Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

Полный текст:

Аннотация

В первой части нашей статьи мы обсуждали классификацию и патогенез сосудистой кальцификации, также ее роль в увеличении риска сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с хронической болезнью почек. В настоящей статье представлен современный обзор литературы, обобщающий данные о методах диагностики и эффекта терапии на выраженность эктопической кальцификации при хронической болезни почек.
 

Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(2):50-58. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 2. THE METHODS OF DIAGNOSTICS AND THE EFFECTIVENESS OF THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):50-58. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

ВВЕДЕНИЕ

В первой части статьи мы обсудили патоге­нез эктопической кальцификация у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Показали, что она является важным суррогатным маркером риска и независимым предиктором неблагопри­ятных сердечно-сосудистых событий, увеличивая риск смерти в 3-4 раза [1]. В настоящей статье обсуждаются методы диагностики и влияние те­рапии на выраженность эктопической кальцифи­кации. Эффективным методом оценки сосудистой кальфикации является компьютерная томография (КТ). Однако ее недостатком являются высокая стоимость и доза облучения, что ограничивает применение данного метода с целью скрининга. К основным альтернативным методам оценки каль­цификации мягких тканей и сосудов относят:

  • рентгенографию брюшного отдела аорты в боковой проекции;
  • рентгенографию тазовой области и кистей;
  • эхокардиографию (Эхо-КГ);
  • ультразвуковое исследование (УЗИ) поверх­ностных сосудов.

К суррогатным маркерам оценки кальцифика­ции можно отнести измерение пульсового давле­ния и скорости пульсовой волны, а также толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. Однако выявлено, что у пациентов с ХБП они обладают недостатоной диагностической ценностью.

Современные руководства по минерально­костным нарушениям указывают на большое число нерешенных вопросов, касающихся тера­певтических подходов при эктопической кальци­фикации. До настоящего времени нет рандоми­зированных, сравнительных, проспективных или наблюдательных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов на вы­раженность кальцификации.

Методы диагностики эктопической кальци­фикации

Компьютерная томография

После появления спиральных компьютерных томографов стало возможным определение как величины, так и плотности кальцифицированного участка. Выраженность кальцификации коронар­ных артерий определяется по шкале A. Agatston, предложенной в 1990 г. [2]. Авторами разработана стандартизованная количественная система оцен­ки, основанная на коэффициенте рентгеновского поглощения и площади кальцификатов без вве­дения контрастного вещества. Фактор плотности вычисляют по пиковой плотности зоны кальци­фикации, выражаемой в единицах Хаунсфилда (HU). Он принимается за 1 ед. для кальцификатов с плотностью 130-199 HU, 2 ед. - 200-299 HU, 3 ед. - 300-399 HU, 4 ед. - 400 HU и более. Алго­ритм расчета кальциевого индекса (КИ) по A. Ag- atston разработан для систем электронно-лучевой томографии, использующих пошаговый режим с толщиной среза 3 мм. Поэтому при мультиспи- ральной КТ с тонкими срезами необходимо ис­пользовать корректирующие коэффициенты. Для преодоления этих ограничений T.Q. Callister и соавт. в 1998 г. предложен алгоритм подсчета объ­емного КИ [3]. Доказано, что данный коэфициент отличается лучшей воспроизводимостью [4]. Од­нако и он имеет ограничения: ложное увеличение размеров кальцификата и рассчитываемый объем кальция зависят от выбранного порога плотности.

Электронно-лучевая и мультиспиральная КТ считаются золотым стандартом в выявлении каль­цификации и оценке её тяжести, однако они яв­ляются дорогостоящими и относительно малодо­ступны для широкого клинического применения.

Магнитно-резонансная томография

Возможности МРТ в выявлении коронарной кальцификации ограничены в связи с низким ка­чеством получаемого изображения и недостаточ­ностью доказательной базы. При увеличении кон­центрации кальция до 30% массы бляшки интен­сивность Т1-взвешенного изображения возраста­ет, но затем постепенно снижается, несмотря на продолжающийся рост содержания минерала [5].

Внутрикоронарное ультразвуковое исследова­ние (ВКУЗИ)

ВКУЗИ в настоящее время является единствен­ным методом, с помощью которого возможна ви­зуализация патологии сосудистой стенки в про­екции поперечного среза in vivo. По некоторым данным, чувствительность ВКУЗИ в диагностике кальцификаций достигает до 97%. Однако для кальцификатов площадью менее 0,05 мм2 следует ориентироваться на высокую специфичность, так как чувствительность составляет в среднем 64% [5]. ВКУЗИ позволяет определить характер, глу­бину, длину и сектор кругового распространения кальцификатов. Неблагоприятным фактором в ис­пользовании ВКУЗИ, по сравнению с другими ме­тодами, является инвазивность и ограниченность визуализации (лишь часть коронарной системы). Следовательно, метод не может быть использован рутинно для скрининга заболеваний коронарных артерий [6].

В клинических рекомендациях по минерально­костным нарушениям при ХБП от 2009 г., разра­ботанных инициативной группой по Улучшению Глобальных Исходов Заболеваний Почек [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)] от­мечается, что надежно выявлять кальцификацию сосудов (по крайней мере, выраженную) воз­можно с помощью нескольких простых тестов. Предложить в качестве стандарта скрининг всех пациентов с ХБП на предмет кальцификации со­судов авторам не позволила только некоторая раз­нородность полученных данных о результатах использования различных подходов к коррекции этой патологии в аспекте исходов лечения. KDI- GO предлагают для рутинного скрининга исполь­зовать вместо дорогостоящей КТ рентгеногра­фию брюшного отдела аорты в боковой проекции (учитывая меньшую лучевую нагрузку), а также Эхо-КГ. Тем более что при помощи стандартных рентгенологических исследований была выявлена статистически значимая взаимосвязь между каль­цификацией коронарных артерий по шкале Агат- стона и кальцификацией брюшного отдела аорты [7].

Национальные рекомендации, подготовленные комитетом экспертов Научного общества нефро­логов России (НОНР, 2015) также рекомендуют использовать боковую абдоминальную рентгено­графию с полуколичественной оценкой кальци­фикации аорты методом Kauppila, Эхо-КГ с оцен­кой кальцификации полуколичественной шкалой, а также предлагают проведение УЗИ поверхност­ных сосудов [8].

Рентгенография

Согласно международным и национальным ре­комендациям для выявления кальцификации арте­рий, проводят рентгенологическое исследование с полуколичественной оценкой кальцификации следующих областей:

  • переднебоковая рентгенография брюшной полости;
  • рентгенография тазовой области;
  • рентгенография кистей рук.

Рекомендации KDIGO [7] предлагают простую оценку степени выраженности кальцификации по полуколичественной балльной шкале от 0 до 8 баллов. Для этого используют рентгенограммы тазовой области и кистей рук, каждая из которых делится двумя линиями на 4 участка (рисунок).

На снимке таза горизонтальная линия проходит по верхним краям обеих головок бедренных костей, вертикальная - по остистым отросткам позвонков. Снимки кистей делят горизонтальной линией по лучезапястному суставу. Этим методом оценивают кальцификацию подвздошных, бедренных, луче­вых и фаланговых артерий по следующим крите­риям: 0 - нет кальцификации, 1 - кальцификация выявлена в 1-м из восьми изучаемых участков, да­лее баллы по всем участкам суммируют.

 

Рентгенограммы тазовой области и кистей рук для оценки кальцификации.

 

Изотопное сканирование с технеция пирофос­фатом

В настоящее время радионуклидные мето­ды исследования и лечения широко используют в различных областях научной и практической медицины. Выявлено, что отложения кальция в легких, желудке, миокарде, скелетных мышцах и почках плохо видны при рентгенологическом исследовании. С целью увеличения выявляемости можно применять изотопное сканирование с технеция пирофосфатом (99mTс-пирофосфатом), который называют «рабочей лошадью ядерной медицины» [9].

Эхокардиография

Эхо-КГ - это один из наиболее информативных методов диагностики заболеваний сердца и сосу­дов также в обнаружении кальцификации сердца и клапанов. Для оценки степени кальцификации структур сердца используется полуколичественная шкала, разработанная В.Ю. Шило и соавт. (та­блица) [10].

Эффективность лекарственной терапии на выраженность кальцификации

До настоящего времени нет рандомизирован­ных, сравнительных, проспективных или наблюда­тельных крупных исследований, которые оценили бы эффект различных препаратов, направленных на коррекцию фосфорно-кальциевого обмена. Со­временные руководства указывают на большое количество нерешенных вопросов, касающихся терапевтических подходов при эктопической каль­цификации у пациентов с ХБП. В то же время, ре­зультаты последних исследований указывают на дополнительные терапевтические стратегии, каса­ющиеся профилактики кальцификации и возмож­ностей снижения распространенности ССЗ.

Фосфат-связывающие препараты

В настоящее время дискутируется вопрос об отрицательном влиянии препаратов кальция на CC3, что требует дальнейшего изучения. В двойном слепого плацебо-контролируемом иссле­довании 36 282 женщин в постменопаузе, при­нимавших 1000 мг карбоната кальция и 400 МЕ витамина D в день (в среднем в течение 7 лет), было отмечено снижение риска переломов бедра и отсутствие фатальных и нефатальных сердечно­сосудистых событий [11].

 

Таблица

Полуколичественная шкала оценки степени кальцификации структур сердца

Степень кальцификации

Баллы

Отсутствие кальциноза

0

Начальная кальцификация

0,5

Кальцификация концов створок клапанов или уме­ренное отложение кальция в фиброзных кольцах, не изменяющие рельеф миокарда

1,0

Кальцификация концов и тел створок или кальцифи­кация на фиброзных кольцах с захватом до половины фиброзного кольца

2,0

Кальцификация створок с переходом на фиброзное кольцо или кальцификация фиброзного кольца с переходом на створки

3,0

Всё указанное выше с формированием гемодина­мически значимого порока

4,0

При наличии кальцификации двух клапанов их показатели суммируют

У пациентов с ХБП фосфат-связывающие пре­параты на основе кальция эффективно снижают уровень неорганического фосфата, но при этом увеличивают риск гиперкальциемии, так как 20­30% принятого кальция поступает в кровоток. В условиях выраженной гиперфосфатемии и гиперкальциемии назначение препаратов кальция при­водит к повышению сердечно-сосудистой леталь­ности. Национальные и международные рекомен­дации [7, 8] предлагают отказаться от применения кальций-содержащих препаратов при гиперкаль- циемии, кальцификации сосудов/мягких тканей до развития внекостной кальцификации. Считает­ся, что максимальная суточная доза элементарно­го кальция в препаратах должна составить 1,5 г, а суммарное потребление (включая потребление с пищей) не должно превышать 2,0 г/сут. У диа­лизных пациентов при гиперкальциемии рекомен­дуют использовать диализный раствор с низким содержанием кальция.

Учитывая указанные ограничения, были созда­ны препараты, которые не абсорбируют кальций и не содержат алюминий - севеламера гидрохло­рид и лантана карбонат. У нефрэктомированных крыс Cozzolino и соавт. [12] сравнили эффекты севеламера и карбоната кальция. Оказалось, что севеламер, как и карбонат кальция, снижает уро­вень неорганического фосфата и паратиреоидного гормона (ПТГ), но первый из них не увеличивает уровень кальция, уменьшает уровень фосфорно­кальциевого произведения и предотвращает даль­нейшее ухудшение функции почек. У крыс, по­лучающих севеламер, нефрокальциноз был менее выражен по сравнению с нелечеными уремически­ми крысами или крысами, получающими карбонат кальция [13]. В другом исследовании у эксперимен­тальных крыс с аденин-индуцированной почечной недостаточностью севеламер уменьшал аорталь­ную кальцификацию и улучшал течение почечной остеодистрофии [14]. По данным Collins и соавт. [15] за 17 мес наблюдения, частота госпитализаций гемодиализных пациентов, принимающих севеламер, была ниже, чем у пациентов группы контроля.

Препараты витамина D

Рецепторы к витамину D (VDR) обнаружены в тонкой кишке, костях, почках, поджелудочной же­лезе, скелетных мышцах, сосудистых гладкомы­шечных клетках, клетках костного мозга, лимфо­цитах и т.д. [16]. К основным функциям витамина D относят поддержание кальциевого гомеостаза, к плейотропным - его ингибиторное влияние на системы провоспалительных цитокинов и ренин- ангиотен-альдостерон [17, 18]. Витамин D пода­вляет также секрецию связанного с ПТГ пептида. Поскольку этот пептид - эндогенный ингибитор кальцификации, уменьшение его количества мо­жет быть ключевым фактором в патогенезе сосу­дистой кальцификации. С одной стороны, агони­сты VDR препятствуют развитию атеросклероза путем увеличения выработки антиатерогенных лимфоцитов, снижения синтеза ИЛ-1 и ИЛ-6, ингибирования синтеза коллагена I типа, остеобластспецифичных факторов транскрипции и т.д. С другой - экспериментально доказано, что кальцитриол может стимулировать кальцификацию, способствуя отложению минеральных депозитов в медии за счет увеличения содержания в крови кальция и неорганического фосфата [19, 20]. Не­обходимо отметить, однако, что концентрация кальцитриола в этих исследованиях значительно превышала физиологические значения.

В эпидемиологических [21] и когортных ис­следованиях [22, 23] доказана отрицательная взаимосвязь между концентрацией витамина D и риском развития сердечно-сосудистых событий [24]. Также выявлена отрицательная взаимосвязь с жесткостью аорты в общей популяции, у жен­щин в период постменопаузы, у детей с ХБП, у пациентов с почечной недостаточностью, сахар­ным диабетом после поправки на основные фак­торы риска [25, 26].

У экспериментальных мышей с LDL-/- геном при индицировании ХБП и кормлении пищей, богатой холестерином, и терапии кальцитриолом или парикальцитолом развивалась дозозависимая кальцификация клапанов сердца. В дозах, доста­точных для подавления уровня ПТГ, активаторы VDR защищали от кальцификации аорту, однако, при увеличении дозы вызывали прямо противо­положный эффект [27]. Учитывая этот факт и то, что активаторы VDR увеличивают остеобластную поверхность кости и стимулируют остеогенез (парикальцитол в большей степени по сравнению с кальцитриолом), они могут быть использованы для профилактики кальцификации аорту даже при почечной остеодистрофии с низким обменом [28].

Меньший кальциемический и фосфатемический потенциал парикальцитола против кальцитриола и доксикальциферола обусловлен разли­чиями в кишечной абсорбции [29]. Преимуще­ство парикальцитола, скорее всего, связано со способностью умеренно повышать уровни неор­ганического фосфата и кальция, с более высоким кальцитриол-неклассическим потенциалом, на­пример, в регулировании ренин-ангиотензиновой системы или ингибировании пролиферации сосу­дистых гладкомышечных клеток [30].

Hirata и соавт. [31] оценили эффективность 22- оксикальцитриола, аналога с меньшим кальциемическим эффектом, в коррекции вторичного гиперпаратиреоза и кальцификации мягких тканей у нефрэктомированных крыс. Несмотря на схо­жесть в подавлении ПТГ, ухудшение остаточной функции почек, тубулоинтерстициальные изме­нения, нефрокальциноз и кальцификация сосудов были меньше, чем в группе кальцитриола.

На сегодняшний день нет аналогов витамина D, которые полностью были бы селективными и не повышали сывороточные уровни кальция или фосфата. Но в то же время они не превосходят эф­фекты кальцитриола или альфа-кальцидола [32].

Кальцимиметики

Отличительной особенностью кальцимиме- тиков от препаратов витамина D является спо­собность одновременно снижать уровень ПТГ и фосфорно-кальциевое произведение [33-35]. До сих пор неизвестно, связаны ли эффекты каль- цимиметиков на сердечно-сосудистую систему со снижением уровня ПТГ, кальция и фосфорно­кальциевого произведения, или они имеют прямое воздействие на сосудистую стенку и липидный обмен. В сосудах [36] и жировой ткани [37] также содержатся кальций-чувствительные рецепторы, через которые кальций оказывает модулирующее действие на дилатацию сосудов [36] и подавляет дифференцировку преадипоцитов [37]. Таким об­разом, кальцимиметики могут оказывать благо­творное влияние на факторы риска атерогенеза [38].

С внедрением цинакалцета в клиническую практику стало возможным повлиять на исходы минерально-костных нарушений: отмечено сни­жение потребности в паратиреоидэктомии на 93%, переломов костей - на 54%, госпитализаций из-за ССЗ - на 39% в сравнении с плацебо [39]. В обсервационном исследовании Block и соавт. [40] прием цинакалцета был ассоциирован со снижени­ем сердечно-сосудистой и общей смертности у ге- модиализных пациентов. Учитывая значительный вклад кальцификации сосудов и клапанов сердца в увеличение сердечно-сосудистой смертности, в рандомизированном контролируемом исследо­вании ADVANCE [41] сочетание цинакалцета с низкими дозами витамина D ослабляло прогрес­сирование сосудистой кальцификации (особенно клапанов сердца).

Национальные рекомендации НОНР предлага­ют при вторичном гиперпаратиреозе у пациентов с ХБП 5D препаратом выбора считать цинакалцет [8].

Тиосульфат натрия (ТСН)

Механизм действия ТСН состоит в растворе­нии солей кальция, включенных в ткань. Дозы препарата по данным различных источников ва­рьирует от 5 до 25 г три раза в неделю в течение многих месяцев. По данным небольшого коли­чества исследований, описанных в литературе, также нашего собственного опыта, выявлено, что применение препарата уменьшает выраженность кальцифицирующей уремической артериолопатии через несколько недель, а через 6 мес - при­водит к полному исчезновению. Также показано, что, обладая антиоксидантными свойствами, ТСН улучшает состояние эндотелия сосудов [42].

Варфарин

В эксперименте и клинике показано, что спон­танная или вызванная варфарином недостаточ­ность витамина К приводит к снижению мине­ральной плотности кости и усилению сосудистой кальцификации [43]. Следовательно, при отсут­ствии противопоказаний и наличии тяжелой эк­топической кальцификации или кальцифицирую­щей уремической артериолопатии прекращение его приема может улучшить клинические исходы. Витамин К является кофактором фермента гамма- глутаматкарбоксилазы, катализирующей гамма- карбоксилирование остатков глутамата некоторых специфических белков. Эти белки участвуют в свертывании крови, формировании костной ткани и кальцификации мягких тканей (остеокальцин и матриксный γ-карбоксиглутамат-содержащий белок), передаче химических сигналов в клетку (белок Gas growth arrest-specific-6). Эксперимен­тально выявлено снижение медиальной каль­цификации, индуцированной варфарином, при воздействии статинов [44]. Механизмом такого влияния может быть торможение апоптоза за счет активации гена Gas-6. Ген Gas-6 является факто­ром роста, активация которого защищает клетки от апоптоза.

Статины

Статины увеличивают активацию гена Gas-6, препятствуя апоптозу и отложению кальциевых депозитов в сосудистой стенке артерий. Защита сосудистой стенки зависит также от увеличения статинами выработки NO-синтазы [45].

Под влиянием статинов выявлено снижение кальцификации сосудистых гладкомышечных клеток человека, выработки ими щелочной фосфатазы, подавление мевалонатного пути биосин­теза холестерина и пренилирование белков Rho [46].

Экспериментально показано, что статины по-разному регулируют кальцификацию в мио- фибробластах аортального клапана (свиньи) и остеобластах костной ткани (грызунов) [47]. В миофибробластах аортального клапана они ин­гибируют формирование узелков кальцификации и выработку щелочной фосфатазы, а в остеобла­стах, наоборот, формируют узелки и увеличива­ют синтез щелочной фосфатазы по сравнению с группой контроля.

Другой механизм, посредством которого статины оказывают влияние на минеральный состав скелета, открыт Mundy и соавт. Выявлена акти­вация промотора морфогенетического костного протеина-2 - фактора роста, обусловливающе­го пролиферацию и созревание остеобластов с интенсификацией формирования костной ткани [48].

Однако данные о влиянии статинов на кальци­фикацию противоречивые, в других работах не выявлен регресс кальцификации коронарных ар­терий и аортального клапана [49, 50].

Бисфосфонаты (БФ)

Как было показано в первой части нашей ста­тьи, костная и сосудистая ткани имеют ряд об­щих морфологических и молекулярных свойств. Сосудистый кальцификат представлен теми же элементами, что и костная ткань: соли кальция, фосфаты, связанные с гидроксиапатитом, остео- понтин, костный морфогенный белок, матрикс- ный Gla-белок, коллаген типа I, остеонектин, остеокальцин и др.

В конце 90-х годов ХХ века стало известно, что синтез холестерина и активация остеокла­стов происходят при участии единого каскада биохимических процессов [51]. Синтез холесте­рина происходит в несколько этапов. 3-гидрокси- 3-метилглутарил коэнзим А под влиянием редуктазы ГМК-КоА (подавляемый статинами энзим) превращается в мевалонат. Далее мевалонат превращается в геранилпирофосфат, который, в свою очередь, - в фарнезилпирофосфат при участии фарнезилпирофосфатсинтетазы, актив­ность которой ограничивается БФ. В завершение образуются сквален и, наконец, холестерин. БФ могут способствовать снижению формирования пенистых клеток в атеросклеротически поражен­ном участке, блокировать кальциевые каналы в сосудистых гладкомышечных клетках, уменьшая перегрузку клетки кальцием [52, 53]. Таким об­разом, наряду с антирезорбтивной активностью, спектр фармакологических свойств БФ включает и тормозящее влияние на процессы минерали­зации как тканей скелета, так и мягких тканей. Первая работа по изучению эффекта БФ на каль­цификацию проведена в 2001 году. Показано ингибирование БФ медиакальциноза артерий, вызванное варфарином либо его комбинацией с витамином D, в дозах, необходимых для ингиби­рования костной резорбции, без влияния на ми­нерализацию костной ткани и динамики уровня кальция и фосфора [54].

Терапия БФ не сопровождалась прогрессиро­ванием кальциноза аорты и коронарных артерий у пациентов с постменопаузальным остеопорозом, сахарным диабетом, ХБП, в том числе на терми­нальной стадии и получающих лечение гемодиа­лизом [55, 56]. В исследовании Ariyoshi и соавт. [57] у диализных пациентов выявлено снижение кальцификации аорты на фоне приема этидроната по сравнению контрольной группой.

БФ хорошо зарекомендовали себя в лечении различных вариантов первичного и вторичного остеопороза. Однако, несмотря на положительное влияние на костную ткань и сосудистую кальци­фикацию, их применение при ХБП ограничено из-за высокого риска развития адинамической костной болезни, которая так же, как и остеопо- роз, ассоциирована с риском развития эктопиче­ской кальцификации. Национальные и междуна­родные руководства [7, 8] рекомендуют при ХБП 1-2 ст., также ХБП С3 ст. и нормальном уровне ПТГ, пациентам с остеопорозом и/или высоком риске переломов, так же как в общей популяции, проводить лечение БФ в соответствии с критерия­ми ВОЗ. При ХБП С3 ст. с биохимическими от­клонениями, низкой МПК и/или патологическими переломами необходимо принимать во внимание выраженность отклонений, скорость прогресси­рования ХБП и рассмотреть возможность выпол­нения биопсии костной ткани перед терапией БФ, а при ХБП 4-5D перед назначением антиостеопо- ротических препаратов необходимо проведение биопсии кости с целью определения типа остео­дистрофии.

Магний

Выявлено, что магний уменьшает кальцифика­цию сосудистых гладкомышечных клеток in vitro, однако механизм этого до сих пор неизвестен. Предполагается, что данный эффект достигается ингибированием wnt^-катенин сигнального пути магнием [58].

Экспериментально выявлено, что назначение кальцитриола при ХБП ассоциировано с повы­шенной встречаемостью внескелетной кальци­фикации. При этом добавление магния к терапии приводит к уменьшению выраженности кальци­фикации в брюшной аорте на 51%, подвздошных артериях - на 44%, сонных артериях - на 46% по сравнению с контролем. Уменьшение содер­жания кальция в сосудах было связано с увели­чением магния в них на 20-50%. Выявлено, что назначение кальцитриола связано со снижением TRPM7 белка (« на 11%), а комбинированное ле­чение - увеличением экспрессии мРНК в 1,7 раза, а TRPM7 белка в 6,8 раза по сравнению с кальцитриолом. Таким образом, добавлением магния к терапии можно повлиять на нежелательный эф­фект кальцитриола, что приведет к увеличению числа потенциальных пациентов с ХБП, получаю­щих терапию кальцитриолом [59].

Рекомбинантный человеческий паратиреоид- ный гормон - терипаратид

Исследования показали, что назначение тери- паратида способствует синтезу остеопонтина в клапанах сердца, что сопровождается снижением кальцификации створок. Его применение, воз­можно, могло бы явиться действенным средством в коррекции гипопаратиреоза и низкообменного метаболизма костной ткани, но опыт его приме­нения у пациентов с ХБП ограничен, и это неза­регистрированное показание для препарата.

Экспериментально на мышах с недостаточно­стью белка рецепторов к ЛПНП показано двойное действие терипаратида, приводящее к угнетению кальцификации аортальных клапанов и увели­чению плотности костей, что является особенно ценным [60].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХБП характеризуется нарушением минерально­костного метаболизма, кальцификацией мягких тканей и сосудов, что увеличивает риск неблаго­приятных исходов. Современные руководства для оценки эктопической кальцификации у пациентов с ХБП C3-5D стадии вместо КТ предлагают ис­пользовать рентгенографию, эхокардиографию и ультразвуковое исследование артерий, учитывая их меньшее облучение и низкую стоимость. Важ­ным шагом в коррекции минерально-костных на­рушений являются терапевтические воздействия, способные замедлить прогрессирование или даже привести к регрессу эктопической кальцифика­ции у пациентов с ХБП.

Список литературы

1. Rennenberg RJ, Kessels AG, Schurgers LJ et al. Vascular calcifications as a marker of increased cardiovascular risk: a metaanalysis. Vasc Health Risk Manag 2009; 5(1):185–197

2. Agatston A, Janowitz W, Hildner F et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990; 15(4):827–832

3. Callister TQ, Cooil B, Raya SP et al. Coronary artery disease: improved reproducibility of calcium scoring with an electron-beam CT volumetric method. Radiology 1998; 208: 807–814

4. Detrano CR, Anderson M, Nelson J et al. Coronary calcium measurements: Effect of CT scanner type and calcium measure on rescan reproducibility – MESA study. Radiology 2005; 236: 477–484

5. Терновой СК, Морозов СП, Насникова ИЮ и др. Мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий: современные возможности и перспективы. Тер арх 2009;81(4): 79–82 [Ternovoi SK, Morozov SP, Nasnikova IYu i dr. Multislice computed tomography of the coronary arteries: current opportunities and perspectives. Ter. Arch 2009;81(4):79–82. Russian]

6. Scott DS, Arora UK, Farb A et al. Pathologic validation of a new method to quantify coronary calcific deposits in vivo using intravascular ultrasound. Am J Cardiol 2000; 85(1):37–40

7. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidn Int 2009; 76 (113): 1–130

8. Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек. Национальные рекомендации, подготовленные комитетом экспертов Научного общества нефрологов России (НОНР), 2015. Интернет-ресурс: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11 [Mineral’nye i kostnye narusheniya pri hronicheskoj bolezni pochek. Nacional’nye rekomendacii, podgotovlennye komitetom ehkspertov Nauchnogo obshchestva nefrologov Rossii (NONR), 2015. Internet-resurs: http://nonr.ru/wp-content/uploads/2013/11].

9. National kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003 (suppl. 3); 42: S1–S202

10. Шило ЮВ, Денисов АЮ, Гендлин ГЕ и др. Кардиоваскулярные аспекты нарушений фосфорно-кальциевого обмена у больных на программном гемодиализе. Нефрология 2003; 7(1): 368–369 [Shilo YuV, Denisov AYu, Gendlin GE i dr. Kardio-vaskulyarnye aspekty narushenij fosforno-kal’cievogo obmena u bol’nyh na programmnom gemodialize. Nefrologiya. 2003. 7(1): 368–369 Russian]

11. Prentice RL, Pettinger MB, Jackson RD et al. Health risks and benefits from calcium and vitamin D supplementation: Women’s Health Initiative clinical trial and cohort study. Osteoporos Int 2013; 24(2):567–580. doi: 10.1007/s00198-012-2224-2 12.

12. Cozzolino M, Brancaccio D. Gallieni C, Slatopolsky E. Pathogenesis of vascular calcification in chronic kidney disease Kidney Int 2005; 68: 429–436

13. Cozzolino M, Dusso AS, Liapis H et al. The effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on kidney calcification in uremic rats. J AmSoc Nephrol J Am Soc Nephrol 2002; 13(9):2299–2308

14. Katsumata K, Kusano K, Hirata M et al. Sevelamer hydrochloride prevents ectopic calcification and renal osteodystrophy in chronic renal failure rats. Kid Int 2003; 64:441–450

15. Collins A, St. Peter W, Dalleska F et al. Hospitalization risks between Renagel phosphate binder treated and non-Renagel treated patients. Clin Neph 2000; 54: 334–341

16. Li YC, Kong J, Wei M et al. 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a negative en-docrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110(2):229–238

17. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G et al. Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, ran-domized, placebocontrolled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83(4):754–759

18. Verhave G, Siegert C. Role of vitamin D in cardiovascular disease. Neth J Med 2010; 68(3):113–118

19. Rajasree S, Umashankar PR, Lal AV et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor is upregulated in aortic smooth muscle cells during hypervitaminosis D. Life Sci 2002; 70(15):1777–1788

20. Kim DH, Sabour S, Sagar UN et al. Prevalence of hypovitaminosis D in cardi-ovascular diseases (from the National Health and Nutrition Examination Survey 2001 to 2004). Am J Cardiol 2008; 102(11):1540–1544

21. Wang TJ, Pencina MJ, Booth SL et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation 2008; 117(4):503– 511. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.706127

22. Dobnig H, Pilz S, Scharnag H et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin d and 1,25-dihydroxyvitamin d levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008;168(12):1340–1349. doi: 10.1001/archinte

23. Amer M, Qayyum R. Relationship between 25-Hydroxyvitamin D and All-cause and Cardiovas-cular Disease Mortality. Am J Med 2013; 126(6):509–514. doi: 10.1016/j.amjmed.2012.11.021

24. Al Mheid I, Patel R, Murrow J et al. Vitamin D status is associated with arterial stiffness and vascular dysfunction in healthy humans. J Am Coll Cardiol 2011; 58(2):186–192. doi: 10.1016/j.jacc.2011.02.051

25. London GM, Guérin AP, Verbeke FH et al. Mineral metabolism and arterial functions in end-stage renal disease: potential role of 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Am Soc Nephrol 2007; 18(2):613–620

26. Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Vitamin D inhibition of TACE and prevention of renal osteodystrophy and cardiovascular mortality. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121(12):193–198. doi: 10.1016/j.jsbmb.2010.03.064.

27. Mathew S, Lund R, Chaudhary L et al. Vitamin D Receptor Activators Can Protect against Vascular Calcification. J Am Soc Nephrol 2008; 19(8):1509–1519. doi: 10.1681/ASN.2007080902

28. Brown AJ, Finch J, Slatopolsky E. Differential effects of 19-nor-1,25 dihydroxyvitamin D2 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 on intestinal calcium and phosphate transport. J Lab Clin Med 2002;139(5):279–284

29. Li YC1, Kong J, Wei M et al. 1,25–Dihydroxyvitamin D(3) is a negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. J Clin Invest 2002; 110:229–238

30. Cardus A, Gallego C, Muray S et al. Differential effect of vitamin D analogues on the proliferation of vascular smooth muscle cells. Nefrologia 2003; 23(2):117–121

31. Hirata M, Katsumata K, Endo K et al. In subtotally nephrectomized rats 22-oxacalcitriol suppresses parathyroid hormone with less risk of cardiovascular calcification or deterioration of residual renal function than 1,25(OH)2 vitamin D3. Nephrol Dial Transpl 2003;18:1770–1776

32. Schroeder NJ, Cunningham J. What’s new in vitamin D for the nephrologist? Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 460–466

33. Torun D, Yildiz I, Micozkadioglu H et al. The effects of cinacalcet treatment on bone mineral metabolism, anemia parameters, left ventricular mass index and parathyroid gland volume in hemodialysis patients with severe secondary hyperparathyroidism. Saudi J Kidney Dis Transpl 2016; 27(1):15–22. doi: 10.4103/1319-2442.174053

34. Yousaf F, Charytan C. Review of cinacalcet hydrochloride in the management of secondary hyperparathyroidism. Ren Fail 2014; 36(1):131–138. doi: 10.3109/0886022X.2013.832319

35. Bover J, Perez R, Molina M et al. Renal Osteodystrophy Group of Spanish Society of Nephrology and all investigators from REHISET study. Cinacalcet Treatment for Secondary Hyperparathyroidism in Dialysis Patients: An Observational Study in Routine Clinical Practice. Nephron Clin Pract 2011;118: 109–121. DOI: 10.1159/000319882

36. Ohanian J, Gatfield K, Ward D, Ohanian V. Evidence for a functional calcium-sensing receptor that modulates myogenic tone in rat subcutaneous small arteries. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: 1756–1762

37. Jensen B, Farach-Carson MC, Kenaley E, Akanbi KA. High extracellular calcium attenuates adipogenesis in 3T3–L1 preadipocytes. Exp Cell Res 2004; 301: 280–292

38. Odenwald TRE, Roesch F, Schaefer F, Schmitt CP. The calcimimetic R568 lowers blood pressure, but not total body sodium content, in rats [Abstract]. J Am Soc Neph 2004; 15: 279

39. Cunningham J, Danese M, Olson K et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 2005; 68: 1793–1800

40. Block GA, Zaun D, Smits G et al. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients. Kidney Int 2010; 78(6): 578–589. doi: 10.1038/ki.2010.167

41. Raggi P, Chertow GM, Torres PU et al. The ADVANCE study: a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus lowdose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis. Neph Dial Transp 2010; 1 of 13 doi: 10.1093/ndt/gfq725

42. Yu Z, Gu L, Pang H et al. Sodium thiosulfate: an emerging treatment for calciphylaxis in dialysis patients. Case Rep Neph Dial 2015; 5:77–82 doi: 10.1159/000380945

43. Seibel MJ, Robins SP, Bilezikian JP. Editorial: Serum undercarboxylated osteocalcin and the risk of hip fracture. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (3):717–718

44. Liu C, Wan J, Yang Q et al. Effects of atorvastatin on warfarin-induced aortic medial calcification and systolic blood pressure in rats. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 2008; 28(5):535–538

45. Rajamannan N, Subramaniam M, Stock S et al. Atorvastatin inhibits calcification and enhances nitric oxide syn-thase production in the hypercholesterolaemic aortic valve. Heart 2005; 91(6):806–810

46. Kizu A, Shioi A, Jono S et al. Statins inhibit in vitro calcification of human vascular smooth muscle cells induced by inflammatory mediators. J Cell Biochem 2004; 93(5):1011–1019

47. Wu B, Elmariah S, Kaplan FS et al. Paradoxical effects of statins on aortic valve myofibroblasts and osteoblasts: implications for end-stage valvular heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(3):592–597

48. Mundy G1, Garrett R, Harris S et al. Stimulation of bone formation in vitro and in rodents by statins. Science 1999; 286(5446): 1946–1949

49. Gilmanov D, Bevilacqua S, Mazzone A, Glauber M. Do statins slow the process of calcification of aortic tissue valves? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2010; 11(3):297–301

50. Houslay ES, Cowell SJ, Prescott RJ et al. Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Therapy, Impact on Regression trial Investigators. Progressive coronary calcification despite intensive lipid-lowering treatment: a randomised controlled tri-al. Heart 2006; 92(9):1207–1212

51. Fisher JE, Rogers MJ, Halasy JM et al. Alendronate mechanism of action: geranylgeraniol, an intermediate in the mevalonate pathway, prevents inhibition of osteoclast formation, bone resorption, and kinase activation in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96(1): 133–138

52. Kawahara T, Nishikawa M, Kawahara C et al. Atorvastatin, etidronate, or both in patients at high risk for atherosclerotic aortic plaques: a randomized, controlled trial. Circulation 2013; 127(23):2327–2335. doi: 10.1161/Circulationaha.113.001534

53. Bevilacqua M, Dominguez LJ, Rosini S, Barbagallo M. Bisphosphonates and atherosclerosis: why? Lupus 2005; 14(9):773–779

54. Review. Price PA, Faus SA, Williamson MK. Bisphosphonates alendronate and ibandronate inhibit artery calcification at doses comparable to those that inhibit bone resorption. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21(5):817–824

55. Tanko LB, Qin G, Alexandersen P et al. Effective doses of ibandronate do not influence the 3-year progression of aortic calcification in elderly osteoporotic women. Osteoporos Int 2005; 16(2):184–190

56. Toussaint ND, Lau KK, Strauss BJ et al. Effect of alendronate on vascular calcification in CKD stages 3 and 4: a pilot randomized controlled trial. Am J Kidney Dis 2010; 56(1):57–68. doi: 10.1053/j.ajkd.2009.12.039

57. Ariyoshi T, Eishi K, Sakamoto I et al. Effect of etidronic acid on arterial calci-fication in dialysis patients. Clin Drug Investig 2006; 26(4):215–222

58. Addy Montes de Oca, Fatima Guerrero, Julio MartinezMoreno et al. Magnesium Inhibits Wnt/β-Catenin Activity and Reverses the Osteogenic Transformation of Vascular Smooth Muscle Cells. PLoS ONE 2014; 9(2): doi.org/10.1371/journal.pone.0089525

59. Zelt JG, McCabe KM, Svajger B et al. Magnesium Modifies the Impact of Calcitriol Treatment on Vascular Calcification in Experimental Chronic Kidney Disease. J Pharmacol Exp Ther 2015; 355(3):451–462. doi: 10.1124/jpet.115.228106

60. Shao JS, Cheng SL, Charlton–Kachigian N et al. Teriparatide (human parathyroid hormone (1–34)) inhibits osteogenic vascular calcification in diabetic low density lipoprotein receptor– deficient mice. J Biol Chem 2003; 278:50195–50202.


Об авторах

Л. В. Егшатян
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова
Россия

Егшатян Лилит Ваниковна, кандидат медицинских наук,  центр патологии околощитовидных желез; кафедра эндокринологии и диабетологии МГМСУ имени А.И. Евдокимова

127473, Москва, ул. Делегатская 20, стр. 1



Н. Г. Мокрышева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ
Россия

Мокрышева Наталья Георгиевна, доктор медицинских наук, центр патологии околощитовидных желез

117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11



Для цитирования:


Егшатян Л.В., Мокрышева Н.Г. ЭКТОПИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК. ЧАСТЬ 2. МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2018;22(2):50-58. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

For citation:


Egshatyan L.V., Mokrysheva N.G. ECTOPIC CALCIFICATION IN CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART 2. THE METHODS OF DIAGNOSTICS AND THE EFFECTIVENESS OF THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(2):50-58. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-2-50-58

Просмотров: 1078


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)