Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

Полный текст:

Аннотация

В первой части нашей статьи мы обсуждали классификацию и патогенез сосудистой кальцификации, также ее роль в увеличении риска сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с хронической болезнью почек. В настоящей статье представлен современный обзор литературы, обобщающий данные о методах диагностики и эффекта терапии на выраженность эктопической кальцификации при хронической болезни почек.
 

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(2):50-58. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 2. THE METHODS OF DIAGNOSTICS AND THE EFFECTIVENESS OF THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):50-58. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

ВВЕДЕНИЕ

В первой части статьи мы обсудили патоге­нез эктопической кальцификация у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Показали, что она является важным суррогатным маркером риска и независимым предиктором неблагопри­ятных сердечно-сосудистых событий, увеличивая риск смерти в 3-4 раза [1]. В настоящей статье обсуждаются методы диагностики и влияние те­рапии на выраженность эктопической кальцифи­кации. Эффективным методом оценки сосудистой кальфикации является компьютерная томография (КТ). Однако ее недостатком являются высокая стоимость и доза облучения, что ограничивает применение данного метода с целью скрининга. К основным альтернативным методам оценки каль­цификации мягких тканей и сосудов относят:

  • рентгенографию брюшного отдела аорты в боковой проекции;
  • рентгенографию тазовой области и кистей;
  • эхокардиографию (Эхо-КГ);
  • ультразвуковое исследование (УЗИ) поверх­ностных сосудов.

К суррогатным маркерам оценки кальцифика­ции можно отнести измерение пульсового давле­ния и скорости пульсовой волны, а также толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Однако выявлено, что у пациентов с ХБП они обладают недостатоной диагностической ценностью.

Современные руководства по минерально­костным нарушениям указывают на большое число нерешенных вопросов, касающихся тера­певтических подходов при эктопической кальци­фикации. До настоящего времени нет рандоми­зированных, сравнительных, проспективных или наблюдательных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов на вы­раженность кальцификации.

Методы диагностики эктопической кальци­фикации

Компьютерная томография

После появления спиральных компьютерных томографов стало возможным определение как величины, так и плотности кальцифицированного участка. Выраженность кальцификации коронар­ных артерий определяется по шкале A. Agatston, предложенной в 1990 г. [2]. Авторами разработана стандартизованная количественная система оцен­ки, основанная на коэффициенте рентгеновского поглощения и площади кальцификатов без вве­дения контрастного вещества. Фактор плотности вычисляют по пиковой плотности зоны кальци­фикации, выражаемой в единицах Хаунсфилда (HU). Он принимается за 1 ед. для кальцификатов с плотностью 130-199 HU, 2 ед. - 200-299 HU, 3 ед. - 300-399 HU, 4 ед. - 400 HU и более. Алго­ритм расчета кальциевого индекса (КИ) по A. Ag- atston разработан для систем электронно-лучевой томографии, использующих пошаговый режим с толщиной среза 3 мм. Поэтому при мультиспи- ральной КТ с тонкими срезами необходимо ис­пользовать корректирующие коэффициенты. Для преодоления этих ограничений T.Q. Callister и соавт. в 1998 г. предложен алгоритм подсчета объ­емного КИ [3]. Доказано, что данный коэфициент отличается лучшей воспроизводимостью [4]. Од­нако и он имеет ограничения: ложное увеличение размеров кальцификата и рассчитываемый объем кальция зависят от выбранного порога плотности.

Электронно-лучевая и мультиспиральная КТ считаются золотым стандартом в выявлении каль­цификации и оценке её тяжести, однако они яв­ляются дорогостоящими и относительно малодо­ступны для широкого клинического применения.

Магнитно-резонансная томография

Возможности МРТ в выявлении коронарной кальцификации ограничены в связи с низким ка­чеством получаемого изображения и недостаточ­ностью доказательной базы. При увеличении кон­центрации кальция до 30% массы бляшки интен­сивность Т1-взвешенного изображения возраста­ет, но затем постепенно снижается, несмотря на продолжающийся рост содержания минерала [5].

Внутрикоронарное ультразвуковое исследова­ние (ВКУЗИ)

ВКУЗИ в настоящее время является единствен­ным методом, с помощью которого возможна ви­зуализация патологии сосудистой стенки в про­екции поперечного среза in vivo. По некоторым данным, чувствительность ВКУЗИ в диагностике кальцификаций достигает до 97%. Однако для кальцификатов площадью менее 0,05 мм2 следует ориентироваться на высокую специфичность, так как чувствительность составляет в среднем 64% [5]. ВКУЗИ позволяет определить характер, глу­бину, длину и сектор кругового распространения кальцификатов. Неблагоприятным фактором в ис­пользовании ВКУЗИ, по сравнению с другими ме­тодами, является инвазивность и ограниченность визуализации (лишь часть коронарной системы). Следовательно, метод не может быть использован рутинно для скрининга заболеваний коронарных артерий [6].

В клинических рекомендациях по минерально­костным нарушениям при ХБП от 2009 г., разра­ботанных инициативной группой по Улучшению Глобальных Исходов Заболеваний Почек [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)] от­мечается, что надежно выявлять кальцификацию сосудов (по крайней мере, выраженную) воз­можно с помощью нескольких простых тестов. Предложить в качестве стандарта скрининг всех пациентов с ХБП на предмет кальцификации со­судов авторам не позволила только некоторая раз­нородность полученных данных о результатах использования различных подходов к коррекции этой патологии в аспекте исходов лечения. KDI- GO предлагают для рутинного скрининга исполь­зовать вместо дорогостоящей КТ рентгеногра­фию брюшного отдела аорты в боковой проекции (учитывая меньшую лучевую нагрузку), а также Эхо-КГ. Тем более что при помощи стандартных рентгенологических исследований была выявлена статистически значимая взаимосвязь между каль­цификацией коронарных артерий по шкале Агат- стона и кальцификацией брюшного отдела аорты [7].

Национальные рекомендации, подготовленные комитетом экспертов Научного общества нефро­логов России (НОНР, 2015) также рекомендуют использовать боковую абдоминальную рентгено­графию с полуколичественной оценкой кальци­фикации аорты методом Kauppila, Эхо-КГ с оцен­кой кальцификации полуколичественной шкалой, а также предлагают проведение УЗИ поверхност­ных сосудов [8].

Рентгенография

Согласно международным и национальным ре­комендациям для выявления кальцификации арте­рий, проводят рентгенологическое исследование с полуколичественной оценкой кальцификации следующих областей:

  • переднебоковая рентгенография брюшной полости;
  • рентгенография тазовой области;
  • рентгенография кистей рук.

Рекомендации KDIGO [7] предлагают простую оценку степени выраженности кальцификации по полуколичественной балльной шкале от 0 до 8 баллов. Для этого используют рентгенограммы тазовой области и кистей рук, каждая из которых делится двумя линиями на 4 участка (рисунок).

На снимке таза горизонтальная линия проходит по верхним краям обеих головок бедренных костей, вертикальная - по остистым отросткам позвонков. Снимки кистей делят горизонтальной линией по лучезапястному суставу. Этим методом оценивают кальцификацию подвздошных, бедренных, луче­вых и фаланговых артерий по следующим крите­риям: 0 - нет кальцификации, 1 - кальцификация выявлена в 1-м из восьми изучаемых участков, да­лее баллы по всем участкам суммируют.

 

Рентгенограммы тазовой области и кистей рук для оценки кальцификации.

 

Изотопное сканирование с технеция пирофос­фатом

В настоящее время радионуклидные мето­ды исследования и лечения широко используют в различных областях научной и практической медицины. Выявлено, что отложения кальция в легких, желудке, миокарде, скелетных мышцах и почках плохо видны при рентгенологическом исследовании. С целью увеличения выявляемости можно применять изотопное сканирование с технеция пирофосфатом (99mTс-пирофосфатом), который называют «рабочей лошадью ядерной медицины» [9].

Эхокардиография

Эхо-КГ - это один из наиболее информативных методов диагностики заболеваний сердца и сосу­дов также в обнаружении кальцификации сердца и клапанов. Для оценки степени кальцификации структур сердца используется полуколичественная шкала, разработанная В.Ю. Шило и соавт. (та­блица) [10].

Эффективность лекарственной терапии на выраженность кальцификации

До настоящего времени нет рандомизирован­ных, сравнительных, проспективных или наблюда­тельных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов, направленных на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена. Со­временные руководства указывают на большое количество нерешенных вопросов, касающихся терапевтических подходов при эктопической каль­цификации у пациентов с ХБП. В то же время, ре­зультаты последних исследований указывают на дополнительные терапевтические стратегии, каса­ющиеся профилактики кальцификации и возмож­ностей снижения распространенности ССЗ.

Фосфат-связывающие препараты

В настоящее время дискутируется вопрос об отрицательном влиянии препаратов кальция на CC3, что требует дальнейшего изучения. В двойном слепого плацебо-контролируемом иссле­довании 36 282 женщин в постменопаузе, при­нимавших 1000 мг карбоната кальция и 400 МЕ витамина D в день (в среднем в течение 7 лет), было отмечено снижение риска переломов бедра и отсутствие фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых событий [11].

 

Таблица

Полуколичественная шкала оценки степени кальцификации структур сердца

Степень кальцификации

Баллы

Отсутствие кальциноза

0

Начальная кальцификация

0,5

Кальцификация концов створок клапанов или уме­ренное отложение кальция в фиброзных кольцах, не изменяющие рельеф миокарда

1,0

Кальцификация концов и тел створок или кальцифи­кация на фиброзных кольцах с захватом до половины фиброзного кольца

2,0

Кальцификация створок с переходом на фиброзное кольцо или кальцификация фиброзного кольца с переходом на створки

3,0

Всё указанное выше с формированием гемодина­мически значимого порока

4,0

При наличии кальцификации двух клапанов их показатели суммируют

У пациентов с ХБП фосфат-связывающие пре­параты на основе кальция эффективно снижают уровень неорганического фосфата, но при этом увеличивают риск гиперкальциемии, так как 20­30% принятого кальция поступает в кровоток. В условиях выраженной гиперфосфатемии и гиперкальциемии назначение препаратов кальция при­водит к повышению сердечно-сосудистой леталь­ности. Национальные и международные рекомен­дации [7, 8] предлагают отказаться от применения кальций-содержащих препаратов при гиперкаль- циемии, кальцификации сосудов/мягких тканей до развития внекостной кальцификации. Считает­ся, что максимальная суточная доза элементарно­го кальция в препаратах должна составить 1,5 г, а суммарное потребление (включая потребление с пищей) не должно превышать 2,0 г/сут. У диа­лизных пациентов при гиперкальциемии рекомен­дуют использовать диализный раствор с низким содержанием кальция.

Учитывая указанные ограничения, были созда­ны препараты, которые не абсорбируют кальций и не содержат алюминий - севеламера гидрохло­рид и лантана карбонат. У нефрэктомированных крыс Cozzolino и соавт. [12] сравнили эффекты севеламера и карбоната кальция. Оказалось, что севеламер, как и карбонат кальция, снижает уро­вень неорганического фосфата и паратиреоидного гормона (ПТГ), но первый из них не увеличивает уровень кальция, уменьшает уровень фосфорно­кальциевого произведения и предотвращает даль­нейшее ухудшение функции почек. У крыс, по­лучающих севеламер, нефрокальциноз был менее выражен по сравнению с нелечеными уремически­ми крысами или крысами, получающими карбонат кальция [13]. В другом исследовании у эксперимен­тальных крыс с аденин-индуцированной почечной недостаточностью севеламер уменьшал аорталь­ную кальцификацию и улучшал течение почечной остеодистрофии [14]. По данным Collins и соавт. [15] за 17 мес наблюдения, частота госпитализаций гемодиализных пациентов, принимающих севеламер, была ниже, чем у пациентов группы контроля.

Препараты витамина D

Рецепторы к витамину D (VDR) обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной же­лезе, скелетных мышцах, сосудистых гладкомы­шечных клетках, клетках костного мозга, лимфо­цитах и т.д. [16]. К основным функциям витамина D относят поддержание кальциевого гомеостаза, к плейотропным - его ингибиторное влияние на системы провоспалительных цитокинов и ренин- ангиотен-альдостерон [17, 18]. Витамин D пода­вляет также секрецию связанного с ПТГ пептида. Поскольку этот пептид - эндогенный ингибитор кальцификации, уменьшение его количества мо­жет быть ключевым фактором в патогенезе сосу­дистой кальцификации. С одной стороны, агони­сты VDR препятствуют развитию атеросклероза путем увеличения выработки антиатерогенных лимфоцитов, снижения синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6, ингибирования синтеза коллагена I типа, остеобластспецифичных факторов транскрипции и т.д. С другой - экспериментально доказано, что кальцитриол может стимулировать кальцификацию, способствуя отложению минеральных депозитов в медии за счет увеличения содержания в крови кальция и неорганического фосфата [19, 20]. Не­обходимо отметить, однако, что концентрация кальцитриола в этих исследованиях значительно превышала физиологические значения.

В эпидемиологических [21] и когортных ис­следованиях [22, 23] доказана отрицательная взаимосвязь между концентрацией витамина D и риском развития сердечно-сосудистых событий [24]. Также выявлена отрицательная взаимосвязь с жесткостью аорты в общей популяции, у жен­щин в период постменопаузы, у детей с ХБП, у пациентов с почечной недостаточностью, сахар­ным диабетом после поправки на основные фак­торы риска [25, 26].

У экспериментальных мышей с LDL-/- геном при индицировании ХБП и кормлении пищей, богатой холестерином, и терапии кальцитриолом или парикальцитолом развивалась дозозависимая кальцификация клапанов сердца. В дозах, доста­точных для подавления уровня ПТГ, активаторы VDR защищали от кальцификации аорту, однако, при увеличении дозы вызывали прямо противо­положный эффект [27]. Учитывая этот факт и то, что активаторы VDR увеличивают остеобластную поверхность кости и стимулируют остеогенез (парикальцитол в большей степени по сравнению с кальцитриолом), они могут быть использованы для профилактики кальцификации аорту даже при почечной остеодистрофии с низким обменом [28].

Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола и доксикальциферола обусловлен разли­чиями в кишечной абсорбции [29]. Преимуще­ство парикальцитола, скорее всего, связано со способностью умеренно повышать уровни неор­ганического фосфата и кальция, с более высоким кальцитриол-неклассическим потенциалом, на­пример, в регулировании ренин-ангиотензиновой системы или ингибировании пролиферации сосу­дистых гладкомышечных клеток [30].

Hirata и соавт. [31] оценили эффективность 22- оксикальцитриола, аналога с меньшим кальциемическим эффектом, в коррекции вторичного гиперпаратиреоза и кальцификации мягких тканей у нефрэктомированных крыс. Несмотря на схо­жесть в подавлении ПТГ, ухудшение остаточной функции почек, тубулоинтерстициальные изме­нения, нефрокальциноз и кальцификация сосудов были меньше, чем в группе кальцитриола.

На сегодняшний день нет аналогов витамина D, которые полностью были бы селективными и не повышали сывороточные уровни кальция или фосфата. Но в то же время они не превосходят эф­фекты кальцитриола или альфа-кальцидола [32].

Кальцимиметики

Отличительной особенностью кальцимиме- тиков от препаратов витамина D является спо­собность одновременно снижать уровень ПТГ и фосфорно-кальциевое произведение [33-35]. До сих пор неизвестно, связаны ли эффекты каль- цимиметиков на сердечно-сосудистую систему со снижением уровня ПТГ, кальция и фосфорно­кальциевого произведения, или они имеют прямое воздействие на сосудистую стенку и липидный обмен. В сосудах [36] и жировой ткани [37] также содержатся кальций-чувствительные рецепторы, через которые кальций оказывает модулирующее действие на дилатацию сосудов [36] и подавляет дифференцировку преадипоцитов [37]. Таким об­разом, кальцимиметики могут оказывать благо­творное влияние на факторы риска атерогенеза [38].

С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным повлиять на исходы минерально-костных нарушений: отмечено сни­жение потребности в паратиреоидэктомии на 93%, переломов костей - на 54%, госпитализаций из-за ССЗ - на 39% в сравнении с плацебо [39]. В обсервационном исследовании Block и соавт. [40] прием цинакалцета был ассоциирован со снижени­ем сердечно-сосудистой и общей смертности у ге- модиализных пациентов. Учитывая значительный вклад кальцификации сосудов и клапанов сердца в увеличение сердечно-сосудистой смертности, в рандомизированном контролируемом исследо­вании ADVANCE [41] сочетание цинакалцета с низкими дозами витамина D ослабляло прогрес­сирование сосудистой кальцификации (особенно клапанов сердца).

Национальные рекомендации НОНР предлага­ют при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХБП 5D препаратом выбора считать цинакалцет [8].

Тиосульфат натрия (ТСН)

Механизм действия ТСН состоит в растворе­нии солей кальция, включенных в ткань. Дозы препарата по данным различных источников ва­рьирует от 5 до 25 г три раза в неделю в течение многих месяцев. По данным небольшого коли­чества исследований, описанных в литературе, также нашего собственного опыта, выявлено, что применение препарата уменьшает выраженность кальцифицирующей уремической артериолопатии через несколько недель, а через 6 мес - при­водит к полному исчезновению. Также показано, что, обладая антиоксидантными свойствами, ТСН улучшает состояние эндотелия сосудов [42].

Варфарин

В эксперименте и клинике показано, что спон­танная или вызванная варфарином недостаточ­ность витамина К приводит к снижению мине­ральной плотности кости и усилению сосудистой кальцификации [43]. Следовательно, при отсут­ствии противопоказаний и наличии тяжелой эк­топической кальцификации или кальцифицирую­щей уремической артериолопатии прекращение его приема может улучшить клинические исходы. Витамин К является кофактором фермента гамма- глутаматкарбоксилазы, катализирующей гамма- карбоксилирование остатков глутамата некоторых специфических белков. Эти белки участвуют в свертывании крови, формировании костной ткани и кальцификации мягких тканей (остеокальцин и матриксный γ-карбоксиглутамат-содержащий белок), передаче химических сигналов в клетку (белок Gas growth arrest-specific-6). Эксперимен­тально выявлено снижение медиальной каль­цификации, индуцированной варфарином, при воздействии статинов [44]. Механизмом такого влияния может быть торможение апоптоза за счет активации гена Gas-6. Ген Gas-6 является факто­ром роста, активация которого защищает клетки от апоптоза.

Статины

Статины увеличивают активацию гена Gas-6, препятствуя апоптозу и отложению кальциевых депозитов в сосудистой стенке артерий. Защита сосудистой стенки зависит также от увеличения статинами выработки NO-синтазы [45].

Под влиянием статинов выявлено снижение кальцификации сосудистых гладкомышечных клеток человека, выработки ими щелочной фосфатазы, подавление мевалонатного пути биосин­теза холестерина и пренилирование белков Rho [46].

Экспериментально показано, что статины по-разному регулируют кальцификацию в мио- фибробластах аортального клапана (свиньи) и остеобластах костной ткани (грызунов) [47]. В миофибробластах аортального клапана они ин­гибируют формирование узелков кальцификации и выработку щелочной фосфатазы, а в остеобла­стах, наоборот, формируют узелки и увеличива­ют синтез щелочной фосфатазы по сравнению с группой контроля.

Другой механизм, посредством которого статины оказывают влияние на минеральный состав скелета, открыт Mundy и соавт. Выявлена акти­вация промотора морфогенетического костного протеина-2 - фактора роста, обусловливающе­го пролиферацию и созревание остеобластов с интенсификацией формирования костной ткани [48].

Однако данные о влиянии статинов на кальци­фикацию противоречивые, в других работах не выявлен регресс кальцификации коронарных ар­терий и аортального клапана [49, 50].

Бисфосфонаты (БФ)

Как было показано в первой части нашей ста­тьи, костная и сосудистая ткани имеют ряд об­щих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остео- понтин, костный морфогенный белок, матрикс- ный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др.

В конце 90-х годов ХХ века стало известно, что синтез холестерина и активация остеокла­стов происходят при участии единого каскада биохимических процессов [51]. Синтез холесте­рина происходит в несколько этапов. 3-гидрокси- 3-метилглутарил коэнзим А под влиянием редуктазы ГМК-КоА (подавляемый статинами энзим) превращается в мевалонат. Далее мевалонат превращается в геранилпирофосфат, который, в свою очередь, - в фарнезилпирофосфат при участии фарнезилпирофосфатсинтетазы, актив­ность которой ограничивается БФ. В завершение образуются сквален и, наконец, холестерин. БФ могут способствовать снижению формирования пенистых клеток в атеросклеротически поражен­ном участке, блокировать кальциевые каналы в сосудистых гладкомышечных клетках, уменьшая перегрузку клетки кальцием [52, 53]. Таким об­разом, наряду с антирезорбтивной активностью, спектр фармакологических свойств БФ включает и тормозящее влияние на процессы минерали­зации как тканей скелета, так и мягких тканей. Первая работа по изучению эффекта БФ на каль­цификацию проведена в 2001 году. Показано ингибирование БФ медиакальциноза артерий, вызванное варфарином либо его комбинацией с витамином D, в дозах, необходимых для ингиби­рования костной резорбции, без влияния на ми­нерализацию костной ткани и динамики уровня кальция и фосфора [54].

Терапия БФ не сопровождалась прогрессиро­ванием кальциноза аорты и коронарных артерий у пациентов с постменопаузальным остеопорозом, сахарным диабетом, ХБП, в том числе на терми­нальной стадии и получающих лечение гемодиа­лизом [55, 56]. В исследовании Ariyoshi и соавт. [57] у диализных пациентов выявлено снижение кальцификации аорты на фоне приема этидроната по сравнению контрольной группой.

БФ хорошо зарекомендовали себя в лечении различных вариантов первичного и вторичного остеопороза. Однако, несмотря на положительное влияние на костную ткань и сосудистую кальци­фикацию, их применение при ХБП ограничено из-за высокого риска развития адинамической костной болезни, которая так же, как и остеопо- роз, ассоциирована с риском развития эктопиче­ской кальцификации. Национальные и междуна­родные руководства [7, 8] рекомендуют при ХБП 1-2 ст., также ХБП С3 ст. и нормальном уровне ПТГ, пациентам с остеопорозом и/или высоком риске переломов, так же как в общей популяции, проводить лечение БФ в соответствии с критерия­ми ВОЗ. При ХБП С3 ст. с биохимическими от­клонениями, низкой МПК и/или патологическими переломами необходимо принимать во внимание выраженность отклонений, скорость прогресси­рования ХБП и рассмотреть возможность выпол­нения биопсии костной ткани перед терапией БФ, а при ХБП 4-5D перед назначением антиостеопо- ротических препаратов необходимо проведение биопсии кости с целью определения типа остео­дистрофии.

Магний

Выявлено, что магний уменьшает кальцифика­цию сосудистых гладкомышечных клеток in vitro, однако механизм этого до сих пор неизвестен. Предполагается, что данный эффект достигается ингибированием wnt^-катенин сигнального пути магнием [58].

Экспериментально выявлено, что назначение кальцитриола при ХБП ассоциировано с повы­шенной встречаемостью внескелетной кальци­фикации. При этом добавление магния к терапии приводит к уменьшению выраженности кальци­фикации в брюшной аорте на 51%, подвздошных артериях - на 44%, сонных артериях - на 46% по сравнению с контролем. Уменьшение содер­жания кальция в сосудах было связано с увели­чением магния в них на 20-50%. Выявлено, что назначение кальцитриола связано со снижением TRPM7 белка (« на 11%), а комбинированное ле­чение - увеличением экспрессии мРНК в 1,7 раза, а TRPM7 белка в 6,8 раза по сравнению с кальцитриолом. Таким образом, добавлением магния к терапии можно повлиять на нежелательный эф­фект кальцитриола, что приведет к увеличению числа потенциальных пациентов с ХБП, получаю­щих терапию кальцитриолом [59].

Рекомбинантный человеческий паратиреоид- ный гормон - терипаратид

Исследования показали, что назначение тери- паратида способствует синтезу остеопонтина в клапанах сердца, что сопровождается снижением кальцификации створок. Его применение, воз­можно, могло бы явиться действенным средством в коррекции гипопаратиреоза и низкообменного метаболизма костной ткани, но опыт его приме­нения у пациентов с ХБП ограничен, и это неза­регистрированное показание для препарата.

Экспериментально на мышах с недостаточно­стью белка рецепторов к ЛПНП показано двойное действие терипаратида, приводящее к угнетению кальцификации аортальных клапанов и увели­чению плотности костей, что является особенно ценным [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХБП характеризуется нарушением минерально­костного метаболизма, кальцификацией мягких тканей и сосудов, что увеличивает риск неблаго­приятных исходов. Современные руководства для оценки эктопической кальцификации у пациентов с ХБП C3-5D стадии вместо КТ предлагают ис­пользовать рентгенографию, эхокардиографию и ультразвуковое исследование артерий, учитывая их меньшее облучение и низкую стоимость. Важ­ным шагом в коррекции минерально-костных на­рушений являются терапевтические воздействия, способные замедлить прогрессирование или даже привести к регрессу эктопической кальцифика­ции у пациентов с ХБП.

Список литературы

1. Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ et al. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a metaanalysis. Vasc Health Risk Manag 2009; 5(1):185–197

2. Agatston A, Janowitz W, Hildner F et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990; 15(4):827–832

3. Callister TQ, Cooil B, Raya SP et al. Coronary artery disease: improved reproducibility of calcium scoring with an electron-beam CT volumetric method. Radiology 1998; 208: 807–814

4. Detrano CR, Anderson M, Nelson J et al. Coronary calcium measurements: Effect of CT scanner type and calcium measure on rescan reproducibility – MESA study. Radiology 2005; 236: 477–484

5. Терновой СК, Морозов СП, Насникова ИЮ и др. Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий: современные возможности и перспективы. Тер арх 2009;81(4): 79–82 [Ternovoi SK, Morozov SP, Nasnikova IYu i dr. Multislice computed tomography of the coronary arteries: current opportunities and perspectives. Ter. Arch 2009;81(4):79–82. Russian]

6. Scott DS, Arora UK, Farb A et al. Pathologic validation of a new method to quantify coronary calcific deposits in vivo using intravascular ultrasound. Am J Cardiol 2000; 85(1):37–40

7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidn Int 2009; 76 (113): 1–130

8. Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек. Национальные рекомендации, подготовленные комитетом экспертов Научного общества нефрологов России (НОНР), 2015. Интернет-ресурс: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11 [Mineral’nye i kostnye narusheniya pri hronicheskoj bolezni pochek. Nacional’nye rekomendacii, podgotovlennye komitetom ehkspertov Nauchnogo obshchestva nefrologov Rossii (NONR), 2015. Internet-resurs: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11].

9. National kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003 (suppl. 3); 42: S1–S202

10. Шило ЮВ, Денисов АЮ, Гендлин ГЕ и др. Кардиоваскулярные аспекты нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных на программном гемодиализе. Нефрология 2003; 7(1): 368–369 [Shilo YuV, Denisov AYu, Gendlin GE i dr. Kardio-vaskulyarnye aspekty narushenij fosforno-kal’cievogo obmena u bol’nyh na programmnom gemodialize. Nefrologiya. 2003. 7(1): 368–369 Russian]

11. Prentice RL, Pettinger MB, Jackson RD et al. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women’s Health Initiative clinical trial and cohort study. Osteoporos Int 2013; 24(2):567–580. doi: 10.1007/s00198-012-2224-2 12.

12. Cozzolino M, Brancaccio D. Gallieni C, Slatopolsky E. Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease Kidney Int 2005; 68: 429–436

13. Cozzolino M, Dusso AS, Liapis H et al. The effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on kidney calcification in uremic rats. J AmSoc Nephrol J Am Soc Nephrol 2002; 13(9):2299–2308

14. Katsumata K, Kusano K, Hirata M et al. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kid Int 2003; 64:441–450

15. Collins A, St. Peter W, Dalleska F et al. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients. Clin Neph 2000; 54: 334–341

16. Li YC, Kong J, Wei M et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative en-docrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110(2):229–238

17. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, ran-domized, placebocontrolled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83(4):754–759

18. Verhave G, Siegert C. Role of vitamin D in cardiovascular disease. Neth J Med 2010; 68(3):113–118

19. Rajasree S, Umashankar PR, Lal AV et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor is upregulated in aortic smooth muscle cells during hypervitaminosis D. Life Sci 2002; 70(15):1777–1788

20. Kim DH, Sabour S, Sagar UN et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardi-ovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008; 102(11):1540–1544

21. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117(4):503– 511. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127

22. Dobnig H, Pilz S, Scharnag H et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008;168(12):1340–1349. doi: 10.1001/archinte

23. Amer M, Qayyum R. Relationship between 25-Hydroxyvitamin D and All-cause and Cardiovas-cular Disease Mortality. Am J Med 2013; 126(6):509–514. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.11.021

24. Al Mheid I, Patel R, Murrow J et al. Vitamin D status is associated with arterial stiffness and vascular dysfunction in healthy humans. J Am Coll Cardiol 2011; 58(2):186–192. doi: 10.1016/j.jacc.2011.02.051

25. London GM, Guérin AP, Verbeke FH et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol 2007; 18(2):613–620

26. Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Vitamin D inhibition of TACE and prevention of renal osteodystrophy and cardiovascular mortality. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121(12):193–198. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.064.

27. Mathew S, Lund R, Chaudhary L et al. Vitamin D Receptor Activators Can Protect against Vascular Calcification. J Am Soc Nephrol 2008; 19(8):1509–1519. doi: 10.1681/ASN.2007080902

28. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25 dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002;139(5):279–284

29. Li YC1, Kong J, Wei M et al. 1,25–Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110:229–238

30. Cardus A, Gallego C, Muray S et al. Differential effect of vitamin D analogues on the proliferation of vascular smooth muscle cells. Nefrologia 2003; 23(2):117–121

31. Hirata M, Katsumata K, Endo K et al. In subtotally nephrectomized rats 22-oxacalcitriol suppresses parathyroid hormone with less risk of cardiovascular calcification or deterioration of residual renal function than 1,25(OH)2 vitamin D3. Nephrol Dial Transpl 2003;18:1770–1776

32. Schroeder NJ, Cunningham J. What’s new in vitamin D for the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 460–466

33. Torun D, Yildiz I, Micozkadioglu H et al. The effects of cinacalcet treatment on bone mineral metabolism, anemia parameters, left ventricular mass index and parathyroid gland volume in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism. Saudi J Kidney Dis Transpl 2016; 27(1):15–22. doi: 10.4103/1319-2442.174053

34. Yousaf F, Charytan C. Review of cinacalcet hydrochloride in the management of secondary hyperparathyroidism. Ren Fail 2014; 36(1):131–138. doi: 10.3109/0886022X.2013.832319

35. Bover J, Perez R, Molina M et al. Renal Osteodystrophy Group of Spanish Society of Nephrology and all investigators from REHISET study. Cinacalcet Treatment for Secondary Hyperparathyroidism in Dialysis Patients: An Observational Study in Routine Clinical Practice. Nephron Clin Pract 2011;118: 109–121. DOI: 10.1159/000319882

36. Ohanian J, Gatfield K, Ward D, Ohanian V. Evidence for a functional calcium-sensing receptor that modulates myogenic tone in rat subcutaneous small arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: 1756–1762

37. Jensen B, Farach-Carson MC, Kenaley E, Akanbi KA. High extracellular calcium attenuates adipogenesis in 3T3–L1 preadipocytes. Exp Cell Res 2004; 301: 280–292

38. Odenwald TRE, Roesch F, Schaefer F, Schmitt CP. The calcimimetic R568 lowers blood pressure, but not total body sodium content, in rats [Abstract]. J Am Soc Neph 2004; 15: 279

39. Cunningham J, Danese M, Olson K et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 68: 1793–1800

40. Block GA, Zaun D, Smits G et al. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients. Kidney Int 2010; 78(6): 578–589. doi: 10.1038/ki.2010.167

41. Raggi P, Chertow GM, Torres PU et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus lowdose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Neph Dial Transp 2010; 1 of 13 doi: 10.1093/ndt/gfq725

42. Yu Z, Gu L, Pang H et al. Sodium thiosulfate: an emerging treatment for calciphylaxis in dialysis patients. Case Rep Neph Dial 2015; 5:77–82 doi: 10.1159/000380945

43. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Editorial: Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (3):717–718

44. Liu C, Wan J, Yang Q et al. Effects of atorvastatin on warfarin-induced aortic medial calcification and systolic blood pressure in rats. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2008; 28(5):535–538

45. Rajamannan N, Subramaniam M, Stock S et al. Atorvastatin inhibits calcification and enhances nitric oxide syn-thase production in the hypercholesterolaemic aortic valve. Heart 2005; 91(6):806–810

46. Kizu A, Shioi A, Jono S et al. Statins inhibit in vitro calcification of human vascular smooth muscle cells induced by inflammatory mediators. J Cell Biochem 2004; 93(5):1011–1019

47. Wu B, Elmariah S, Kaplan FS et al. Paradoxical effects of statins on aortic valve myofibroblasts and osteoblasts: implications for end-stage valvular heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(3):592–597

48. Mundy G1, Garrett R, Harris S et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286(5446): 1946–1949

49. Gilmanov D, Bevilacqua S, Mazzone A, Glauber M. Do statins slow the process of calcification of aortic tissue valves? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010; 11(3):297–301

50. Houslay ES, Cowell SJ, Prescott RJ et al. Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Therapy, Impact on Regression trial Investigators. Progressive coronary calcification despite intensive lipid-lowering treatment: a randomised controlled tri-al. Heart 2006; 92(9):1207–1212

51. Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM et al. Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(1): 133–138

52. Kawahara T, Nishikawa M, Kawahara C et al. Atorvastatin, etidronate, or both in patients at high risk for atherosclerotic aortic plaques: a randomized, controlled trial. Circulation 2013; 127(23):2327–2335. doi: 10.1161/Circulationaha.113.001534

53. Bevilacqua M, Dominguez LJ, Rosini S, Barbagallo M. Bisphosphonates and atherosclerosis: why? Lupus 2005; 14(9):773–779

54. Review. Price PA, Faus SA, Williamson MK. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21(5):817–824

55. Tanko LB, Qin G, Alexandersen P et al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos Int 2005; 16(2):184–190

56. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Effect of alendronate on vascular calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2010; 56(1):57–68. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.12.039

57. Ariyoshi T, Eishi K, Sakamoto I et al. Effect of etidronic acid on arterial calci-fication in dialysis patients. Clin Drug Investig 2006; 26(4):215–222

58. Addy Montes de Oca, Fatima Guerrero, Julio MartinezMoreno et al. Magnesium Inhibits Wnt/β-Catenin Activity and Reverses the Osteogenic Transformation of Vascular Smooth Muscle Cells. PLoS ONE 2014; 9(2): doi.org/10.1371/journal.pone.0089525

59. Zelt JG, McCabe KM, Svajger B et al. Magnesium Modifies the Impact of Calcitriol Treatment on Vascular Calcification in Experimental Chronic Kidney Disease. J Pharmacol Exp Ther 2015; 355(3):451–462. doi: 10.1124/jpet.115.228106

60. Shao JS, Cheng SL, Charlton–Kachigian N et al. Teriparatide (human parathyroid hormone (1–34)) inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor– deficient mice. J Biol Chem 2003; 278:50195–50202.


Об авторах

Л. В. Егшатян
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Россия

Егшатян Лилит Ваниковна, кандидат медицинских наук,  центр патологии околощитовидных желез; кафедра эндокринологии и диабетологии МГМСУ имени А.И. Евдокимова

127473, Москва, ул. Делегатская 20, стр. 1



Н. Г. Мокрышева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ
Россия

Мокрышева Наталья Георгиевна, доктор медицинских наук, центр патологии околощитовидных желез

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11



Рецензия

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(2):50-58. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 2. THE METHODS OF DIAGNOSTICS AND THE EFFECTIVENESS OF THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):50-58. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

Просмотров: 1305


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)