Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ВЗГЛЯД НЕФРОЛОГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

Полный текст:

Аннотация

Рост интереса нефрологов к проблеме поражения почек при преэклампсии (ПЭ) обусловлен её высокой распространенностью (2–14% от всех беременностей) и непредсказуемым исходом. Патогенез поражения почек при ПЭ мало изучен, однако, установлена роль дисбаланса про- и антиангиогенных факторов – VEGF и sFlt-1 – как одного из важнейших патогенетических механизмов, лежащих в основе развития ПЭ. В статье приводятся современные данные о патогенезе и почечных проявлениях ПЭ на разных сроках её развития в сопоставлении с маркерами плацентарного ангиогенеза. Обсуждается роль дисбаланса системы sFlt-1/VEGF в формировании протеинурии, артериальной гипертензии и ренальной дисфункции при ПЭ, а также «ранней» ПЭ как фактора риска развития хронической болезни почек (ХБП). 

Для цитирования:


Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ВЗГЛЯД НЕФРОЛОГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(2):30-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

For citation:


Merkusheva L.I., Kozlovskaya N.L. RENAL INJURY IN PREECLAMPSIA: THE VIEW OF NEPHROLOGIST (LITERATURE REVIEW). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):30-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия (ПЭ), осложняющая 5-10% всех беременностей, до настоящего времени остается основной причиной материнской и перинаталь­ной смертности [1]. Ежегодно в мире регистриру­ются более 8 млн случаев ПЭ, уносящих жизни 60 тысяч молодых женщин. Столь высокая часто­та ПЭ дает основания считать ее самой частой причиной гломерулярного поражения почек [2, 3]. Патогенез ПЭ сложен и не до конца расшифрован. Установлено, что в основе развития ПЭ на первом этапе лежит нарушение плацентации вследствие дефекта ремоделирования сосудов миометрия, что приводит к неполноценной инвазии трофобласта на ранних сроках беременности. В даль­нейшем поврежденная ишемизированная плацен­та в избыточном количестве начинает секретировать мощный антиангиогенный фактор - раство­римый рецептор к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF), идентифицированный как растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1). Этот фактор ингибирует как VEGF, так и плацентарный фактор роста (PlGF), обеспечиваю­щие нормальное развитие и функцию плаценты, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [4, 5].

Клинические проявления преэклампсии

Преэклампсия, наиболее тяжелое гипертензионное осложнение беременности, характеризует­ся развитием de novo после 20 нед гестации арте­риальной гипертензии (АГ) и протеинурии. Кроме них, проявлениями ПЭ служат нарушение функ­ции почек и отёки. Поскольку отеки возникают у 60% женщин с физиологически протекающей бе­ременностью, в настоящее время изолированные отёки перестали рассматривать как признак ПЭ. Однако и сегодня ПЭ нередко манифестирует вне­запной резкой прибавкой беременной массы тела с отеками кистей рук, стоп и лица [6].

В 2000 г. рабочая группа Национальной про­граммы изучения артериальной гипертензии (National High Blood Pressure Education Program, NHBPEP) подтвердила, что критериями АГ бере­менных считается повышение АД свыше 140/90 мм рт. ст., измеренное два раза и более в течение 4-6 ч, особенно у женщин после 20 нед гестации с предшествующим нормальным АД. Было также высказано мнение, что повышение САД на 30, а ДАД на 15 мм рт. ст. от исходного даже в случае АД ниже 140/90 мм рт. ст. обязывает наблюдать женщину для исключения развития преэклампсии. Механизмы развития АГ при ПЭ многооб­разны и включают в себя повышенные перифе­рическое сосудистое сопротивление как результат генерализованной вазоконстрикции, активность симпатической нервной системы, сердечный вы­брос, избыточный ответ на различные прессорные стимулы, в том числе ангиотензин II, катехолами­ны, эндотелин [6].

Протеинурия (ПУ) может предшествовать АГ, но обычно развивается одновременно или следом за ней. Важнейшим диагностическим критерием ПЭ считается уровень ПУ, превышающий 0,3 г/ сут. Следует отметить, что в последние годы от­ношение к ПУ, как обязательному критерию ПЭ, изменилось: диагноз ПЭ может быть установлен в отсутствие мочевого синдрома пациенткам с АГ, развившейся во второй половине беременности, при наличии системных проявлений, тромбоцитопении или HELLP-синдрома, в связи с чем пред­лагалось совсем исключить ПУ из числа клини­ческих проявлений ПЭ [7]. Тем не менее, с точки зрения нефролога, ПУ остается не только важным проявлением ПЭ, но и имеет в ряде случаев про­гностическое значение. Протеинурия отличается быстрым (иногда почасовым) нарастанием. Од­нако гипопротеинемия (поскольку у беременных концентрация альбумина в крови обычно снижена за счет разведения и составляет не более 30 г/л, о гипопротеинемии говорят при уровне альбумина ниже 25 г/л) и нефротические отеки могут отсут­ствовать в первые дни развития ПЭ [8]. Преэкламп­сия считается ведущей причиной развития нефро­тического синдрома (НС) во время беременности [6], хотя этот факт практически неизвестен нефро­логам. Однако еще в 1977 г. К.А. Fisher и соавт., выполнявшие после родоразрешения биопсию почки пациенткам с ПЭ в связи с развитием НС, обнаружили лишь её гистологические признаки в 67% биоптатов [9]. В целом НС служит довольно редким проявлением ПЭ (не более 0,0025%) [10], в связи с чем, по-видимому, до настоящего вре­мени условия его развития не изучены. В нашем исследовании, посвященном сравнению клиниче­ских проявлений и ближайших почечных исходов нефропатии у пациенток, не имевших почечной патологии до беременности, ПЭ до 34 нед геста­ции (1-я группа, «ранняя») уровень протеинурии в среднем был почти в два раза выше, чем при ПЭ после 35 нед (2-я группа, «поздняя»). НС развился у 12 из 28 пациенток 1-й группы и лишь у одной из 15 - 2-й группы (42,7 vs 6,7% соответственно) [11, 12]. Эти результаты позволяют предполагать, что «раннее» развитие ПЭ может быть фактором риска идиопатического НС, обусловленного непо­средственно ПЭ. После завершения беременности ПУ обычно исчезает в течение 3-8 нед, однако в ряде случаев может персистировать несколько ме­сяцев. Причины и механизм преэкламптической протеинурии будут изложены ниже.

Еще одним «почечным» проявлением ПЭ слу­жит снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), на которое, однако, редко обращают вни­мание не только акушеры, но и нефрологи. При физиологической беременности СКФ увеличива­ется на 40-60% уже в течение I триместра, дости­гая 140-170 мл/мин [13], в результате чего в сыво­ротке крови снижается концентрация креатинина (СКр), мочевой кислоты, мочевины. При развитии ПЭ СКФ снижается на 30-40%, а иногда и более по сравнению с нормальной беременностью, од­нако уровень сывороточного креатинина (СКр) практически всегда соответствует референсным значениям небеременных женщин и редко превы­шает 90-100 мкмоль/л [14], что, в свою очередь, приводит к недооценке состояния пациентки, осо­бенно при небольшой ПУ и отсутствии тяжелой АГ. В связи с этим «золотым стандартом» оценки функции почек во время беременности считается определение СКФ методом Реберга-Тареева. Рас­четные формулы неприемлемы для применения у беременных, так как СКФ по формуле MDRD существенно занижает её значения, а формула Кокрофта-Голта, напротив, завышает их [15, 16]. В уже упомянутом исследовании, предприня­том нами, СКФ, определённая методом Реберга-Тареева, составила у здоровых беременных в среднем 142,5 мл/мин, при ранней ПЭ была вдвое ниже - 70 мл/мин, при поздней - 95 мл/мин, при­чем различия оказались статистически достовер­ными не только между группой контроля и обеи­ми группами с ПЭ, но и при сравнении последних между собой. Важной отличительной особенно­стью «ранней» ПЭ оказалась высокая частота ренальной дисфункции, наблюдавшейся в этой подгруппе больных почти в 4 раза чаще, чем при «поздней» ПЭ: 78,6 vs 20% (р<0,05). При этом у трети пациенток с «ранней» ПЭ зафиксировано изолированное снижение СКФ при нормальном уровне СКр [11, 12]. В редких случаях ПЭ сниже­ние СКФ прогрессирует до острого повреждения почек (ОПП).

Другим характерным признаком нарушения функции при ПЭ является прогрессирующее по­вышение сывороточного уровня мочевой кислоты. Выраженность гиперурикемии не соответствует уровню СКр, но коррелирует с величиной ПУ, тяжестью ПЭ и перинатальной смертностью. Гиперурикемия часто предшествует протеинурии и снижению СКФ. Повышение уровня мочевой кис­лоты при ПЭ обусловлено не только ухудшением почечной перфузии и ишемией почек, как полага­ли ранее, но и снижением почечного клиренса [6, 17]. В последние годы появились предположения о том, что у женщин с ПЭ гиперурикемия может вносить непосредственный вклад в развитие со­судистого повреждения и АГ [6].

Гистопатологические изменения почек при преэклампсии

Морфологической основой ПЭ является гло­мерулярный капиллярный эндотелиоз. Его харак­терными особенностями служат отек эндотели­альных клеток клубочков, утрата ими фенестр и отслойка от базальной мембраны, что приводит к сужению просвета капилляров, иногда вплоть до полной окклюзии. Эти изменения позволяют рас­сматривать поражение почек при ПЭ как особый тип тромботической микроангиопатии (ТМА), несмотря на редкость тромбозов капиллярных петель клубочков при световой микроскопии [6, 18, 19]. При тяжелой или затянувшейся ПЭ, тем не менее, тромбы обнаруживают не только в гло­мерулярных капиллярах, но и в мелких внегломерулярных сосудах. Наиболее частой находкой при иммунофлюоресцентном исследовании явля­ются депозиты фибрина в капиллярах клубочков, которые чаще всего выявляются при ранней или тяжелой ПЭ [18]. Следует отметить, что в послед­ние годы получены данные о том, что умеренно выраженный эндотелиоз, считающийся ранее патогномоничным признаком ПЭ, выявляется у 1/3 пациенток с гестационной АГ даже в отсутствие признаков ПЭ. Более того, минимальные гистоло­гические признаки эндотелиоза в виде очагового отека эндотелиальных клеток встречаются даже у здоровых беременных. Это позволяет предпо­лагать, что изменения эндотелиальных клеток клубочка, выраженные минимально, могут быть характерны для беременности per se [18, 20].

У больных с ранними и тяжелыми формами ПЭ при биопсии почки в послеродовом периоде в 35­71% случаев выявляется фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), носящий, как правило, вторичный характер [21, 22]. Среди причин раз­вития ФСГС в этих случаях обсуждают гломеру­лярный эндотелиоз, внутриклубочковую гипер­тензию и гиперкоагуляцию. Совсем недавно было высказано предположение о том, что вторичный ФСГС может быть следствием подоцитопении, обнаруженной у женщин с ПЭ [23]. Течение вто­ричного ФСГС в исходе ПЭ более благоприятное, чем течение первичного ФСГС. У 20-30% па­циенток с выявленным после перенесенной ПЭ ФСГС персистирует АГ, тогда как ПУ отсутству­ет или выражена минимально. При повторных нефробиопсиях у этих женщин гистологические проявления ФСГС сохраняются даже в отсутствие прогрессирования клинических признаков, хотя явления эндотелиоза постепенно исчезают.

Другой морфологической находкой, обнаружи­ваемой при тяжелом течении нефропатии у бере­менных, являются фибриноидный некроз и скле­роз междольковых артерий почек [Aber G., 1978; ВиМеп R. et al., 1979]. Эти изменения являются результатом прямого повреждающего действия фульминантного развития тяжелой или злокаче­ственной гипертензии в момент ПЭ. В отдаленном послеродовом периоде у 75% женщин со склеро­зом междольковых артерий сохраняется устойчи­вая АГ, нередко с признаками озлокачествления.

Очевидно, что именно ФСГС и склероз внутрипочечных артерий лежат в основе «остаточных из­менений» после перенесенной ПЭ, протекающих обычно под маской «гипертонической болезни».

Патогенез поражения почек при преэклампсии

Сегодня уже не вызывает сомнений тот факт, что в основе «материнского синдрома» при ПЭ лежит системная эндотелиальная дисфункция, являющаяся результатом дисбаланса факторов ангиогенеза - дефицитом проангиогенных VEGF и PlGF при избытке растворимых рецепторов к VEGF - VEGFR-1, идентифицированных как рас­творимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) .

VEGF - сигнальный белок, вырабатываемый клетками для стимуляции васкулогенеза (образо­вание эмбриональной сосудистой системы) и анги­огенеза (рост новых сосудов в уже существующей сосудистой системе). Наиболее важную роль в ор­ганизме человека играет белок семейства VEGF, называемый VEGF-A. В данное семейство также входят плацентарный фактор роста - PlGF и бел­ки VEGF-B (эмбриональный ангиогенез тканей миокарда), VEGF-C (ангиогенез лимфатических сосудов), VEGF-D (развитие лимфатических сосу­дов в лёгких). Все члены семейства белков VEGF функционируют, связываясь с двумя близкими по строению мембранными тирозинкиназными ре­цепторами: рецептором-1 VEGF (VEGFR-1 или Flt-1) и рецептором-2 VEGF (VEGFR-2 или Flk-1) и активируя их. Эти рецепторы экспрессируются эндотелиальными клетками [24]. Белок VEGF-A связывается с рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, при этом рецептор VEGFR-2 выступает как по­средник почти во всех известных реакциях клет­ки на VEGF. VEGFR-1 также может выступать как «пустой» рецептор, изолируя белок VEGF от ре­цептора VEGFR-2 (что представляется особенно важным при васкулогенезе зародыша).

Экспрессию VEGF стимулируют множество проангиогенных факторов, включая эпидермаль­ный ростовой фактор, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и интерлейкин-1. Кроме того, уровни VEGF непо­средственно регулируются такими факторами гоме­остаза, как рН, давление и концентрация кислорода. Общее влияние перечисленных факторов заключа­ется в опосредованной через VEGF стимуляции важных для ангиогенеза веществ, включая антиапоптотические белки, молекулы клеточной адгезии и металлопротеиназы. Однако основным стимулом экспрессии и/или продукции VEGF является гипок­сия [25]. В физиологических условиях основными функциями VEGF-А являются: стимуляция проли­ферации эндотелиальных клеток и их дифферен­циации; усиление сосудистой проницаемости; опо­средованная эндотелий-зависимая вазодилатация; поддержание жизнеспособности эндотелия путем предотвращения апоптоза эндотелиальных клеток; участие в ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса путем индукции экспрессии активатора плазминогена и ингибитора активатора плазмино- гена (PAI); усиление экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток [26].

В 2003 г. S.E. Maynard и соавт. установили нали­чие дефицита VEGF у пациенток с ПЭ. Оказалось, что в этом случае ингибиция VEGF была вызвана растворимыми рецепторами к VEGF - VEGFR-1 или растворимой fms-подобной тирозинкиназой-1 (sFlt-1), которую синтезирует ишемизированная плацента [5]. Установлено, что избыточный син­тез sFlt-1 начинается за 5-6 нед до клинической манифестации ПЭ. Этот фактор ингибирует как VEGF, так и PlGF, обеспечивающий васкулогенез, и, циркулируя в кровотоке матери, может вносить свой вклад в развитие системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе всех клинических проявлений ПЭ [4, 5]. Роль sFlt-1 была подтверж­дена и в эксперименте. По данным, полученным на экспериментальных моделях беременных и небеременных крыс, у которых путем введения в вену sFlt-1 вызывали ПЭ, оказалось, что повышен­ная концентрация в кровотоке sFlt-1 в обеих груп­пах животных индуцировала АГ и протеинурию, что напоминало «человеческую» преэклампсию. Гистологические исследования ткани почек этих животных указывали на наличие гломерулярного эндотелиоза, характерного для ПЭ [5]. При введе­нии рекомбинантного VEGF-121 крысе с клиниче­ской картиной ПЭ проявления последней быстро регрессировали, демонстрируя дозозависимый эффект [27]. Эти данные подтверждают результа­ты совместных исследований корейских и амери­канских ученых, продемонстрировавших в 2001 г. регресс индуцированной почечной ТМА у крыс после введения рекомбинантного VEGF-121. Вы­воды были подтверждены морфологически [28]. Таким образом, блокада VEGF является одним из важнейших патогенетических механизмов гломе­рулярного повреждения, лежащего в основе «нефрологической» составляющей ПЭ [29, 30].

В почках VEGF экспрессируется подоцитами, а рецепторы к нему - эндотелиальными клет­ками клубочков, что обусловливает важнейшее локально-почечное значение VEGF. Его паракринная функция в отношении эндотелиальных клеток обеспечивает регуляцию клубочковой проницае­мости, образование и поддержание фенестрации эндотелия капилляров клубочков [31]. Оказалось также, что подоцитарный VEGF обладает не толь­ко паракринной, но и аутокринной функцией - в отношении самих подоцитов, обеспечивающей поддержание их цитоскелета [32].

Предпосылками для изучения «почечных» эф­фектов факторов ангиогенеза при ПЭ явилось сходство клинических проявлений последней и по­бочных эффектов анти- VEGF-терапии при лече­нии злокачественных опухолей, которая, как ока­залось, может индуцировать развитие ренальной тромботической микроангиопатии (ТМА) [18, 32, 33]. Первые описания ТМА, как побочного эффек­та анти- VEGF-терапии, появились в начале наше­го века. Так, у ряда пациентов с раком почки при­менение бевацизумаба - моноклональных антител к VEGF - приводило к АГ и протеинурии [34]. Позже V. Eremina и соавт. представили шесть кли­нических наблюдений нефропатии у пациентов со злокачественными новообразованиями разных ло­кализаций, получавших терапию бевацизумабом. Авторы оценивали функцию почек, уровень суточ­ной ПУ до начала и в ходе лечения препаратом. У всех пациентов, не имевших ранее признаков по­ражения почек и АГ, констатировано нарушение функции почек, нарастающая ПУ и развитие АГ в ближайшие месяцы от начала терапии, что яви­лось показанием к выполнению биопсии почки. Во всех шести нефробиоптатах выявлена картина ТМА, сочетающаяся с распластыванием малых от­ростков подоцитов, более выраженным у больных с массивной ПУ. После отмены бевацизумаба ПУ исчезла, функция почек нормализовалась у всех пациентов [29]. Авторы высказали предположение, что снижение уровня VEGF в почке в результате блокады его антителами могло привести к локаль­ной почечной дисфункции эндотелия (у всех боль­ных имелись лишь почечные проявления ТМА и отсутствовали её системные проявления) вслед­ствие нарушения взаимодействия VEGF со своими рецепторами, экспрессируемыми эндотелиальны­ми клетками клубочков. Другими представителями анти-VEGF-препаратов стали ингибиторы тирозинкиназы, первыми из которых были сунитиниб и сорафениб, блокирующие рецепторы к VEGF и также приводящие к развитию почечной ТМА [30, 35]. Сходство клинических проявлений побочных эффектов анти-VEGF-терапии и ПЭ дало основа­ние назвать ренальные последствия терапии инги­биторами ангиогенеза «преэклампсия-подобным синдромом» [36] и стало новым импульсом к изу­чению механизмов развития основных «почечных» симптомов ПЭ.

Сегодня получены убедительные доказательства того, что при ПЭ дефицит гломерулярного VEGF, обусловленный его блокадой вследствие связыва­ния sFlt-1, в избытке циркулирующем в кровотоке беременной, играет ключевую роль не только в генезе ренальной дисфункции и АГ, но также ПУ. В предпринятом нами исследовании по сравнению с ранней и поздней ПЭ мы также изучали содер­жание sFlt-1 и VEGF в этих группах беременных. Оказалось, что у женщин с ранней ПЭ, имевших более тяжелую АГ, более низкую СКФ и более выраженную протеинурию, уровень sFlt-1 был не только выше, чем у здоровых беременных, но трое­кратно превышал таковой у пациенток с поздней ПЭ, причем СКФ обратно коррелировала с содер­жанием sFlt-1, что позволяет обсуждать связь этого маркера с состоянием функции почек [11, 12].

Основной причиной уменьшения СКФ, как было установлено, является утрата фенестр клет­ками гломерулярного эндотелия. Поскольку для образования и поддержания фенестрации необ­ходим VEGF, очевидно, что результатом дефи­цита последнего станет нарушение структуры и функции эндотелия (гломерулярный эндотелиоз) с последующим снижением СКФ [19, 32]. Ин­дуцированное блокадой VEGF эндотелиальное повреждение может также быть причиной арте­риальной гипертензии. Связь последней с дефи­цитом VEGF была продемонстрирована в иссле­довании E.Robinson и соавт., установившими, что ингибиция VEGF противоопухолевым препара­том седиранибом - сильнодействующим ингиби­тором VEGFR-2 - в течение трех дней индуцирует у большинства пациентов повышение АД, хотя и разной степени выраженности. Авторы предполо­жили, что причиной столь быстрого развития АГ может быть острая ингибиция VEGF-зависимой вазодилатации [35]. Точный механизм АГ при де­фиците VEGF неизвестен, однако обсуждаются несколько причин АГ как следствия его блокады. Так, B. Li и соавт. удалось показать, что VEGFR-2 является основным медиатором гипотензивного эффекта VEGF, развивающегося в результате ва- зодилатации, обусловленной высвобождением из клеток эндотелия оксида азота и простациклина [27]. Таким образом, блокада VEGF независимо от её механизма - избыток sFlt-1 при ПЭ или медика­ментозная VEGF-аблация - способна вызвать раз­витие АГ. Другой обсуждаемой причиной АГ при дефиците VEGF является уменьшение площади микроциркуляторного русла, что приводит к уве­личению периферического сосудистого сопротив­ления и снижению активности оксида азота [32]. Независимо от этого VEGF оказывает гипотензив­ное действие, воздействуя на барорецепторы эндотелиоцитов [37], а его блокада противодейству­ет этому. Кроме того, блокада VEGF нарушает его баланс с эндотелином, который является мощным вазоконстриктором [38]. Эти данные подтвержда­ют результаты исследования О.В. Зозули и соавт., установивших, что дефицит оксида азота и простациклина вызывает развитие гипертензивных осложнений беременности и играет ключевую роль в формировании плацентарной недостаточ­ности, тогда как избыток эндотелина и фибронектина, выявляемый только при гипертензивных осложнениях беременности (максимально - при ПЭ), коррелирует с тяжестью АГ и параметрами почечной функции [39].

Механизм развития протеинурии при ПЭ до недавнего времени оставался загадкой. Как и снижение СКФ, ПУ связывали с гломерулярным эндотелиозом, считавшимся патогномоничным морфологическим признаком ПЭ. Однако обнару­жение признаков эндотелиоза у беременных с ге- стационной АГ без протеинурии и даже у здоро­вых беременных женщин заставило искать иное объяснение. Предпринятые в последние годы ис­следования позволили установить, что у пациен­ток с ПЭ обусловленный избытком sFlt-1 дефицит VEGF нарушает его аутокринную функцию в от­ношении подоцитов. Физиологическая концентра­ция VEGF необходима для сохранения гомеостаза и выживаемости подоцитов, а также поддержания функции щелевой диафрагмы за счет регуляции экспрессии нефрина. Повышенная концентрация sFlt-1 снижает экспрессию белков щелевой диа­фрагмы, в первую очередь, нефрина, что приво­дит к протеинурии [31, 32, 40, 41]. Важная роль подоцитов подтверждается и другими исследова­ниями. Так, V. Garovich и соавт. продемонстриро­вали снижение экспрессии нефрина и синаптопо- дина в клубочках почек женщин, умерших от ПЭ, и у экспериментальных животных при введении им sFlt-1 или анти-VEGF-антител [42]. Те же ав­торы были одними из первых, установивших на­личие подоцитов в моче женщин с ПЭ. По данным V. Garovic и соавт., подоцитурия была выявлена у 15 из 15 женщин с ПЭ, отсутствовала - у 16 из 16 женщин с неосложненной беременностью, а так­же у 7 женщин с другими причинами АГ, ПУ или заболеваниями почек. При этом у тех пациенток, которым потом диагностировали ПЭ, подоциты в моче появлялись уже во II триместре беременно­сти, давая основание считать подоцитурию ран­ним маркером ПЭ [43]. Позже аналогичные дан­ные были получены другими авторами [44, 45]. При изучении подоцитурии, как маркера подоци- топатии, отмечены высокая специфичность и чув­ствительность показателя [45], что подтверждает предположение о роли подоцитарного поврежде­ния в генезе преэкламптической протеинурии.

Таким образом, на сегодняшний день суще­ствует немало доказательств того, что ингибиция VEGF рецепторами sFlt-1 или анти-VEGF препа­ратами способна вызвать гломерулярное пораже­ние. Применительно к ПЭ можно предполагать, что это поражение сочетает в себе гломерулярный эндотелиоз и подоцитопатию (рисунок).

Преэклампсия как фактор риска хрониче­ской болезни почек

В начале XXI века в ряде эпидемиологических исследований было убедительно продемонстри­ровано, что женщины, перенесшие ПЭ во время беременности, в последующем имеют высокий риск развития АГ, ишемической болезни серд­ца, острого инфаркта миокарда или инсульта, в связи с чем ПЭ была отнесена к факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [46, 47]. Принимая во внимание сходство факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и хронической болезни почек (ХБП), преэклампсию можно рас­сматривать также и как фактор риска ХБП.

В 2008 г. учеными из Норвегии было опублико­вано крупное исследование, показавшее, что рож­дение «маловесных» детей сопряжено с риском раз­вития в последующие годы ХБП у матерей [48]. Эта уникальная работа, проводившаяся в течение почти 40 лет, позволила проанализировать связь частоты развития терминальной почечной недостаточности и перенесенной ПЭ. Оказалось, что риск развития ХБП у женщин, перенесших преэклампсию, был в 4-5 раз выше, чем в популяции. В группе макси­мального риска оказались женщины с повторными ПЭ и женщины, родившие детей с низкой массой тела относительно гестационного срока.

Очевидно, что существуют несколько механиз­мов, связывающих ПЭ с последующей ХБП. К ним можно отнести АГ, сохраняющуюся у ряда паци­енток, перенесших тяжелую ПЭ, эндотелиальную дисфункцию, ожирение [49]. Оказалось также, что после перенесенной ПЭ длительно сохраняется микроальбуминурия (МАУ). У 20-40% женщин, не имевших болезней почек до беременности, в течение нескольких лет после родоразрешения вы­являли МАУ и повышенные цифры АД. Факт того, что у достаточно большого числа пациенток после ПЭ персистирует МАУ, указывает на возможность необратимого гломерулярного повреждения [50, 51]. Кроме того, протеинурия, в том числе и МАУ, сама по себе вызывает прогрессирующую почеч­ную дисфункцию за счет усиления интерстици­ального воспаления [52]. По данным литературы, до 20% женщин, перенесших ПЭ, имеют признаки ХБП после родоразрешения [53, 54]. Между тем, механизмы хронизации почечного поражения при преэклампсии, особенно ее раннем развитии - до 34 нед беременности, практически неизвестны нефрологам, так как в современной литературе основной целью сравнения «ранней» и «поздней» ПЭ является изучение акушерских аспектов про­блемы (состояние маточно-плацентарного крово­тока и перинатальной смертности) [55, 56].

 

Блок-схема поражения почек при блокаде VEGF

 

В проведенном нами исследовании была по­ставлена задача изучить влияние ПЭ на формиро­вание ХБП при «раннем» и «позднем» развитии осложнения. Оказалось, что у женщин, перенес­ших «позднюю» ПЭ, АД нормализовалось, а ПУ снизилась до минимальной уже на следующий день после родов, функция почек была нормаль­ной. Эти параметры не изменились в течение сле­дующих 12 мес. Напротив, после перенесенной «ранней» ПЭ в течение этого времени сохранялась АГ, требующая применения антигипертензивных препаратов, суточная ПУ составляла 0,5 г, СКФ - 71-74 мл/мин. Таким образом, у части пациенток уже в исходе ранней ПЭ формируется ХБП. При анализе мониторируемых показателей спустя 5 лет после родов АГ отмечалась в обеих группах пациенток, мочевой синдром был представлен небольшой изолированной ПУ, а СКФ соответ­ствовала ХБП 2 ст. независимо от срока развития ПЭ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что формирование ХБП происходит как по­сле «ранней», так и после «поздней» ПЭ, однако в разные сроки [11, 12].

Клиническая картина нефропатии при «ран­ней» ПЭ отличается от «поздней». Избыточно вы­сокий уровень sFlt-1 в группе пациенток с «ран­ним» её развитием подтверждает вклад ингибиро­вания VEGF в формирование тяжелого поражения почек именно при «ранней» ПЭ (при «поздней» ПЭ уровень sFlt-1 не отличался от такового у здо­ровых беременных). Поэтому мы предположили, что «ранняя» и «поздняя» ПЭ - суть отдельные клинические ситуации, которые имеют не только различные акушерские исходы, но и различный «почечный» прогноз [11, 12].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПЭ представляет собой патологию второй по­ловины беременности, в основе которой лежит си­стемная эндотелиальная дисфункция, обусловлен­ная дисбалансом ангиогенных и антиангиогенных факторов, вырабатываемых плацентой. Основным проявлением «материнского синдрома» при ПЭ являются почки. В основе их поражения, пред­ставленного сочетанием гломерулярного эндоте- лиоза и повреждения подоцитов, лежит дефицит VEGF, обусловленный избыточным содержанием в циркуляции sFlt-1, блокирующим аутокринные и паракринные эффекты VEGF, направленные на поддержание структурно-функциональной це­лостности клубочков. Результатом его нарушения являются АГ, ПУ и снижение СКФ.

ПЭ является фактором риска ССЗ и ХБП в от­даленном будущем, а рождение «маловесных» де­тей сопряжено с развитием тПН у их матерей спу­стя многие годы после родов. Учитывая, что рано развившаяся ПЭ характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями и ассоциирована с неблагоприятным исходом как для матери, так и для плода, вероятно, ее следует рассматривать как тяжелое заболевание беременных женщин, пер­вично поражающее плаценту и приобретающее системный характер вследствие генерализации поражения сосудистого эндотелия. «Поздняя» ПЭ, в отличие от «ранней», скорее, представляет собой синдром, клинические проявления которого выра­жены в значительно меньшей степени, несмотря на общность механизмов развития. Правомер­ность такого предположения обоснована недав­ними сведениями о том, что гломерулярный эндотелиоз - морфологический феномен, обусловлен­ный беременностью как таковой, и при локальных формах не проявляет себя клинически, что под­тверждается обнаружением его гистологических признаков в биоптатах почек не только у пациен­ток с индуцированной беременностью АГ, но и у здоровых женщин в III триместре беременности [18, 20]. С этой позиции ПЭ представляет собой крайне выраженное проявление эндотелиоза [18], а «ранняя» ПЭ, с нашей точки зрения, вероятно, может рассматриваться как его катастрофический вариант, характеризующийся тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом для матери и плода.

Список литературы

1. James PR, Nelson-Piercy C. Management of hypertension before, during and after pregnancy. Heart 2004; 90: 1499–1504. doi.org/10.1136/hrt.2004.035444

2. Noris M, Perico N, Remuzzi G. Mechanisms of disease: pre-eclampsia. Nature Clin Pract Nephrol 2005; 1(2): 98–114. doi.org/10.1038/ncpneph0035

3. Нertig A, Watnick S, Strevens H. et al. How should women with pre-eclampsia be followed up? New insights from mechanistic studies. Nature Clin Pract Nephrol 2008; 4 (9): 503—509. doi.org/10.1038/ncpneph0880

4. Levine RJ, Maynard SE, Quan C et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350: 672–683. doi.org/10.1056/NEJMoa031884

5. Maynard SE, Min JY, Lim KH et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1) may contribute to endothelian dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003; 111: 649–658. doi.org/10.1172/JCI17189

6. Karumanchi SA, Maynard SE, Stillman IE et al. Preeclampsia: a renal perspective. Kidney Intern 2005; 67: 2101–2113. doi.org/10.1111/j.1523-1755.2005.00316.x

7. Phyllis A. Preeclampsia: a «nephrocentric» view. Adv Chronic Kidney Rev 2013; 20(3):280–286 doi.org/10.1053/j.ackd.2013.01.013

8. Тареева ИЕ. Нефрология: Руководство для врачей. Медицина, М., 2000; 464–473 [Tareeva I.E. Rukovodstvo dlya vrachej. Medicina, M., 2000; 464–473]

9. Fisher KA, Ahuja S, Luger AM et al. Nephrotic proteinuria with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 643–646. doi.org/10.1016/0002-9378(77)90646-9

10. Cohen AW, Burton NG. Nephrotic syndrome due to preeclamptic nephropathy in hydatidiform mole and coexistent fetus. Obstet Gynaecol 1979; 53: 130–134

11. Козловская НЛ, Меркушева ЛИ, Кирсанова ТВ и др. Влияние дисбаланса плацентарных факторов ангиогенеза на клинические проявления «ранней» и «своевременной» преэклампсии. Нефрология и диализ 2013; 15(3): 206–215 [Kozlovskaya NL, Merkusheva LI, Kirsanova TV i dr. Vliyanie disbalansa platsentarnykh faktorov angiogeneza na klinicheskie proyavleniya «rannej» i «svoevremennoj» preehklampsii. Nephrology and Dialysis 2013; 15(3):206–215]

12. Козловская НЛ, Меркушева ЛИ, Кирсанова ТВ и др. Дисбаланс плацентарных факторов ангиогенеза и клинические особенности «ранней» и «своевременной» преэклампсии. Взгляд нефролога. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева 2014; 1:13–21 [Kozlovskaya NL, Merkusheva LI, Kirsanova TV i dr. Disbalans platsentarnykh faktorov angiogeneza i klinicheskie osobennosti «rannej» i «svoevremennoj» preehklampsii. Vzglyad nefrologa. V.F.Snegirev Archives of Obstetrics and Gynecology 2014; 1:13–21]

13. Davison JM, Dunlop W. Renal hemodynamics and tubular function normal human pregnancy. Kidney Int 1980; 18: 152–161. doi.org/10.1038/ki.1980.124

14. Moran P, Baylis PH, Lindheimer MD. Glomerular ultrafiltration in normal and preeclamptic pregnancy. J Am Soc Nephrol 2003;14: 648–652. doi.org/10.1097/01.ASN.0000051724.66235.E0

15. National Kidney Foundation. Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI). Clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2007; 49 (2): 1–180. DOI: 10.1053/j. ajkd.2006.12.005

16. Smith МС, Moran Р, Ward MK, Davison JM. Assessment of glomerular filtration rate during pregnancy using the MDRD formula. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology 2008; 115(1): 109–112. doi.org/10.1111/j.1471-0528.2007.01529.x

17. Schaffer N, Dill L, Cadden J. Uric acid clearance in normal pregnancy and preeclampsia. J Clin Invest 1943; 22:201–206. doi.org/10.1172/JCI101383

18. Stillman IE, Karumanchi SA. The glomerular injury of preeclampsia. J Am Soc Nephrol 2007;18:2281–2284. doi.org/10.1681/ASN.2007020255

19. Baumwell S, Karumanchi SA. Pre-eclampsia: clinical manifestation and molecular mechanisms. Nephron Clin Pract 2007;106:72–81. doi.org/10.1159/000101801

20. Strevens H, Wide-Swensson D, Hansen A еt al. Glomerular endotheliosis in normal pregnancy and pre-eclampsia. Br J Obst Gynecol 2003;110: 831–836. doi.org/10.1111/j.1471-0528-.2003.02162.x

21. Gaber LW, Spargo BH: Pregnancy-induced nephropathy: The significance of focal segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 1987; 9: 317–323. doi.org/10.1016/S0272-6386-(87)80129-4

22. Heaton JM, Turner DR. Persistent renal damage following pre-eclampsia: A renal biopsy study of 13 patients. J Pathol1985; 147: 121–126. doi.org/10.1002/path.1711470207

23. Saritas T, Moeller MJ. Pre-eclamsia, podocyturia and the role of parietal epithelial cells. J Nat Rev Nephrol 2014;10:615– 616.doi:10.1038/nrneph.2014.163

24. Simon M, Grone H-J, Johren O et al. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. Am J Physiol 1995; 37:24–250. doi.org/10.1152/ajprenal.1995.268.2.F240

25. Nakagawa T, Lan HY, Zhu HJ et al. Differential regulation of VEGF by TGF-beta and hypoxia in rat proximal tubular cells. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 287(4): 658–664. doi.org/10.1152/ajprenal.00040.2004

26. Kearney JB, Kappas NC, Ellerstrom C et al. The VEGF receptor flt-1 (VEGFR-1) is a positive modulator of vascular sprout formation and branching morphogenesis. Blood 2004; 103(12): 4527 – 4535. doi.org/10.1182/blood-2003-07-2315

27. Li B, Ogasawara AK, Yang R et al. KDR (VEGF receptor 2) is the major mediator for the hypotensive effect of VEGF. Hypertension 2002;39(6):1095–1100. doi.org/10.1161/01.HYP.0000018588.56950.7A

28. Suga S, Kim Y, Joly A et al. Vascular endothelial grown factor (VEGF121) protects rats from renal infarction in thrombotic microangiopathy. Kidney International 2001;60: 1297–1308. doi.org/10.1046/j.1523-1755.2001.00935.x

29. Eremina V, Jefferson A, Kowalewska J et al. VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2008; 358: 1129–1139. doi.org/10.1056/NEJMoa0707330

30. Bollee, G, Patey N, Cazajous G et al. Thrombotic microangiopathy secondary to VEGF pathway inhibition by sunitinib. Nephrol Dial Transplant 2008; 24: 682–685. doi.org/10.1093/ndt/gfn657 31.

31. Ballermann BJ. Glomerular endothelial cell differentiation. Kidney Int 2005; 67:1668–1671. doi.org/10.1111/j.1523-1755-.2005.00260.x

32. Muller-Deile J, Schiffer M. Renal involvement in preeclampsia: similarities to VEGF ablation therapy. J of Pregnancy 2011; 2011: 6 pages. Article ID 176973. doi.org/10.1155/2011/176973

33. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Seminars in Perinatology 2009;33(3):130–137. doi. org/10.1053/j.semperi.2009.02.010

34. Yang JC, Haworth L, Sherry RM et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349:427–434. doi. org/10.1056/NEJMoa021491

35. Robinson E, Matulonis U, Ivy P et al. Rapid development of hypertension and proteinuria with cediranib, an oral vascular endothelial grown factor receptor inhibitor. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 2010; 5(3): 477–483. doi. org/10.2215/CJN.08111109

36. Patel TV, Morgan GA, Demetri GD et al. A preeclampsialike syndrome characterized by reversible hypertension and proteinuria indused by the multitargeted kinase inhibitors sunitinib and soferenib. Journal of the National Cancer Institute 2008;100 (4):282–284. doi.org/10.1093/jnci/djm311

37. Yang R, Ogasawara AK, Zioncheck TF et al. Exaggerated hypotensive effect of vascular endothelial growth factor in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2002;39(3):815–820. doi.org/10.1161/hy0302.105398

38. Okuda Y, Tsurumaru K, Suzuki S et al. Hypoxia and endothelin-1 induce VEGF production in human vascular smooth muscle cells. Life Sciences 1998; 63(6):477–484.doi.org/10.1016/S0024-3205(98)00296-3

39. Зозуля ОВ, Рогов ВА, Пятакова НВ, Тареева ИЕ. Оксид азота: роль в развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. Терапевтический архив 1997; 69(6):17–21 [Zozulya OV, Rogov VA, Pyatakova NV, Tareeva IE. Oksid azota: rol' v razvitii oslozhnenij beremennosti i v ih profilaktike u zhenshchin s gipertonicheskoj bolezn'yu i hronicheskim glomerulonefritom. Terapevticheskij arhiv 1997;69(6):17–21]

40. Sugimoto H, Hamanog Y, Charytan D et al. Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor (VEGF) by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1 (sFlt-1) induces proteinuria. Journal of Biological Chemistry 2003;278(15):12605–12608. doi.org/10.1074/jbc.C300012200

41. Henao DE, Mathieson PW, Saleem MA et al. A novel renal perspective of preeclamsia: a look from the podocyte. Nephrol Dial Transplant 2007;22(5): 1477 .doi:10.1093/ndt/gf1804

42. Garovic V, Wagner S, Petrovic L et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia. Nephrol Dial Transplant 2007;22: 1136–1143. doi.org/10.1093/ndt/gfl711

43. Garovic VD, Wagner SJ, Turner ST. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia. Am J Obst Gynecol 2007; 196: 320–327. dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2007.02.007

44. Aita K, Etoh M, Hamada H et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia. Nephron Clin Practice 2009; 112: 65–70. doi: 10.1159/000213083

45. Craici I M, Steven J. Wagner, Kent R. Bailey at all. Podocyturia Predates Proteinuria and Clinical Features of Preeclampsia. Hypertension 2013;61:6 1289–1296. doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01115

46. Bellamy L, Casas JP, Hingorani AD, Williams DJ. Preeclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 335:974. doi.org/10.1136/bmj.39335.385301.BE

47. Rodie V, Freeman DJ, Sattar N et al. Pre-eclampsia and cardiovascular disease: metabolic syndrome of pregnancy. Atherosclerosis 2004; 175(2): 189–202. doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2004.01.038

48. Vikse В, Lorentz M. Irgens et al. Preeclampsia and the Risk of End-Stage Renal Diseasе. Engl J Med 2008; 359: 800–809. doi.org/10.1056/NEJMoa0706790

49. Munkhaugen J, Vikse BE. New aspects of pre-eclamsia: lessons for the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2009; 3 pages.doi:10.1093/ndt/gfp341

50. Bar J, Kaplan B, Wittenberg C et al. Microalbuminuria after pregnancy complicated by preeclampsia. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1129–1132. doi.org/10.1093/ndt/14.5.1129

51. Nisell H, Lintu H, Lunell NO et al. Blood pressure and renal function seven years after pregnancy complicated by hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1995;102: 876–881. doi.org/10.1111/j.1471-0528.1995.tb10874.x

52. Abbate M, Zoja C, Rumuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Sos Nephrol 2006; 17: 2974–2984. doi.org/10.1681/ASN.2006040377

53. Murakami S, Saitih M, Kubo T et al. Renal desease in woman with severe preeclampsia or gestational proteinuria. Obstet Gynaecol 2000; 96: 945–949. doi.org/10.1016/S00297844(00)01055-3

54. Reiter L, Brown MA, Whitworth JA. Hypertension in pregnancy: the incidence of underlying renal disease and essential hypertension. Am J Kidney Dis 1994; 24: 883–887. doi.org/10.1016/ S0272-6386(12)81055-9

55. Ihle BU, Long P, Oats J. Early onset preeclampsia: Recognition of underlying renal disease. Br Med J (Clin Res Ed)1987; 294:79. DOI: 10.1016/0020-7292(87)90109-3

56. Poon LCY, Kametas NA, Maiz N et al. First – trimestre prediction of hypertensive disorders in pregnancy. Hypertension 2009; 53: 812–818. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.127977


Об авторах

Л. И. Меркушева
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова
Россия

Меркушева Людмила Игоревна, кандидат медицинских наук, врач-нефролог 

117197, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. 



Н. Л Козловская
Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова
Россия

Козловская Наталья Львовна - профессор, доктор медицинских наук, кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии медико-профилактического факультета 

119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. 



Для цитирования:


Меркушева Л.И., Козловская Н.Л. ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ВЗГЛЯД НЕФРОЛОГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ). Нефрология. 2018;22(2):30-38. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

For citation:


Merkusheva L.I., Kozlovskaya N.L. RENAL INJURY IN PREECLAMPSIA: THE VIEW OF NEPHROLOGIST (LITERATURE REVIEW). Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):30-38. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-30-38

Просмотров: 970


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)