдельно для по­строения адекватной системы помощи и не огра­ничиваться анализом только последних лет перед началом диализа.

Оценка факторов, связанных с ускорением или замедлением прогрессирования ХБП

Анализ регрессионной модели с известной до­лей риска позволяет выявить прогностически важ­ные показатели, контроль которых может снижать шансы на попадание пациента в группу быстрого прогрессирования (см. табл. 9 Приложения).

В табл. 2 представлены показатели относи­тельного риска, связанного с рядом клинико­лабораторных параметров. Данные получены в неотобранной репрезентативной популяции на­шего города, что позволяет с определенной осто­рожностью экстраполировать оценки на другие регионы страны (см. табл. 2).

При абсолютном риске попадания в группу быстрого прогрессирования, равном 0,23, его снижение в 1,35 раза будет приводить к оценке абсолютного риска в 0,18, т.е. переводить 5% по­пуляции пациентов с ХБП из группы быстрого прогрессирования в группу медленного прогрес­сирования. Поэтому даже относительно неболь­шие благоприятные изменения прогностически важных показателей могут способствовать умень­шению темпа снижения остаточной функции по­чек (см. табл. 10 Приложения).

По аналогии с изменением риска попадания в группу быстрого прогрессирования (см. табл. 2) в табл. 3 представлен прогноз уменьшения темпов снижения СКФ в результате гипотетического до­стижения ряда клинико-лабораторных показате­лей.

Предполагается, что эффект влияния позитив­ных клинико-лабораторных изменений в резуль­тате проведения нефропротективной стратегии будет неполным (от одной трети до половины максимально возможного эффекта, предсказанно­го регрессионными моделями). Это связано с ча­стичным перекрытием эффектов воздействия на различные параметры с учетом их патогенетиче­ских механизмов (а также влиянием неучтенных факторов, возможно, негативной направленно­сти).

Можно ожидать, что реализация мероприятий с достижением включенных в модель эффектов (весьма умеренных, а потому вполне достижимых в условиях регулярного наблюдения у нефролога) приведет к удлинению преддиализной стадии ле­чения.

В табл. 4 представлен результат моделирова­ния судьбы 100 пациентов с исходной СКФ 20-40 мл/мин (случайная генерация). В модели исполь­зованы данные по снижению СКФ в подобной популяции по данным Санкт-Петербургского ре­гистра пациентов с ХБП С3б-4 ст. для подгрупп с медленным и быстрым прогрессированием в соотношении 77:23, оцененном в проспективном наблюдательном исследовании в популяции 481 пациента, начавших диализ в 2012-2014 гг. В по­вторных симуляциях каждому «пациенту» при­сваивалось значение темпа снижения со средним значением и разбросом из указанного анализа регистра; оценивалось прогнозируемое время до­стижения СКФ уровня 8 мл/мин (условной гра­ницы планового начала диализа). В генерации данных «пациентов» группы сравнения учитыва­лись изменение шансов на попадание пациента в группу быстрого и медленного прогрессирования, а также шанс на снижение темпов прогрессирова­ния в результате проведения нефропротективных мероприятий в отношении параметров, которые оказались значимыми в соответствующих регрес­сионных моделях (см. табл. 9, 10 в Приложении).

Прогнозируемое удлинение преддиализного этапа лечения составило 1,6±1,7 года (p=0,002): с 7,4±3,2 до 8,9±3,7 года от уровня исходной СКФ от 20-40 до 8 мл/мин.

Стратегия нефропротекции

Большая часть нефропатий непрерывно про­грессируют до тПН. Экспериментальные и кли­нические исследования подтверждают общий механизм прогрессирования ХБП различной эти­ологии как последствия функциональной адапта­ции почек после первоначального повреждения с потерей нефронов [8]: гломерулярная гиперфиль­трация и гипертензия в оставшихся нефронах первоначально компенсируют снижение число нефронов, но в последующем становятся основ­ными факторами, повреждающими гломеруляр­ный барьер (что в первую очередь отражается в отношении протеинурии/альбуминурии). Увели­чение концентрации белков в структурах клубоч­ка и интерстиции приводит к активации апоптоза и локального воспаления, способствующих раз­витию нефросклероза.

Поэтому современные стратегии предотвра­щения прогрессирования ХБП фокусируются на снижении протеинурии вместе со строгим контро­лем АД. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокато- ров рецепторов ангиотензина I (БРА) являются наиболее эффективными мерами для достиже­ния этих целей. В эксперименте блокада ренинангиотензиновой системы (РАС) сопровождалась снижением внутриклубочкового гидравлического давления и уменьшением выраженности протеи- нурии, а также и предотвращением формирования гломерулосклероза [9].

Первым строгим клиническим подтвержде­нием данной концепции стали результаты иссле­дования REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy), где иАПФ в сравнении с плацебо (+ сопоставимая коррекция артериальной гипертензии) обеспечи­вали замедление темпа снижения СКФ почти до «физиологического» у пациентов с недиабетиче­ской нефропатией [10]. В мета-анализе 2015 года среди 21 РКИ по нефропротекции 14 исследова­ний были посвящены блокаде РАС (6 - с ИПФ и 4 - с БРА, а 3 - с двойной блокадой - иАПФ+БРА) [11]. Мета-регрессионный анализ показал, что на каждые 30% снижения альбуминурии риск раз­вития тПН уменьшался на 24% (р=0,001). Более того, продемонстрированная в небольшой под­группе пациентов REIN возможность улучшения функции почек в результате длительной терапии была подтверждена в эксперименте регрессией склероза в большинстве частично поврежденных клубочков и регенерацией почечного сосудистого русла [12].

Серия исследований среди пациентов с диабе­тической нефропатией, первым из которых были RENAAL [13] и IDNT [14], подтвердили эффек­тивность блокады РАС в этой группе. Причем, ранние вмешательства обладали несомненным преимуществом, особенно у более молодых паци­ентов. Модель, построенная на данных четырех РКИ (BENEDICT, IRMA-2, RENAAL и IDNT), предсказывает, на какой срок отодвигает блокада РАС развитие тПН [15] (табл. 5).

Комбинированная терапия иАПФ и БРА более эффективно снижает протеинурию за счет до­полнительной разноуровневой блокады РАС. В отношении недиабетических нефропатий это про- демонстировано в мета-анализе F. Catapano et al. [16]. Правда, одновременно появилась озабочен­ность в отношении двойной блокады, посколь­ку в крупном РКИ - ONTARGET [17] - двойная блокада сопровождалась более высоким риском развития одной из заранее установленных комби­нированных конечных точек (потребность в диа­лизе, удвоение креатинина или смерть). Впрочем, чаще всего достижение этой комбинированной точки состояло в кратковременной потребности в диализе - обратимой при отмене препаратов, а не отражающей быстрое прогрессирование ХБП. Более того, 96% пациентов в этом исследовании имели нормо- или микроальбуминурию, то есть субстрат для замедления прогрессирования ХБП отсутствовал.

Дискуссия о безопасности двойной блока­ды активизировалась вновь после проведенного сетевого мета-анализа S.C. Palmer et al. (2015) [18], в котором, по крайней мере, для пациентов с сахарным диабетом было продемонстрирова­но, что двойная блокада снижала риски развития тПН на 38% (95% ДИ 10-57%), тогда как моно­терапия БРА - только на 23% (95% ДИ 8-35%). Этот лечебный эффект не был связан с влиянием на АД, но ассоциировался с большим воздействи­ем на альбуминурию. При этом двойная блокада несла в себе приближающиеся к достоверности риски развития гиперкалиемии (ОР 2,69; 95% ДИ 0,97-7,47) и ОПП (ОР 2,69; 95% ДИ 0,98-7,38). Таким образом, такая схема нефропротекции мо­жет принести выгоду в торможении прогрессиро­вания ХБП при условии тщательного контроля за пациентом (динамика почечной функции, уровни электролитов и соответствующая коррекция доз). Именно из-за реальных рисков не обеспечить по­добный контроль национальные и международ­ные рекомендации не предлагают использовать двойную блокаду.

Однако регулярное динамическое наблюдение за пациентами позволяет реализовать и другие классические подходы в нефропротекции, объе­диненные почти два десятилетия назад в концеп­цию Remission Clinic [19], которая продолжает демонстрировать свою эффективность [20, 21], в качестве целевого показателя определяет сниже­ние протеинурии и включает следующие меро­приятия:

• интенсификацию антигипертензивной тера­пии;
• двойную блокаду РАС;
• контроль гиперлипидемии статинами;
• прекращение курения;
• ограничение потребления поваренной соли;
• модификацию стиля жизни.

Парадоксально, но разработанная в первую очередь для пациентов с сахарным диабетом нефропротективная стратегия именно для них ока­залась менее эффективной, чем для пациентов с недиабетическими нефропатиями [22], что потре­бовало разработки новых дополнительных подхо­дов. К ним относят применение:

• селективных активаторов рецепторов вита­мина D (VDRA) (мета-анализ 6 РКИ (2013) [23] продемонстрировал снижение протеинурии на 16%, а добавление VDRA к низкосолевой диете давало статистически незначимый эффект [24], отражая, возможно, то обстоятельство, что часть влияний VDRA реализуется через РАС);
• селективных антагонисты рецепторов эндотелина (проводятся пока ранние фазы клиниче­ских исследований [25] в отношении антипротеи- нурического эффекта);
• селективных ингибиторов натрий-глюкозного ко-транспортера, обеспечивающих снижение ре­абсорбции натрия и активности РААС.

В отличие от первой и особенно второй группы данные препараты по стоимости могут входить в состав нефропротективной терапии у широкого круга пациентов, в частности, в Санкт-Петербурге включены в региональную систему льготного ле­карственного обеспечения. В табл. 6 представле­ны основные мероприятия нефропротективной стратегии и оценка их стоимости.

Стоимость годового лечения гемодиализного пациента в Санкт-Петербурге складывается из стоимости сеансов (на услугу гемодиализа в ру­блях) и стоимости месячного ведения (установ­ленный ГТС 2017 тариф на амбулаторное ведение 2142,30 рубля), а также стоимости Дополнитель­ного Лекарственного обеспечения (федеральная и региональная льготы) общей суммой на 2017 год 410 млн рублей (на 275 тысяч условных сеансов гемодиализа: сеансы перитонеального диализа пересчитаны из соотношения 28 сеансов ПД = 3 сеанса ГД - всего около 1750 пациентов) - табл. 7.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

тПН - закономерный исход любого заболева­ния, сопровождающегося ХБП. Темпы прогресси­рования последней зависят в первую очередь от ак­тивности течения основного заболевания. Однако, по данным нашего регистра, пациенты, у которых не удается добиться ремиссии, составляют относи­тельно небольшую группу. Поэтому нефропротек- тивной терапии должно уделять особое внимание у всех больных со снижением СКФ. Вместе с тем, не стоит забывать о выделении такого понятия, как «экономика здравоохранения». Оно фокусирует внимание на двух социальных атрибутах. С одной стороны, медицина способствует сохранению и воспроизводству трудоспособного населения, т.е. активно участвует в создании валового националь­ного продукта. С другой - является такой бюджет­ной отраслью, которая потребляет общественные ресурсы и обременяет экономику страны. Мы по­казали, что 15-кратное увеличение стоимости веде­ния пациента с поздними стадиями ХБП после на­чала диализа является социальной составляющей необходимости организации нефропротективной терапии.

_______________________________________________ Приложения_______________________________________________