ОЦЕНКА ФАКТОРОВ РИСКА КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С НЕФРИТОМ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ

ВВЕДЕНИЕ

Поражение почек при системной красной вол­чанке (СКВ), дебютировавшей в детском возрас­те, случается до 80% случаев, в сравнении с теми, у кого манифестация произошла во взрослой жиз­ни (около 40%) [1]. У детей заболевание ассоции­руется с более серьезным мультиорганным по­ражением и агрессивной терапией по сравнению со взрослыми. Примерно у 44% детей с люпуснефритом (ЛН) хроническая болезнь почек (ХБП) сформируется уже в молодом взрослом возрасте и быстро прогрессирует. Благодаря рациональ­ному использованию глюкокортикоидов (ГКС) и цитостатиков (ЦС) выживаемость при СКВ за по­следние 20 лет значительно повысилась: в 1950 г. 5-летняя выживаемость составляла не более 30%, на сегодняшний день приближается к 100%, 10-летняя - 86% [1-3]. Несмотря на значитель­ные успехи, достигнутые в лечении СКВ, продол­жительность жизни существенно ниже у детей в сравнении с взрослыми, а риск смерти превышает популяционный в 4 раза в отличие от взрослых (в 2,5 раза) [4].

Исследования последних лет показывают, что ведущей причиной снижения продолжительно­сти жизни при СКВ у взрослых являются кар­диоваскулярные (КВ) осложнения, связанные с атеросклеротическим (АС) поражением сосудов. Доклинические формы АС (эндотелиальная дис­функция, утолщение комплекса интима-медиа, увеличение уровня коронарного кальция) у паци­ентов с ревматическими заболеваниями выявля­ются значительно чаще, чем в общей популяции.

Каждый 3-й взрослый с СКВ имеет признаки до­клинического АС [5,6]. Обсуждаются несколько взаимосвязанных причин, приводящих к увеличе­нию риска сердечно-сосудистых катастроф: клас­сические (традиционные) факторы риска; иммуновоспалительные механизмы; побочные эффек­ты лекарственной терапии; факторы, связанные с прогрессированием самого заболевания [2, 3, 7].

Целью нашего исследования явилась оценка факторов риска раннего развития кардиометаболических нарушений у детей с СКВ, ЛН.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 28 детей с СКВ, морфологически верифицированным ЛН (2 мальчика) в возрасте от 7 до 17 лет (медиана 14 лет), находившихся под наблюдением в Республиканском Центре детской нефрологии и почечной заместительной терапии (г. Минск). Наряду с оценкой маркеров клинической и лабораторной активности заболевания, пациен­там проведен суточный мониторинг артериально­го давления (СМАД), ЭХО-КГ с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), ин­декса относительной толщины стенки левого же­лудочка (ОТСЛЖ), УЗИ брахиоцефальных сосудов с измерением толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), УЗИ почек с допплерографией. В сыво­ротке крови определена концентрация антинуклеарных антител (АТ), АТ к кардиолипину, провоспалительных медиаторов (IL1p, TNFa, caspase1), мар­керов эндотелиальной дисфункции (VEGF, TGFβ).

Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью программы «Statisticа 10.0» («StatSoft», США). Непрерывные данные представлены в виде средней арифметической ± стандартное отклонение. При нормальном рас­пределении показателя для выявления меж- групповых различий использовали t-критерий Стьюдента, при ассиметричном распределении U-критерий Манна-Уитни. Анализ корреляцион­ных взаимоотношений осуществляли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Достовер­ным считали различие при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Нами выявлено достоверное снижение уров­ня АТ в случае неактивного ЛН в сравнении с активным. В частности, АТ к ДНК существенно уменьшились с 81,5% при активном нефрите до 7,4% при неактивном (р<0,05), к нуклеосомам (с 55,6% до 6,6%, р<0,05), к гистонам (с 52 до 7,1%, р<0,05), к кардиолипину IgM / IgG (33,3%-0, р<0,05) и к β-гликопротеину IgM / IgG (29,6%-0, р<0,05). Также нами определено достоверное по­вышение концентрации комплемента С3, в дебю­те низкий С3 отмечался у 18 детей (64%), по мере купирования активности сохранялся у 1 (5,5%), р<0,05) и у трех пациентов С4 в случае снижения активности СКВ, ЛН.

АТ к ядру и его компонентам [к ds-DNA, RNP/ Sm, Sm-ядерному антигену, SS-A native (60 kDa), Ro-52 recombinant, SS-B, Scl-70, PM-Scl, Jo-1, Centromere B, PCNA, p-protein, нуклеосомам, ги- стонам, AMA-M2 и др.] традиционно считаются одними из главных маркеров активности СКВ, ЛН. В плане прогнозирования обострения патоло­гического процесса в почечной ткани у пациентов с ЛН особенно актуальным представляется дина­мическое исследование АТ к ДНК, нуклеосомам, гистонам, а также комплемента С3 и С4, что суще­ственно снизит стоимость проводимого анализа.

Баланс между про- и противовоспалительными цитокинами, другими молекулами воспаления мо­жет быть решающим для прогрессирования АС. Провоспалительными и проатерогенными счита­ются: СРБ, E-селектин, ФНОа, ИЛ (ИЛ-Җ ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18), МСР и пр. ИЛ-1 и ФНОа увеличивают адгезивность клеток к эндотелию сосудов и их прокоагулянтную активность, повы­шают подвижность нейтрофилов, для ряда клеток являются хемоаттрактантами, способствуют акти­вации клеток в очаге воспаления, усиливают про­дукцию ими других цитокинов, простагландинов, синтез коллагена и фибронектина. ИЛ-1 и ФНОа стимулируют фагоцитоз, генерацию супероксидрадикалов, вызывают дегрануляцию тучных кле­ток, обусловливают синтез белков острой фазы воспаления, что способствует развитию экссуда­тивной и пролиферативной составляющих вос­палительной реакции. ФНОа обладает способ­ностью индуцировать в клетках апоптоз, а также стимулировать синтез металлопротеиназ. Ключе­вая роль в развитии аутоиммунного воспаления и сердечно-сосудистых катастроф принадлежит ИЛ-6 и hs- CRP.

Нами определена концентрация провоспалительных цитокинов (IL-1-β, TNFa, caspase1), мар­керов эндотелиальной дисфункции (VEGF, TGFβ) в сыворотке крови у детей с СКВ, ЛН, пациентов с первичными гломерулопатиями (ГП, группа сравнения) и здоровых детей (контрольная груп­па). Выявлено, что уровень провоспалительных медиаторов (IL-Җ TNFa, caspase1), маркеров эндотелиальной дисфункции (VEGF, TGFβ) при ЛН достоверно выше в сравнении с пациентами с первичными ГП (р<0,05) и здоровыми (p<0,001).

Также прослежены положительные корреляцион­ные связи между активностью нефрита и высокой концентрацией цитокинов, что свидетельствует об их участии в патогенезе, может быть исполь­зовано в качестве неинвазивных предикторов обострения почечного процесса и ранних марке­ров субклинического АС. Отмечена корреляция VEGF, TGFβ с АГ и уровнем протеинурии.

Нами проведена оценка иммуноэкспрессии TGFβ, CD-68, VEGF, Ki-67 в ткани почки (зав. ка­федрой патологической анатомии УО БГМУ - канд. мед. наук Т.А. Летковская, канд. мед. наук В.В. Савош) и выявлена связь ренальной иммуноэкспрес­сии TGFβ, CD-68, VEGF, Ki-67 (баллов 3+, 2+) с клиническими, иммунологическими и морфоло­гическими факторами «почечного» прогноза (АГ, уровнем креатинина в сыворотке, выраженностью и длительностью протеинурии, прогрессирующим снижением функции почек, морфологическими и лабораторными признаками высокой активно­сти заболевания, отсутствием ответа на стандарт­ную ИС-терапию). Результаты ИГХ-окрашивания TGFβ, CD-68, VEGF, Ki-67 в ткани почки представ­лены на рис. 1-4.

Согласно результатам СМАД, у 24/28 (85,7%) пациентов зарегистрирована АГ, систоло­диастолическая - у 18/24, систолическая - у 6/24. Ночная АГ или недостаточная степень ночного снижения давления-Non-dippers отмечена у всех обследуемых. Коррекция АГ у детей требовала назначения от 2 до 4 гипотензивных препаратов (в среднем 3).

По результатам ЭХО-КГ, установлено, что ИММЛЖ до начала гипотензивной терапии пре­высил 95-й перцентиль (согласно полу и возрасту ребенка) у 8 детей (33%), по мере купирования активности воспалительного процесса и на фоне приема гипотензивных препаратов сохранялся у 3 (12,5%) (р<0,05). Увеличение ОТСМ свыше 0,4 до начала ИС и гипотензивной терапии у пациен­тов отмечено в 41% (9/24), в процессе лечения в 21% (5/24) (р<0,05). Гипертрофия ЛЖ (ГЛЖ) по результатам Эхо-КГ выявлена у 3 пациентов. Мы рекомендуем в протокол обследования ЭХО-КГ детей с ЛН внести оценку ИММЛЖ при уровне 90-95-го перцентиля для ранней диагностики по­вреждения органов-мишеней.

При проведении УЗИ брахиоцефальных сосу­дов у детей с СКВ, ЛН выявлена тенденция к уве­личению ТКИМ - 0,45 (0,3-0,8 мм) в сравнении со здоровыми детьми - 0,38 (0,3-0,5)), р<0,05.

Нарушения липидного обмена отмечены у па­циентов с высокой активностью болезни, преоб­ладающими были гиперхолестеринемия, повы­шение ЛПНП и ЛПОНП, триглицеридов, индекса атерогенности. В процессе лечения и снижения активности СКВ показатели липидограммы нор­мализовались (таблица).

Применение стероидов в высоких дозах у де­тей сочеталось с повышением ИМТ (избыточной массой тела или ожирением) у 20/28 (71,4%), АГ, дислипидемией, нарушением метаболизма глюко­зы и инсулина (у 4 пациентов отмечено развитие стероидного диабета).

Мы также определили концентрацию адипо- нектина в сыворотке крови пациентов с СКВ, ЛН (n=26), в качестве группы сравнения у детей с ФСГС (n=22) и здоровых (n=5) контрольной груп­пы. Уровень адипонектина при СКВ колебался в диапазоне 1,07-65,26 нг/мл (медиана 13,65), в среднем 18,22±2,69, при ФСГС - 15,39-205,1 (ме­диана 28,93), в среднем 46,62±8,9, у здоровых - 27,81-53,89 (медиана 44,43), в среднем 43,92±4,39 (рис. 5).

Прослежена ассоциация низкого уровня ади- понектина с высоким холестерином, триглицери­дами и ЛПОНП при СКВ, ЛН.

Уровень и длительность персистирования про- теинурии относятся к независимым факторам прогрессирования поражения почек при СКВ у взрослых пациентов. Микроальбуминурия (МАУ) в настоящее время рассматривается не только в качестве маркера диабетической нефропатии, но и индикатора субклинического воспаления и со­судистых проблем, отражая наличие эндотелиаль­ной дисфункции. Нами определена МАУ у детей во всех случаях отрицательной разовой и суточ­ной экскреции белка с мочой. У 30% пациентов суточная экскреция МАУ превысила нормальные значения (30 мг/мл).

ОБСУЖДЕНИЕ

Известно, что в основе СКВ лежит генетически обусловленное несовершенство множества иммунорегуляторных механизмов, что реализуется об­разованием большого количества гетерогенных АТ к собственным клеткам организма и их струк­турам. АТ к ядру и его компонентам (ds-DNA, нуклеосомам, гистонам и др.), кардиолипину, β-гликопротеину, С ^-комплементу, липопротеи- нам высокой плотности (ЛПВП), витамину D и др. вызывают повреждение тканей и системное воспа­ление. АТ как инициируют, так и впоследствии уси­ливают эндотелиальное повреждение. Активация эндотелиальных клеток потенцирует атеросклероз [7, 8]. Нарушение толерантности к глюкозе, АГ, из­быток массы тела, ожирение, лечение высокими дозами ГКС, азатиоприном усиливают процессы АС и повышают риск кардиоваскулярных событий.

ХБП является самостоятельным фактором риска ранних сердечно-сосудистых нарушений. Снижение функции почек необходимо рассма­тривать в качестве предиктора риска ускоренно­го развития сердечно-сосудистых осложнений. Почечная артериальная гипертензия, хрониче­ское иммунное воспаление, дислипидемия, нару­шение обмена углеводов, уремические токсины усугубляют повреждение сосудистой стенки и прогрессирование процессов атеросклероза. Как показывают исследования, в детском возрасте диагностика сердечно-сосудистых заболеваний во многих случаях остается поздней, в результа­те чего увеличивается число детей, относящихся к группам риска развития хронических форм па­тологии.

Вследствие недостаточно эффективной и не­своевременной медицинской помощи сердечно­сосудистая патология пролонгируется в старший возраст. Следовательно, нельзя решить проблему заболеваемости взрослых, не решив задачи раннего выявления, лечения и профилактики кардиологиче­ской патологии в детстве [9]. Согласно результатам исследований последних лет, показано, что сниже­ние адипонектина способствует повышению инсу- линорезистентности, уровня инсулина, активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон, оксида- тивного стресса, нарушению обмена липидов.

Гломерулярные нефропатии связаны с отложе­нием либо в клубочковых капиллярах ИК, либо с наличием антител (АТ) к ГБМ. Депозиты иммун­ных комплексов (ИК) инициируют высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как хемоаттрактант моноцитов протеина-1 (MCP-1), ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОа и молекул клеточной адгезии (CAM), вызывая миграцию и инфильтрацию кле­ток воспаления, поддерживая развитие хрониче­ского воспалительного процесса. Нарушение го­меостаза цитокинов может приводить к пролифе­рации мезангиоцитов, формированию полулуний и прогрессированию склеротических и фиброзных процессов в почечной ткани. Показана роль сосу­дистого эндотелиального (VEGF) и фактора роста TGFβ в прогрессировании дисфункции эндотелия при хронических иммуноопосредованных ГП.

Структурные изменения периферических и ко­ронарных артерий сердца происходят в течение многих лет до возникновения первых клиниче­ских симптомов кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ). Со времени появления клинических сим­птомов изменения сосудов и сердца уже являются неблагоприятными и медленно регрессируют при терапевтических вмешательствах. В этом отноше­нии раннее выявление структурных изменений артерий особенно важно, так как они наблюда­ются у большинства пациентов при всех методах ЗПТ, включая почечную трансплантацию.

С внедрением в медицинскую практику ультра­звуковых аппаратов высокого разрешения стало возможным использование метода триплексного ультразвукового сканирования периферических артерий для визуализации артериальной стен­ки, анализа толщины комплекса интима-медиа (КИМ) и изучения процессов атерогенеза [1].

Большинство эпидемиологических и клиниче­ских исследований базируются на измерении тол­щины комплекса интима-медиа (ТКИМ) [1, 3, 9]. Мы также рекомендуем всем пациентам с СКВ, люпус-нефритом проводить исследование ТКИМ с целью выявление ранних изменений и своевре­менной коррекции.

По данным литературы [1, 3, 8-10], распростра­ненность АГ, как важнейшего фактора риска ише­мической болезни сердца (ИБС) и гипертрофии ле­вого желудочка (ГЛЖ), при ХБП составляет 87-90% (в сравнении с общей популяцией, где АГ встреча­ется менее чем в 40%). Доказано, что распростра­ненность ГЛЖ растет по мере снижения функции почек, достигая 75% к моменту диализа [9].

На сегодняшний день известно, что адипонектин оказывает тормозящее действие на процессы дифференцировки преадипоцитов, препятствуя ад­гезии тромбоцитов к эндотелию, трансформации макрофагов в пенистые клетки, захвату ЛПНП и ЛПОНП при формировании атеросклеротической бляшки, снижает синтез фактора некроза опухоли макрофагами, тормозит обусловленную ростовы­ми факторами пролиферацию гладкомышечных клеток в аорте, что указывает на его антиатерогенную и противовоспалительную активность. Также этот гормон оказывает положительное действие на метаболизм глюкозы, чувствительность к инсули­ну миоцитов и гепатоцитов [7, 8].

Липидный спектр сыворотки крови в случае вы­сокоактивного нефрита характеризуется повыше­нием атерогенности липидов при снижении ЛПВП, увеличении триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, лептина и нарушением толерант­ности к глюкозе, что способствует развитию и про­грессированию процессов атеросклероза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

С учетом проведенного аналитического обзо­ра литературы [1-10] и полученных результатов собственного исследования [11] в качестве ран­них предикторов КВ-осложнений (маркеров суб- клинического атеросклероза) у детей могут быть использованы следующие лабораторные показа­тели иммунного воспаления - АТ к компонентам ядра клетки (ДНК, нуклеосомам, гистонам), АТ к кардиолипину, гликопротеину, IL-1 β, TNFa, caspase 1, прогрессирования сосудистых нару­шений - VEGF, TGF1β, СОЭ, протеинурия (вы­сокий уровень и длительное персистирование), микроальбуминурия. Среди ранних маркеров метаболических нарушений - высокий уровень холестерина, ЛПНП и ОНП, триглицеридов, ко­эффициента атерогенности, мочевой кислоты, нарушение толерантности к глюкозе, развитие стероидного диабета, избыток массы тела, ожи­рение. В качестве ранних маркеров высокого КВ- риска по результатам инструментальных иссле­дований - СМАД с оценкой в динамике (вовле­чение почек в патологический процесс при СКВ усиливает риск развития АГ), преобладание ноч­ной АГ и недостаточного снижения ночного АД при ЛН, ЭХО-КГ (увеличение ИММЛЖ, ОТСМ), УЗИ БЦА - увеличение ТКИМ.

Наличие субклинических признаков атеро­склероза (иммунное воспаление, эндотелиаль­ная дисфункция, увеличение ИММЛЖ, ОТСМ, ТКИМ, АГ, нарушения липидного и углеводного обмена, терапия ГКС (особенно высокими до­зами)) позволяет отнести пациентов с СКВ, ЛН в группу высокого риска в отношении развития КВ-осложнений, что диктует необходимость ранней диагностики, тщательного мониторинга состояния сердечно-сосудистой системы, своев­ременной коррекции модифицируемых факторов риска.

Профилактика КВ-осложнений должна вклю­чать контроль активности заболевания (агрес­сивная терапия индукции, использование ГКС в максимальных дозах непродолжительное время), своевременную диагностику и лечение АГ, ис­пользование ингибиторов АПФ с гипотензивной, антипротеинурической и антифибротической це­лью (протекция функции почек), коррекцию дислипидемии (здоровый образ жизни, умеренная физическая активность, рациональное питание, по показаниям назначение статинов), выявле­ние анемии, нарушения толерантности к глюкозе (стероидного диабета).