Перейти к:
УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК НА ФОНЕ ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ
https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-98-103
Аннотация
Цель: оценить диагностическую и прогностическую ценность определения уровня гомоцистеина (ГЦ) в сыворотке крови у детей c ВПР ОМС в зависимости от функционального состояния почек.
Пациенты и методы. Обследовано 119 больных с врождёнными пороками развития органов мочевой системы (ВПР ОМС) в возрасте от 3 до 18 лет. Контрольная группа – 10 практически здоровых детей. Выделены 3 группы пациентов: группа I – 55 детей с врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР), группа II – 34 ребенка с гидронефрозом и уретерогидронефрозом врожденного генеза, группа III – 30 детей с другими формами дизэмбриогенеза ОМС. Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом.
Результаты. Гипергомоцистеинемия у больных детей выявлена в 60,9% случаев. Статистически значимые различия с контрольной группой выявлены при обструктивных видах, где чаще диагностирована артериальная гипертензия (АГ) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ). У пациентов с АГ и снижением СКФ регистрируются достоверно более высокие концентрации гомоцистеина.
Заключение. Показана значимость определения сывороточной концентрации гомоцистеина при хронической болезни почек у больных с ВПР ОМС.Ключевые слова
Для цитирования:
Мамбетова А.М., Инарокова А.М., Шабалова Н.Н., Махиева А.Т. УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК НА ФОНЕ ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ. Нефрология. 2018;22(1):98-103. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-98-103
For citation:
Mambetova A.M., Inarokova A.M., Shabalova N.N., Mahieva A.T. HOMOCYSTEINE LEVEL IN CHILDREN WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE ON THE BACKGROUND OF CONGENITAL MALFORMATIONS OF THE URINARY SYSTEM. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):98-103. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-98-103
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает особое место среди хронических неинфекционных заболеваний, имеет широкую распространенность и тяжелые социально-экономические последствия [1, 2]. Врождённые пороки развития органов мочевой системы (ВПР ОМС) занимают в структуре терминальной почечной недостаточности (тПН) у детей одно из ведущих мест [3-5].
Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, являющаяся промежуточным продуктом превращения метионина в цистеин. Нарушения превращения гомоцистеина как в метионин, так и в цистеин приводят к повышению уровня гомоцистеина в плазме. Гипергомоцистеинемия может быть вызвана как наследственными (дефекты ферментов метилентетрогидрофолатредуктазы, метионинсинтетазы, цистатиоинсинтетазы), так и приобретенными факторами (наличием дисфункции почек, ауутоиммунных заболеваний, псориаза, алиментарной недостаточности фолатов, дефицита витаминов группы В) [9].
По данным литературы, повышение уровня гомоцистеина может отмечаться уже на ранних стадиях ХБП [6]. В ряде исследований обратная корреляция между СКФ и уровнем гомоцистеина получена не только при терминальной почечной недостаточности, но также при нормо- и гиперфильтрации у пациентов с диабетической нефропатией [7]. Гипергомоцистеинемию (ГГЦ) диагностируют у 89,9% пациентов, получающих лечение гемодиализом, причем концентрация гомоцистеина может достигать очень высокого уровня (51 мкм/л) [8].
Повышение уровня гомоцистеина плазмы при дисфункции почек отражает как местные (в почках), так и системные нарушения его метаболизма [6]. По данным литературы, при гипергомоцисте- инемии снижается эндотелийзависимая вазоди- латациия, отмечается активация окислительного стресса, формируется протромботическое состояние системы гемостаза. Указанные патогенетические изменения обусловливают у больных с ХБП большую частоту сердечно-сосудистых заболеваний, в связи с чем гипергомоцистеинемия рассматривается в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии [10-12].
У взрослых ГГЦ диагностируют при концентрации ГЦ в крови более 15 мкм/л. У детей с ХБП, особенно на ранних ее стадиях, распространенность ГГЦ и ее прогностическая ценность мало изучены.
Цель исследования: оценить диагностическую и прогностическую ценность определения уровня ГЦ в сыворотке крови у детей с ВПР ОМС в зависимости от функционального состояния почек.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 119 больных с врождёнными пороками развития ОМС в возрасте от 3 до 18 лет. Выделены 3 группы: группа I - 55 детей с врождённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР), группа II - 34 ребенка с врожденным гидронефрозом и уретерогидронефрозом, группа III - 30 детей с другими формами дизэмбриогенеза ОМС (11 больных - с агенезией, 14 - с гипоплазией, 5 детей - с тазовой дистопией почки).
Контрольную группу составили 10 клинически здоровых детей соответствующего возраста. Клиническое обследование проводили с 2015 по 2017 г. в детском нефрологическом стационаре городской клинической больницы №1 г. Нальчика.
Всем больным проведено полное нефро- урологическое обследование с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов: УЗИ мочевой системы, эхо-кардиография, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), экскреторная урография и микционная цистография, радионуклидные исследования с DMSA. Всем детям с об- структивными видами порока проведена хирургическая коррекция.
Расчет величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) производили по формуле Шварца, определение дисфункции канальцевого аппарата - по результатам пробы Зимницкого, титруемой кислотности и экскреции аммиака. СМАД выполняли на аппарате «BP Lab 2.0. a20W». Артериальное давление (АД) измеряли 1 раз в 30 мин в дневное время и 1 раз в 45 мин в ночное время. При анализе оценивали средние значения АД, индексы времени, суточный индекс АД. За артериальную гипертензию принимали значения АД выше 95-го перцентиля для длины тела ребёнка.
Продукцию гомоцистеина оценивали на основании определения его уровня в сыворотке крови иммуноферментным методом.
Для оценки результатов исследований использовали пакет прикладных статистических программ «Statistica 6.0» («StatSoft», США). Выбор критериев проверки гипотез проводили в зависимости от типа распределения. Данные представлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического ± ошибка средней. Для попарного сравнения независимых групп использовали критерий Манна-Уитни. Для сравнения качественных данных применялся точный критерии Фишера. Оценку силы связи между количественными признаками проводили с помощью рангового коэффициента корреляции (Rs) Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В табл. 1 представлена клиническая характеристика обследованных детей.
Согласно нашим данным, среди больных группы I преобладают девочки, в группе II - мальчики, в группе III - лица женского и мужского пола распределились равномерно (см. табл. 1). Двусторонний и/или сочетанный порок ОМС выявлен у 50 больных в 42% случаев. Частота вторичных осложнений у больных с ВПР ОМС зависит от наличия обструктивного синдрома. Среди детей с врожденным ПМР и гидронефрозом (группы I и II ) чаще диагностирован вторичный пиелонефрит и артериальная гипертензия.
В табл. 2 представлена распространенность нарушения основных парциальных функций почек у больных детей.
По данным литературы, у детей с ВПР ОМС в 47% случаев уже в возрастном диапазоне 3-11 лет диагностируется снижение СКФ [13]. В нашем исследовании снижение СКФ установлено у 42% детей с врожденными пороками ОМС, при обструктивных видах порока (группы I и II ) снижение клубочковой фильтрации диагностировано в 1,5 раза чаще (табл. 2). Вместе с тем, необходимо отметить снижение отдельных канальцевых функций почек (концентрационной и ацидогенеза) во всех группах больных у значительного большинства (73-88%).
Во всех группах больных выявлены достоверные различия с контрольной группой в степени снижения СКФ, концентрационной функции, ацидогенеза (табл. 3).
Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови здоровых детей составила в среднем 7,3±2,3 мкм/л. Гипергомоцистеинемия у больных детей диагностирована в 60,9% случаев. Анализ его уровня, в зависимости от формы порока, установил гипергомоцистеинемию у 78% детей в группе I, в 70% случаев в группе II, в 40% случаев в группе III.
Результаты определения концентрации гомоцистеина соответственно выделенным группам представлены в табл. 4.
При всех вариантах порока концентрация гомоцистеина выше в сравнении с контрольной, однако достоверные различия выявлены только про обструктивных видах, где чаще дигностированы артериальная гипертензия и снижение СКФ. Гиперпродукция гомоцистеина у больных в группе II имеет достоверную отрицательную корреляционную связь с уровнем СКФ (г = -0,5, p<0,05).
По данным литературы, гипергомоцистеинемия отчетливо связана с кардиоваскулярным риском и зависит от функционального состояния почек [11].
Для выявления связи гипергомоцистеинемии с развитием артериальной гипертензией и снижением СКФ у больных с ВПР нами изучена его концентрация и установлено, что у пациентов, имеющих эти признаки, регистрируются достоверно более высокие концентрации (табл. 5), что согласуется с представлениями большинства исследователей об участии гомоцистеина в механизмах формирования артериальной гипертензии [10-12]. Хорошо известно, что частота и тяжесть артериальной гипертензии увеличиваются по мере снижения СКФ и нарастания тяжести гидрофнефроза.
Таблица 1
Клиническая характеристика обследованных детей
Группы |
Число детей (n) |
Пол |
С двусторонним и/или сочетанным пороком |
С пиелонефритом |
С артериальной гипертензией |
||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
М |
Ж |
||||||||
I |
55 |
20 |
35 |
26 |
47,3% |
49 |
89,1% |
17 |
30,9% |
II |
34 |
24 |
10 |
15 |
44,1% |
29 |
85,3% |
12 |
35,3% |
III |
30 |
12 |
18 |
9 |
30% |
12 |
40,0% |
7 |
23,3% |
Всего |
119 |
67 |
52 |
50 |
42,0 % |
90 |
75,6 % |
35 |
29,4% |
Таблица 2
Распространенность нарушения основных парциальных функций почек у больных детей
Показатели |
Группа I, n=55 |
Группа II, n=34 |
Группа III, n=30 |
|||
---|---|---|---|---|---|---|
n |
% |
n |
% |
n |
% |
|
СКФ (< 60 мл/мин/1,73 м2) |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
0 |
0.0 |
СКФ (< 90 мл/мин/1,73 м2) |
26 |
47,3 |
15 |
44,1 |
9 |
30,0 |
Снижение удельного веса <1020 ед |
40 |
72,7 |
29 |
85,3 |
24 |
80,0 |
Снижение ацидогенеза (<48 ммоль/сут) |
42 |
76,4 |
30 |
88,2 |
23 |
76,7 |
Снижение аммониогенеза (<35 ммоль/сут) |
24 |
43,6 |
15 |
44,1 |
12 |
40,0 |
Таблица 3
Парциальные функции почек соответственно группам
Показатели |
Группа I, n=55 |
Группа II, n=34 |
Группа III, n=30 |
Контрольная группа, n=10 |
---|---|---|---|---|
СКФ (мл/мин/1,73 м2) |
90,0±2,9** |
97,5±4,3* |
96,9±1,5* |
118±2,1 |
Удельный вес, ед |
1017±0,76* |
1017,9±1,2* |
1018,8±1,1* |
1020,8±0,5 |
Ацидогенез, ммоль/сут |
33,7±4,2** |
25,2±5,0** |
29,1±2,8** |
50,8±0,93 |
Аммониогенез, ммоль/сут |
39,2±3,7 |
37,3±4,5 |
39,6±3,2 |
43,4±1,5 |
Достоверность различий: с данными контрольной группы * p<0,05; ** p<0,01.
Таблица 4
Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови
Группы и число детей |
Гомоцистеин |
||
---|---|---|---|
мкм/л |
Достоверность различий(р) |
||
с контрольнойгруппой |
между группами |
||
I (n=24) |
9,0±2,2 |
<0,05 |
p I-II<0,001 |
II (n=20) |
16,3±6,15 |
<0,001 |
p I-II<0,001; p II-III<0,001 |
III (n=20) |
8,3±3,7 |
- |
- |
Контрольная группа (n=10) |
7,3±2,3 |
Таблица 5
Концентрация гомоцистеина у больных с ВПР ОМС в зависимости от наличия артериальной гипертензии и снижения СКФ
Признак |
Всего детей (n) |
Гомоцистеин (мкм/л) |
|
---|---|---|---|
СКФ |
более 90 мл/мин/1,73 м2 |
38 |
8,9±3,5* |
89-60 мл/мин/1,73 м2 |
26 |
17,4±5,2 |
|
Артериальная гипертензия |
наличие |
21 |
20,1±9,6** |
отсутствие |
43 |
8,1±2,1 |
Различия достоверны между больными с наличием и отсутствием признака: * p<0,01; ** p<0,001.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, в ходе исследования установлено, что у большинства (60,9%) детей с ВПР ОМС уже на ранних стадиях ХБП имеется гипер- гомоцистеинемия, которая зависит от функционального состояния почек и связана с развитием артериальной гипертензии. Вышеизложенное позволяет рассматривать повышенное содержания гомоцистеина в плазме крови у больных с ВПР ОМС как ранний маркер нарушения функций почек и важный механизм развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии.
По данным литературы, при гипергомоцистеинемии понижается синтез простациклина, усиливается рост артериальных гладкомышечных клеток [14]. Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их окислению, уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, непосредственно инактивируют окись азота, являются цитотоксичными по отношению к эндотелиоциту. В результате сосуды теряют эластичность, снижается их способность к дилатации [15].
Гипергомоцистеинемия приводит к прогрессированию ХБП независимо от первоначальной причины, вызвавшей нарушение функции почек. Имеются данные, указывающие, что гипергомоцистеинемия вызывает как острые, так и хронические нарушения почечной гемодинамики, инициирует повреждение почечной ткани. Механизмы повреждающего действия гомоцистеина разнообразны. На фоне гипергомоцистеинемии развивается выраженное повреждение тубулярного эпителия [10, 14]. Нами установлена достовернаяотрицательная корреляционную связь гипергомоцистеинемии с показателями концентрационной функции почек и ацидогенезом, что отражает ее возможное негативное влияние на формирование тубулоинстерстициальных изменений.
Таким образом, гипергомоцистеинемия - один из факторов, определяющих прогресирующее течение почечной патологии у детей с ВПР ОМС. Выявленная гиперпродукция гомоцистеина свидетельствует, что у больных с ВПР ОМС уже на ранних стадиях ХБП имеются условия для прогрессирования патологических процессов в почке и медленного снижения ее функций.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты нашего исследования позволяют обсуждать гипергомоцистеинемию у детей с пороками развития почек как один из возможных механизмов прогрессирования тубулоинтерстициальных нарушений при ХБП. Артериальная гипертензия и гипергомоцистеинемия могут рассматриваться как взаимоотягощающие факторы, участвующие в формировании нефросклероза. В связи с этим у детей с ВПР ОМС целесообразно определение сывороточной концентрации гомоцистеина.
Список литературы
1. Смирнов АВ. Шилов ЕМ, Добронравов ВА и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Левша, СПб., 2013, 51 [Smirnov AV, SHilov EM, Dobronravova VA i dr. Nacional’nye rekomendacii. Hronicheskaya bolezn’ pochek: osnovnye principy skrininga, diagnostiki, profilaktiki i podhody k lecheniyu. SPb.: Levsha, 2013. 51]
2. Шилов ЕМ, Швецов МЮ, Бобкова ИН и др. Хроническая болезнь почек и нефропротективная терапия: Руководство для врачей М., 2012. 76. [Shilov EM, Shvecov MJu, Bobkova IN I dr. Hronicheskaja bolezn’ pochek i nefroprotektivnaja terapija: metod. rukovodstvo dlja vrachej – Chronic kidney disease and renoprotective therapy: method. a guide for physicians. M., 2012. 76]
3. Эрман МВ. Нефрология детского возраста: руководство для врачей. 2-е издание, Спец.Лит., СПб., 2010, 683. [Erman MV. Nefrologiya detskogo vozrasta: rukovodstvo dlya vrachej. 2-e izdanie, SPb.: Spec.Lit., 2010. 683]
4. Папаян АВ, Савенкова НД. Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Левша, СПб., 2008. 600. [Papayan AV, Savenkova ND. Klinicheskaya nefrologiya detskogo vozrasta. Rukovodstvo dlya vrachej. SPb.: Levsha, 2008. 600]
5. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS) 2008 Annual report. 2008. The EMMES Corporation, Rockville, MD. URL: https://web.emmes.com/study/pedannlrept/Annual%20Report%20-2008.pdf webcite. Accessed 24/01/2014
6. Добронравов ВА, Жлоба АА, Трофименко ИИ. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога. Нефрология 2006;10(2):7–17. [Dobronravov VA, ZHloba AA, Trofimenko II. Gipergomocisteinemiya kak sistemnaya problema s tochki zreniya nefrologa. Nefrologiya. 2006;10(2):7–17]
7. Arnadottir M, Hultberg, Nilsson-Ehle P et al. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration. Scand J Clin Invest 1996;56(1):41–46
8. Баканов МИ, Цыгин АН, Алатырцев ВВ и др. Гомоцистеин и функциональное состояние почек у детей с нефротическим синдромом. Педиатрическая фамакология 2013;6(10):60-63. [Bakanov MI, Cygin AN, Alatyrcev VV i dr. Gomocistein i funkcional’noe sostoyanie pochek u detej s nefroticheskim sindromom. Pediatricheskaya famakologiya. 2013;6(10):60-63]
9. Шевченко ОП. Гомоцистеин – новый фактор риска атеросклероза и тромбоза. Клиническая лабораторная диагностика 2004;10:25-31. [SHevchenko OP. Gomocistein — novyj faktor riska ateroskleroza i tromboza. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2004;10:25-31]
10. Шевченко ОП, Олефиренко ГА. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. Лаборатория 2002;1:3-7. [SHevchenko OP, Olefrienko GA. Gipergomocisteinemiya i ee klinicheskoe znachenie. Laboratoriya. 2002;1:3-7]
11. Золотухин ПВ, Чмыхало ВК, Макаренко МС и др. Положительный контур мочевой кислоты, гомоцистеина, NOX и XOR: нефрологические аспекты. Нефрология 2014;18(5):16-
12. [Zolotukhin PV, Chmykhalo VK, Makarenko MS i dr. Рositive loop of uric acid, homocysteine, and NOX and XOR enzymes: implications in nephrology. Nephrology (Saint-Petersburg). 2014;18(5):16-22 (In Russ.)]
13. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005;3:7-15. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Kayukov IG. Kardio-renal’nyj kontinuum: patogeneticheskie osnovy preventivnoj nefrologii. Nefrologiya 2005;3:7-15]
14. Celedon CG, Bitsori M, Tullus K. Progression of chronic renal failure in children with dysplastic kidneys. Pediatric Nephrol 2007;22:1014-1020
15. Homocysteine and endothelial function in human studies. Moat SJ, McDowell IF. Semin Vasc Med 2005;5(2):172-182
16. Yang X, Li Y, Li Y et al. Oxidative Stress-Mediated Atherosclerosis: Mechanisms and Therapies. Front Physiol 2017;8:600. doi: 10.3389/fphys.2017.00600
Об авторах
А. М. МамбетоваРоссия
Мамбетова Анета Мухамедовна - доктор медицинских наук, профессор, кафедра общей врачебной практики, геронтологии, общественного здоровья и здравоохранения.
360000, Нальчик, ул. Чернышевского, д. 173, +7 866-242-11-86, тел. моб.: +7 905-439-11-90
А. М. Инарокова
Россия
Инарокова Алла Музрачевна - доктор медицинских наук, профессор, кафедра общей врачебной практики, геронтологии, общественного здоровья и здравоохранения, заведующая кафедрой.
360000, Нальчик, ул. Чернышевского, д. 173, +7 866-273-03-68
Н. Н. Шабалова
Россия
Шабалова Нина Николаевна - кандидат медицинских наук, доцент, кафедра патологической физиологии с курсом иммунопатологии.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, +7 812-542-88-82
А. Т. Махиева
Россия
Центр гемодиализа ООО «Северо-Кавказский нефрологический центр»
Махиева Азиза Тахировна - заведующая отделением.
361330, КБР, Нарткала, ул. Кахунская, д. 61, +7 980-750-929
Рецензия
Для цитирования:
Мамбетова А.М., Инарокова А.М., Шабалова Н.Н., Махиева А.Т. УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК НА ФОНЕ ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ. Нефрология. 2018;22(1):98-103. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-98-103
For citation:
Mambetova A.M., Inarokova A.M., Shabalova N.N., Mahieva A.T. HOMOCYSTEINE LEVEL IN CHILDREN WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE ON THE BACKGROUND OF CONGENITAL MALFORMATIONS OF THE URINARY SYSTEM. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(1):98-103. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-1-98-103