ЦИСТАТИН С В ДИАГНОСТИКЕ ПРЕКЛИНИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ПОДАГРОЙ

ВВЕДЕНИЕ

Подагра - одна из частых причин артрита у мужчин среднего возраста, на долю которой при­ходится от 0,1 до 1,7% от общей заболеваемости [1]. Современные эпидемиологические исследо­вания свидетельствуют о росте заболеваемости не только в странах с высоким экономическим уров­нем жизни [2,3], но и в регионах, в которых ранее подагра считалась достаточно редким заболева­нием [4]. Так, в странах Западной Европы подагра зарегистрирована у 2,7% [5,6], в США - у 3,9% населения, а среди жителей Новой Зеландии - у 6,4% населения [7]. Учитывая рост заболеваемо­сти подагрой среди лиц трудоспособного возраста [8], проблема диагностики сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных является предметом интенсивного изучения [9-11].

Известно, что основной причиной смерти паци­ентов с подагрой являются сердечно-сосудистые заболевания, среди которых превалирует АГ [12­14]. Возникновение артериальной гипертензии (АГ) при подагре связывают как с классическими факторами риска, так и с влиянием гиперурикемии (ГУ) [15]. Известно, что ведущими патологи­ческими эффектами повышения мочевой кислоты в сыворотке крови являются индукция оксидативного стресса, эндотелиальная дисфункция, вазоконстрикция и развитие хронического системного воспаления [16,17]. Гиперурикемия способству­ет повышению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гипертрофии клубоч­кового аппарата, развитию тубулоинтерстициальных повреждений, усугублению канальцевой ишемии и раннему формированию хронической болезни почек (ХБП) [18].

В этой связи альтернативное поиски надежных маркеров поражения почек, наряду с традицион­ными методами оценки выделительной функции почек, приобретает особое значение [19]. Так, изучение негликозилированного белка цистатина С, относящегося к семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ, открывает дополнительные перспективы диагностики ранних стадий ХБП [19-21].

Известно, что повышение уровня цистатина С в сыворотке крови наблюдается при снижении клубочковой фильтрации, а увеличение его мо­чевой экскреции свидетельствует о дисфункции клеток проксимальных канальцев почек [22]. Уве­личение сывороточной концентрации цистатина С при нормальном уровне креатинина свидетель­ствует о субклиническом заболевании почек, свя­занном с высоким риском развития клинически значимой стадии поражения почек, приводящей к раннему формированию сердечно-сосудистых осложнений [24, 25].

Между тем, исследований, посвященных изучению прогностической роли цистатина С в диагностике ХБП у больных подагрой, мы не встретили. В связи с этим целью работы явилось определение клинико-диагностического значения цистатина С у больных подагрой в зависимости от наличия АГ.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 105 мужчин с подагрой, находившихся на лечении в НУЗ Дорож­ная клиническая больница на станции Чита-2 ОАО «РЖД». Диагноз подагры выставлен на основа­нии классификационных критериев по S.L. Wal­lace (1977). Возраст больных на момент включе­ния в исследование составил 49,5 [41,3; 57,8] лет. Медиана возраста дебюта подагры - 43,0 [36,0; 47,0] года. Количество пораженных суставов на момент осмотра составило 5,0 [4,0; 10,0]. Частота артрита за последний год - 3,0 [2,0; 4,0]. Среди обследованных 66 мужчин (62,8%) имели реци­дивирующее течение заболевания, у 39 пациен­тов (37,2%) течение подагры было хроническим. Среди больных хронической подагрой у трети па­циентов (12,4%) диагностирована тофусная фор­ма заболевания. У четверти мужчин с подагрой диагностирован уратный нефролитиаз. Сыворо­точный уровень мочевой кислоты (МК) составил 531,7 [369,0; 623,6] мкмоль/л.

Критерием исключения из исследования яви­лись наличие острого подагрического артрита, ишемической болезни сердца, морбидного ожире­ния (индекс массы тела более 40,0 кг/м²), острых воспалительных и хронических заболеваний в стадии обострения, дебют АГ до возникновения подагрического артрита. Мочевую кислоту сыво­ротки крови определяли с помощью ферментатив­ного колориметрического теста с использованием реакции с уриказой («HUMAN», Германия). В случае регулярного приема пациентом гипоурикемических средств терапию отменяли на 3-4 дня. Сывороточную концентрацию С-реактивного бел­ка (вчСРБ, мг/дл) оценивали высокочувствитель­ным иммуноферментным методом «F. Hoffman- La-Roche» (Австрия). Общий холестерин (ОХС, ммоль/л), триглицериды (ТГ, ммоль/л), холесте­рин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП, ммоль/л) определяли стандартным ферментатив­ным методом с последующим расчетом холесте­рина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) по формуле W. Friedewald et al. (1972). Цистатин С определяли с помощью иммуноферментного ана­лиза c использованием набора «Human Cystatin C ELISA», референсные значения 0,60-1,11 мг/л. Стадию ХБП устанавливали согласно рекоменда­циям экспертов Kidney Disease Improving Global Outcomes 2012 года [26]. Исследование альбу­мина в суточной моче проводили турбометри- ческим методом на автоматическом анализаторе «ChemWell» с использованием диагностического набора «Microalbumin» (США). Скорость клубоч­ковой фильтрации рассчитывали по формулам CKD-EPI [27] на основании уровня креатинина, цистатина С и креатинина с цистатином С соот­ветственно: CKD-EPIcr; CKD-EPIcys; CKD-EPIсr- cysC (мл/мин/1,73 м² для всех формул) с помощью калькулятора Национального почечного фонда США [http ://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm].

Суточное мониторирование артериально­го давления проводилось с помощью аппарата «BPLab» («Петр Телегин», Россия). Накануне и в день проведения СМАД пациенты не принимали антигипертензивных препаратов. Оценку данных, полученных при СМАД, проводили в соответ­ствии с рекомендациями Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиоло­гов по лечению АГ 2013 года [28].

Статистическая обработка данных проводи­лась с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреля­ции Спирмена. Межгрупповые различия оцени­вали с помощью критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде: Ме - медиана, ДИ - интерк- вартильный (процентильный) интервал (указан в скобках). Статистически значимыми считали раз­личия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

На основании анализа данных, полученных при СМАД (табл. 1), основную группу составили 75 пациентов (71,4%) с наличием АГ, группу срав­нения - 30 (28,6%) больных с отсутствием повы­шения АД. Как видно из данных, представлен­ных в таблице, к основной группе исследования были отнесены пациенты с наличием систоло­диастолической (лабильной и стабильной) АГ с повышенными среднесуточными величинами САД, ДАД и уровнем пульсового АД (ПД).

Пациенты с подагрой в сочетании с АГ отли­чались более длительным течением заболевания вовлечением в воспалительный процесс большего количества суставов, увеличением частоты атак подагрического артрита в течение последнего года наблюдения, выраженностью болевого син­дрома, оцениваемого по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), содержанием МК сыворотки крови и уровнем вчСРБ (табл. 2, 3). Нами установлено, что не имея возрастных отличий при подагре с сопутствующей АГ и нормальным уровнем АД, возраст пациентов на момент дебюта заболевания при наличии АГ был значительно моложе (см. табл. 2).

У больных подагрой выявлены нарушения ли­пидного обмена независимо от наличия АГ (см. табл. 3), характеризующиеся гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, низким уровнем ХС ЛВП, что указывает на глубину метаболиче­ских сдвигов и высокую распространенность дислипидемии у пациентов с подагрой.

Экскрецию альбумина с мочой на сегодняшний день рассматривают как маркер эндотелиальной дисфункции и атеросклероза, в связи с чем осо­бый интерес представляет исследование данного параметра при метаболических заболеваниях. У больных подагрой с наличием АГ уровень суточ­ной альбуминурии превысил данный показатель у больных с нормальным уровнем АД и здоровых лиц в 1,3 и 3 раза соответственно (табл. 4). Об­ращает на себя внимание повышенная экскреция альбумина с мочой и среди больных подагрой с нормальными усредненными показателями АД (см. табл. 4).

У пациентов с подагрой, ассоциированной с наличием АГ, выявлена значимая корреляция су­точной альбуминурии с уровнем МК сыворотки крови (r=0,867, р<0,001), повышенным содержа­нием вчСРБ (r=0,834, р<0,001), а также средне­суточными показателями систолического и диа­столического АД (r=0,39, р<0,05 и r=0,52, р<0,001 соответственно), что свидетельствует о непосред­ственном участии АГ и хронического системного воспаления в процессах ухудшения функциональ­ного состояния почек и развития ХБП.

Содержание цистатина С при сопутствующей АГ (см. табл. 4). в 1,5 раза превышало данный показатель у пациентов с нормальными усред­ненными показателями АД (р<0,05) и в 2,1 раза у здоровых мужчин (р<0,001). Следует отметить, что у больных подагрой с нормальным уровнем АД регистрировалось увеличение цистатина С в 1,5 раза по сравнению с группой контроля, предполагающее возможное формирование пре- клинического заболевания почек у пациентов с подагрой. При проведении корреляционного ана­лиза установлены положительные взаимосвязи сывороточного цистатина С с показателями урикемии (r=0,35, р<0,05), повышенной экскреци­ей альбумина с мочой (r=0,27, р<0,05), уровнем вчСРБ (r=0,53, р<0,001), содержанием креатинина в плазме крови (r=0,52, р<0,05), среднесуточны­ми и ночными параметрами ДАД (r=0,33, р<0,05 и r=0,31, р<0,01 соответственно), а также ИВ ДАД днем, ночью и в течение суток (r=0,36, р<0,01; r=0,42, р<0,05 и r=0,32, р<0,01 соответственно). Кроме того, в группе больных подагрой с сопут­ствующей АГ отмечалась зависимость цистатина С от возраста (r=0,42; p<0,001), низкого уровня ХС ЛВП (r=0,33, р<0,05) и высокой концентрации ТГ (r=0,41; p<0,01).

Скорость клубочковой фильтрации у боль­ных подагрой с наличием АГ, рассчитанная ме­тодом СКБ-EPIcr, составила 72,0 [41,0;86,5] мл/ мин/1,73 м², что соответствовало начальному ухудшению функционального состояния почек, стадия ХБП C2. При этом расчет СКФ по форму­лам СК/D-EPIcys и СК/D-EPlCT-cys статистически значимой разницы не продемонстрировал, однако, свидетельствовал о более существенном ограни­чении фильтрационной способности почек, ста­дия ХБП С3а. Нами установлено, что мужчины с подагрой и нормальными показателями АД без нарушения фильтрационной способности почек по стандартной формуле продемонстировали зна­чимое снижение СКФ по методу CKD-EPIcys (см. табл. 4). Выявлена обратная зависимость СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPIcys с уровнем МК сыворотки крови (r= -0,50, р<0,001), содержа­нием вчСРБ (r= -0,45, р<0,001), среднесуточными величинами ДАД (r=-0,43; p<0,001), ИВ ДАД в ночное время (r=-0,31; p<0,001) и сывороточным уровнем цистатина С (r= -0,51, р<0,001).

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что ведущей причиной сердечно­сосудистых осложнений у больных подагрой яв­ляется наличие АГ, частота которой продолжает неуклонно увеличиваться [1-3]. По результатам нашего исследования повышенный уровень АД диагностирован у 71,4% мужчин с подагрой, что подтверждает высокую распространенность АГ у больных подагрой в России [7,13] и мире [12,14,15].

Тенденцией нынешнего времени является бо­лее агрессивное клиническое течение подагры, что проявляется большим числом вовлеченных суставов, наличием нефролитиаза и частым раз­витием хронического артрита [16, 30]. В нашей работе было установлено, что наличие АГ утя­желяет клиническое течение заболевания. Так, количество вовлеченных в воспалительный про­цесс суставов, частота атак в течение последнего года наблюдения и выраженность болевого син­дрома по ВАШ у мужчин, страдающих подагрой в сочетании с АГ, превышали таковые показатели, больных с нормальным уровнем АД. При этом, возраст пациентов на момент дебюта заболевания был значительно моложе при сопутствующей АГ.

Исследования последних лет показали, что в основе патогенеза атеросклеротического пора­жения сосудов лежат дислипидемия, локальное и системное хроническое воспаление [14, 15, 28]. Накапливаются клинические данные, свидетель­ствующие о повышении уровня многих биомар­керов воспаления, связанных с риском развития атеросклероза у больных подагрой [7]. Так, уве­личение содержания СРБ у мужчин с подагрой с наличием инфаркта миокарда в анамнезе ассо­циируется с компонентами индекса тяжести забо­левания, снижением уровня ХС ЛВП и наличием АГ [31-33].

По результатам нашего исследования у боль­шинства пациентов с подагрой регистрировались дислипидемия и атерогенная гипертриглицериде- мия. Проведенный корреляционный анализ выя­вил ассоциацию МК с повышенным содержанием ТГ, ХС ЛНП и уровнем вчСРБ, что свидетельству­ет о неблагоприятной роли ГУ и воспаления в раз­витии атерогенной дислипидемии у пациентов с подагрой.

Установлено раннее формирование ХБП при АГ, наряду с поражением других органовмишеней [19, 27]. В этой связи продолжается по­иск новых лабораторных предикторов острого и хронического повреждения почек [34, 35].

Известно, что альбуминурия является важней­шим ранним признаком поражения клубочкового аппарата почек, отражающим начальные стадии эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [17]. Согласно данным литературы, больных по­дагрой относят к группе с самым высоким риском развития альбуминурии и прогрессирующей ХБП, особенно при сочетании подагры и АГ [1, 4, 10].

В нашем исследовании повышенная суточ­ная экскреция альбумина с мочой выявлялась у трети больных подагрой (31,4%), более вы­раженная при сопутствующей АГ. Установлены значимые корреляции альбуминурии с уровнем МК сыворотки крови (r=0,867, р<0,001), повы­шенным содержанием вчСРБ (r=0,834, р<0,001), а также среднесуточными показателями САД и ДАД (r=0,39, р<0,05 и r=0,52, р<0,001 соответ­ственно), что свидетельствует, вероятно, в поль­зу существования концепции кардиоренального синдрома у больных подагрой, ассоциированных с наличием АГ.

Кроме того, в течение последних нескольких лет было открыто и в настоящее время активно изучаются множество различных ранних спец­ифических биомаркеров повреждения почек, наибольший интерес среди которых отводится определению цистатина С [18, 19, 34, 35]. В до­ступной нам литературе мы не встретили работ, посвященных изучению прогностической роли сывороточного цистатина в диагностике наруше­ний функционального состояния почек у пациен­тов с подагрой.

В нашей работе увеличение сывороточного уровня цистатина С регистрировали у 57 пациен­тов с подагрой (60%), более выраженное при со­путствующей АГ. Проведенный корреляционный анализ позволил установить позитивные взаимос­вязи сывороточного цистатина с показателями функционального состояния почек, некоторыми параметрами ДАД, а также повышенным содер­жанием атерогенных липидов. Данное исследо­вание демонстрирует, что цистатин С может быть полезным и подходящим методом определения ренальной функции, маркером тяжести кардио­васкулярных и ренальных осложнений у больных подагрой, ассоцированных с наличием АГ.

На следующем этапе нашего исследования мы сравнили формулы для определения уровня СКФ по концентрации креатинина, содержанию циста­тина С и совместному определению креатинина с цистатином С. У больных подагрой с повышен­ным уровнем АД расчет СКФ по формуле СКВ­ЕРА позволил диагностировать начальное ухуд­шение функционального состояния почек, в то время как формулы CKD-EPIcys и CKD-EPIсr-cys свидетельствовали о формировании более позд­них стадий повреждения почечной ткани. Кроме того, у нормотензивных пациентов с подагрой с отсутствием нарушений фильтрационной способ­ности почек по стандартной формуле отмечалось значимое снижение СКФ по методу CKD-EPIcys, что указывает на признаки начального поврежде­ния почек у больных подагрой с нормальным АД.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У 75% больных подагрой формируется АГ, на­личие которой утяжеляет клиническое течение заболевания. У пациентов с подагрой отмечает­ся значимое увеличение цистатина С, более вы­раженное при сопутствующей АГ. Расчет СКФ с добавлением цистатина отражает более тяжелые стадии хронической почечной болезни. Таким об­разом, цистатин С можно рассматривать как но­вый ранний маркер доклинического поражения почек у больных подагрой.