УРОВЕНЬ ГОМОЦИСТЕИНА У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК НА ФОНЕ ВРОЖДЁННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая болезнь почек (ХБП) занимает особое место среди хронических неинфекцион­ных заболеваний, имеет широкую распростра­ненность и тяжелые социально-экономические последствия [1, 2]. Врождённые пороки развития органов мочевой системы (ВПР ОМС) занимают в структуре терминальной почечной недостаточ­ности (тПН) у детей одно из ведущих мест [3-5].

Гомоцистеин - серосодержащая аминокисло­та, являющаяся промежуточным продуктом пре­вращения метионина в цистеин. Нарушения пре­вращения гомоцистеина как в метионин, так и в цистеин приводят к повышению уровня гомоцистеина в плазме. Гипергомоцистеинемия может быть вызвана как наследственными (дефекты ферментов метилентетрогидрофолатредуктазы, метионинсинтетазы, цистатиоинсинтетазы), так и приобретенными факторами (наличием дисфунк­ции почек, ауутоиммунных заболеваний, псориа­за, алиментарной недостаточности фолатов, де­фицита витаминов группы В) [9].

По данным литературы, повышение уровня гомоцистеина может отмечаться уже на ранних стадиях ХБП [6]. В ряде исследований обратная корреляция между СКФ и уровнем гомоцистеина получена не только при терминальной по­чечной недостаточности, но также при нормо- и гиперфильтрации у пациентов с диабетической нефропатией [7]. Гипергомоцистеинемию (ГГЦ) диагностируют у 89,9% пациентов, получающих лечение гемодиализом, причем концентрация гомоцистеина может достигать очень высокого уровня (51 мкм/л) [8].

Повышение уровня гомоцистеина плазмы при дисфункции почек отражает как местные (в поч­ках), так и системные нарушения его метаболизма [6]. По данным литературы, при гипергомоцисте- инемии снижается эндотелийзависимая вазоди- латациия, отмечается активация окислительного стресса, формируется протромботическое состоя­ние системы гемостаза. Указанные патогенетиче­ские изменения обусловливают у больных с ХБП большую частоту сердечно-сосудистых заболе­ваний, в связи с чем гипергомоцистеинемия рас­сматривается в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистой патологии [10-12].

У взрослых ГГЦ диагностируют при концен­трации ГЦ в крови более 15 мкм/л. У детей с ХБП, особенно на ранних ее стадиях, распространен­ность ГГЦ и ее прогностическая ценность мало изучены.

Цель исследования: оценить диагностическую и прогностическую ценность определения уровня ГЦ в сыворотке крови у детей с ВПР ОМС в за­висимости от функционального состояния почек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 119 больных с врождёнными по­роками развития ОМС в возрасте от 3 до 18 лет. Выделены 3 группы: группа I - 55 детей с врож­дённым пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР), группа II - 34 ребенка с врожденным ги­дронефрозом и уретерогидронефрозом, группа III - 30 детей с другими формами дизэмбриогенеза ОМС (11 больных - с агенезией, 14 - с гипопла­зией, 5 детей - с тазовой дистопией почки).

Контрольную группу составили 10 клиниче­ски здоровых детей соответствующего возраста. Клиническое обследование проводили с 2015 по 2017 г. в детском нефрологическом стационаре го­родской клинической больницы №1 г. Нальчика.

Всем больным проведено полное нефро- урологическое обследование с использова­нием клинических, лабораторных и инстру­ментальных методов: УЗИ мочевой системы, эхо-кардиография, суточное мониторирование артериального давления (СМАД), экскреторная урография и микционная цистография, радиону­клидные исследования с DMSA. Всем детям с об- структивными видами порока проведена хирурги­ческая коррекция.

Расчет величины скорости клубочковой филь­трации (СКФ) производили по формуле Шварца, определение дисфункции канальцевого аппара­та - по результатам пробы Зимницкого, титруе­мой кислотности и экскреции аммиака. СМАД выполняли на аппарате «BP Lab 2.0. a20W». Арте­риальное давление (АД) измеряли 1 раз в 30 мин в дневное время и 1 раз в 45 мин в ночное вре­мя. При анализе оценивали средние значения АД, индексы времени, суточный индекс АД. За арте­риальную гипертензию принимали значения АД выше 95-го перцентиля для длины тела ребёнка.

Продукцию гомоцистеина оценивали на осно­вании определения его уровня в сыворотке крови иммуноферментным методом.

Для оценки результатов исследований исполь­зовали пакет прикладных статистических про­грамм «Statistica 6.0» («StatSoft», США). Выбор критериев проверки гипотез проводили в зави­симости от типа распределения. Данные пред­ставлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического ± ошибка средней. Для попарного сравнения независимых групп исполь­зовали критерий Манна-Уитни. Для сравнения ка­чественных данных применялся точный критерии Фишера. Оценку силы связи между количествен­ными признаками проводили с помощью ранго­вого коэффициента корреляции (Rs) Спирмена. Нулевую статистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В табл. 1 представлена клиническая характери­стика обследованных детей.

Согласно нашим данным, среди больных груп­пы I преобладают девочки, в группе II - мальчи­ки, в группе III - лица женского и мужского пола распределились равномерно (см. табл. 1). Двусто­ронний и/или сочетанный порок ОМС выявлен у 50 больных в 42% случаев. Частота вторичных осложнений у больных с ВПР ОМС зависит от на­личия обструктивного синдрома. Среди детей с врожденным ПМР и гидронефрозом (группы I и II ) чаще диагностирован вторичный пиелонефрит и артериальная гипертензия.

В табл. 2 представлена распространенность нарушения основных парциальных функций по­чек у больных детей.

По данным литературы, у детей с ВПР ОМС в 47% случаев уже в возрастном диапазоне 3-11 лет диагностируется снижение СКФ [13]. В на­шем исследовании снижение СКФ установлено у 42% детей с врожденными пороками ОМС, при обструктивных видах порока (группы I и II ) сни­жение клубочковой фильтрации диагностировано в 1,5 раза чаще (табл. 2). Вместе с тем, необхо­димо отметить снижение отдельных канальцевых функций почек (концентрационной и ацидогенеза) во всех группах больных у значительного большинства (73-88%).

Во всех группах больных выявлены достовер­ные различия с контрольной группой в степени снижения СКФ, концентрационной функции, ацидогенеза (табл. 3).

Концентрация гомоцистеина в сыворотке кро­ви здоровых детей составила в среднем 7,3±2,3 мкм/л. Гипергомоцистеинемия у больных детей диагностирована в 60,9% случаев. Анализ его уровня, в зависимости от формы порока, устано­вил гипергомоцистеинемию у 78% детей в груп­пе I, в 70% случаев в группе II, в 40% случаев в группе III.

Результаты определения концентрации гомоцистеина соответственно выделенным группам представлены в табл. 4.

При всех вариантах порока концентрация гомоцистеина выше в сравнении с контрольной, од­нако достоверные различия выявлены только про обструктивных видах, где чаще дигностированы артериальная гипертензия и снижение СКФ. Ги­перпродукция гомоцистеина у больных в группе II имеет достоверную отрицательную корреляци­онную связь с уровнем СКФ (г = -0,5, p<0,05).

По данным литературы, гипергомоцистеинемия отчетливо связана с кардиоваскулярным ри­ском и зависит от функционального состояния по­чек [11].

Для выявления связи гипергомоцистеинемии с развитием артериальной гипертензией и сни­жением СКФ у больных с ВПР нами изучена его концентрация и установлено, что у пациентов, имеющих эти признаки, регистрируются достоверно более высокие концентрации (табл. 5), что согласуется с представлениями большинства ис­следователей об участии гомоцистеина в меха­низмах формирования артериальной гипертензии [10-12]. Хорошо известно, что частота и тяжесть артериальной гипертензии увеличиваются по мере снижения СКФ и нарастания тяжести гидрофнефроза.

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, в ходе исследования установ­лено, что у большинства (60,9%) детей с ВПР ОМС уже на ранних стадиях ХБП имеется гипер- гомоцистеинемия, которая зависит от функцио­нального состояния почек и связана с развитием артериальной гипертензии. Вышеизложенное по­зволяет рассматривать повышенное содержания гомоцистеина в плазме крови у больных с ВПР ОМС как ранний маркер нарушения функций по­чек и важный механизм развития и прогрессиро­вания сердечно-сосудистой патологии.

По данным литературы, при гипергомоцистеинемии понижается синтез простациклина, уси­ливается рост артериальных гладкомышечных клеток [14]. Гомоцистеин способствует образо­ванию дисульфидных производных белков, нако­плению в мембранах клеток и межклеточном про­странстве липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их окислению, уменьшению синтеза серосодержащих гликозаминогликанов, что при­водит к снижению эластичности стенок сосудов. Окисленные липиды стимулируют экспрессию провоспалительных цитокинов, непосредственно инактивируют окись азота, являются цитотоксичными по отношению к эндотелиоциту. В резуль­тате сосуды теряют эластичность, снижается их способность к дилатации [15].

Гипергомоцистеинемия приводит к прогрес­сированию ХБП независимо от первоначальной причины, вызвавшей нарушение функции почек. Имеются данные, указывающие, что гипергомо­цистеинемия вызывает как острые, так и хрониче­ские нарушения почечной гемодинамики, иници­ирует повреждение почечной ткани. Механизмы повреждающего действия гомоцистеина раз­нообразны. На фоне гипергомоцистеинемии раз­вивается выраженное повреждение тубулярного эпителия [10, 14]. Нами установлена достовернаяотрицательная корреляционную связь гипергомоцистеинемии с показателями концентрационной функции почек и ацидогенезом, что отражает ее возможное негативное влияние на формирование тубулоинстерстициальных изменений.

Таким образом, гипергомоцистеинемия - один из факторов, определяющих прогресирующее те­чение почечной патологии у детей с ВПР ОМС. Выявленная гиперпродукция гомоцистеина сви­детельствует, что у больных с ВПР ОМС уже на ранних стадиях ХБП имеются условия для про­грессирования патологических процессов в почке и медленного снижения ее функций.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования позволяют обсуждать гипергомоцистеинемию у детей с по­роками развития почек как один из возможных механизмов прогрессирования тубулоинтерстициальных нарушений при ХБП. Артериальная гипертензия и гипергомоцистеинемия могут рас­сматриваться как взаимоотягощающие факторы, участвующие в формировании нефросклероза. В связи с этим у детей с ВПР ОМС целесообразно определение сывороточной концентрации гомоцистеина.