Preview

Нефрология

Расширенный поиск

СОДЕРЖАНИЕ РЕЦЕПТОРОВ КОЛЛАГЕНА DDR1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ: СВЯЗЬ С НАРУШЕНИЕМ УРОДИНАМИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ. Определить уровень рецепторов коллагена DDR1 в сыворотке крови детей, больных хроническим пиелонефритом (ХП) в зависимости от его форм. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 306 больных с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии. Возраст пациентов от 6 до 16 лет. В структуре ХП преобладали (р<0,01) больные с вторич- ным ХП (ВХП) – 246 (80,39%) человек. Детей с вторичным обструктивным ХП (ВОХП) было 183 (74,39 %), вторичным дисметаболическим ХП (ВДХП) – 63 (25,61 %) человека. Первичным ХП (ПХП) страдали 60 (19,61%) детей. Опреде- ляли в сыворотке крови концентрацию Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) с помощью стандартного набора («TSZ Eliza», USA). РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ВХП выявлено достоверное повышение (р><0,01) уровня DDR1 в сыво- ротке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р><0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р><0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием. Ключевые слова: хронический пиелонефрит, дети, обструктивная уропатия, дисметаболическая нефропатия, ре- цепторы коллагена><0,01) больные с вторичным ХП (ВХП) – 246 (80,39%) человек. Детей с вторичным обструктивным ХП (ВОХП) было 183 (74,39 %), вторичным дисметаболическим ХП (ВДХП) – 63 (25,61 %) человека. Первичным ХП (ПХП) страдали 60 (19,61%) детей. Определяли в сыворотке крови концентрацию Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) с помощью стандартного набора («TSZ Eliza», USA). РЕЗУЛЬТАТЫ. У пациентов с ВХП выявлено достоверное повышение (р<0,01) уровня DDR1 в сыво- ротке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р><0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р><0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием. Ключевые слова: хронический пиелонефрит, дети, обструктивная уропатия, дисметаболическая нефропатия, ре- цепторы коллагена><0,01) уровня DDR1 в сыворотке крови. У больных с ПХП уровень рецепторов коллагена находился в пределах референсных значений. Выявлено статистически значимое различие показателей DDR1 в сыворотке крови у больных с обструктивным ВХП (ВОХП) и дисметаболическим ВХП (ВДХП) (р<0,01). При ВОХП он был значимо выше контрольных показателей, а при ВДХП находился в их пределах. Самые высокие концентрации DDR1 были выявлены у детей, имеющих в анамнезе ПМР, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (р<0,001). ВЫВОДЫ. Изучение DDR1 является перспективным направлением, нацеленным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция у больных с ВОХП, связанных с латентным воспалительным процессом и склерозированием.

Для цитирования:


Слободян Е.И., Каладзе Н.Н., Говдалюк А.Л. СОДЕРЖАНИЕ РЕЦЕПТОРОВ КОЛЛАГЕНА DDR1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ: СВЯЗЬ С НАРУШЕНИЕМ УРОДИНАМИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ. Нефрология. 2018;22(3):43-50. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50

For citation:


Slobodyan E.I., Kaladze N.N., Govdalyuk A.L. THE CONTENT OF DDR1 COLLAGEN RECEPTORS IN THE BLOOD SERUM OF CHILDREN WITH CHRONIC PYELONEPHRITIS: CONNECTION WITH THE URODYNAMICS DISRUPTION AND METABOLIC DISORDERS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(3):43-50. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50

ВВЕДЕНИЕ

Ранняя диагностика, профилактика форми­рования и целенаправленная регрессия гломеруло- и/или тубулоинтерстициального фиброза у больных с прогрессирующими хроническими нефропатиями вне зависимости от их этиологии являются лидирующим направлением современ­ной фундаментальной и клинической нефрологии [1-3]. Прогрессирование заболеваний почек явля­ется результатом дисбаланса между про- и антивоспалительными, пролиферативными и фиброзирующими факторами [4].

В этой связи большой интерес представляет исследование рецепторов факторов роста с тирозинкиназной активностью (RTK) и их лигандов. RTK представляют собой трансмембранные ре­цепторы, способные опосредовать многие физио­логические процессы, такие как пролиферация, миграция, дифференцировка и апоптоз клеток. Рецепторы тромбоцитарного (PDGFR), инсулино­подобного (IGFR), эпидермального факторов ро­ста (EGFR), а также фактора роста фибробластов (FGFR) являются представителями этой группы. Обычно связывание лиганда сопровождается димеризацией рецептора, аутофосфорилированием, трансдукцией сигнала и активацией нескольких внутриклеточных путей, включая MAP-киназы (Erkl/2, Jnk, p38, Rrk5) и PI3k/AKT [5].

Одним из активно изучаемых RTK являются рецепторы коллагена - Discoidin domain receptors (DDR1). У людей ген DDRl локализуется на ко­ротком плече 6-й хромосомы в локусе 6p21.3 [6]. Эволюционно DDR-гены, кодирующие DDR, от­ветственны за клеточную адгезию, пролифера­цию и ремоделирование внеклеточного матрикса. DDR1, действующие как рецепторы коллагена, находятся преимущественно в эпителиальных клетках молочной железы, головного мозга, лег­ких, почек и желудочно-кишечного тракта [7, 8]. Известно пять изоформ DDRl (DDRla-e). Из них DDRlb и DDRla представлены в почках. Они ак­тивируются I-VI и VIII типами коллагена [9].

Активация DDRl может происходить локально без дополнительного стимула, когда связывание коллагена в экстрацеллюлярной части рецепто­ра и индукция воспаления в интрацеллюлярной являются самоподдерживающимся процессом, в силу чего образуется порочный круг, приводя­щий к развитию фиброза [10, 11]. Причем при связывании с коллагеном DDRl начинают дей­ствовать как рецепторы факторов роста, которые димеризуются, фосфорилируются тирозинкиназой, что стимулирует реакции р38МАРК [12].

Исследования последних лет были сфокусиро­ваны на том, какова роль DDRl в прогрессирова­нии заболеваний почек и возможно ли при пода­влении его экспрессии добиться снижения темпов прогрессирования основного заболевания. С этой целью изучали различные экспериментальные модели нефропатии. Экспрессию и активацию DDRl при прогрессировании гломерулонефрита наблюдали в модели с введением нефротоксической сыворотки [13]. В модели нефропатии, вы­званной односторонней обструкцией мочеточ­ника, было показано, что трансгенные мыши, лишенные DDRl, защищены от гипертонии, свя­занной с фиброзом почек [14]. К подобному выво­ду также пришли на экспериментальной модели нефропатии, индуцированной введением ангио­тензина II. Патологическое накопление коллагена I и IV типов имело место в почках у животных ди­кого типа и практически несущественно у DDR1-чистых мышей [l5]. Роль DDRl в росте клеток, апоптозе и миграции была рассмотрена на модели почек собак Madin-Darby [l6]. Дополнительные исследования in vitro показали, что DDR1 может быть промежуточным звеном в воспалительном ответе, необходим для созревания и дифференцировки моноцитов и макрофагов и [17]. На осно­вании экспериментальных исследований было сделано заключение, что аномальная экспрессия рецептора DDRl является ключевым фактором прогрессирования заболеваний почек, способ­ствуя воспалению и фиброзу.

Кроме того, были выполнены ряд эксперимен­тальных работ, в которых экспрессия DDRl была подавлена ингибиторами RTK с преимуществен­ной селективностью для DDRl. При этом отме­чалось замедление развития нефросклероза, что открывает новые перспективы для лечения забо­леваний, связанных с воспалением и фиброзом [l8-22].

Данные факты подтверждают гипотезу о том, что таргетинг DDR1 может быть перспективным направлением в лечении различных нефропатий вне зависимости от их этиологического фактора, однако определение его роли в патогенезе заболе­ваний почек у человека нуждается в дополнитель­ных исследованиях.

В доступной литературе мы не нашли работ, устанавливающих участие DDR1 в патогенезе хронической патологии почек, тем более ХП у де­тей, взаимоотношение с другими факторами, вли­яющими на течение заболевания и его прогноз. Цель исследования: определить уровень рецеп­торов коллагена DDR1 в сыворотке крови детей, больных ХП в зависимости от его форм.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Проведено обследование 306 больных с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии в воз­расте от 6 до 16 года. Средний возраст пациентов составил 11,3±3,2 лет, большинство пациентов - девочки (249 человек). В структуре ХП выявлено преобладание детей с вторичным ХП (ВХП) - 246 человек (80,39%). Среди них вторичный обструк- тивный ХП (ВОХП) - у 183 (74,39%), вторичный дисметаболический ХП (ВДХП) - у 63 (25,61%). С первичным ХП обследовано 60 (19,61%) детей. Диагноз пиелонефрита устанавливали в соответ­ствии с рекомендациями М.Я. Студеникина и со- авт., (1980).

Из 183 у 47 (19,11%) пациентов с ВОХП в анамнезе имелись признаки ПМР. Гидронеф­ротическая трансформация была выявлена у 51 ребенка (20,73%). Аномалии числа почек диа­гностированы у 33 (13,41%) больных, аномалии расположения почек - у 13 пациентов (5,28%). Нефроптоз выявлен у 18 (7,32%) детей, нейро­генная дисфункция мочевого пузыря (НДМП) - у 24 (9,75%).

В структуре ВДХП из 63 у 39 (61,90%) де­тей диагностирована оксалатно-кальциевая кристаллурия. Уратная нефропатия выявлена у 12 (19,05%) детей. Нефропатия с повышенной су­точной экскрецией фосфатов встречалась у 7 (11,11%) обследованных, смешанная кристаллу- рия - у 5 (7,94%).

Среди 107 (34,96%) детей, имеющих отяго­щенную наследственность по заболеваниям мо­чевой системы, преобладал удельный вес боль­ных с ВОХП, составивший 76,64% - 82 ребенка, ВДХП - 23,36% (25 детей).

Контрольную группу (КГ) составили 30 здоро­вых детей аналогичного возраста.

Исследования проведены в соответствии с эти­ческими принципами, принятыми Хельсинкской Декларацией и Качественной Клинической Прак­тикой (GCP). От родителей и детей старше 12 лет было получено письменное информированное согласие. Протокол исследования одобрен этиче­ским комитетом Крымского государственного ме­дицинского университета им. С.И. Георгиевского (протокол № 1 от 28.08.2012 г.).

Комплекс лабораторных исследований, по­мимо традиционно принятого в нефроурологической практике, включал определение в сыво­ротке крови Human Discoidin Domain Receptors (DDR1) с помощью стандартного набора («TSZ Eliza», USA). Исследования проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа. В исследовании использовали полуавтоматический анализатор «Stat Fax 2100» производства USA. Функциональное состояние почек оценивали пу­тем определения скорости клубочковой фильтра­ции (СКФ) по формуле Schwartz.

Констатацию обструктивной уропатии про­изводили на основании стандартного рентген- урологического обследования (экскреторной урографии, микционной цистоуретерографии) и уль­тразвукового исследования.

Статистический анализ результатов проведен с использованием стандартного пакета приклад­ных программ «Statistica v. 6.0» («StatSoft Inc.», USA). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. В случае распределения, отличающегося от нормального, центральные тенденции представлены в виде ме­дианы (Ме) и межквартильного интервала [25-й (Low quartile - Lq) и 75-й (Upper quartile - Uq)]. При сравнении двух независимых признаков ис­пользовался критерий Манна-Уитни. Оценку статистической связи (корреляции) между от­дельными показателями проводили с помощью коэффициентов ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Изучение содержания рецепторов DDR1 сыво­ротки крови в общей группе у 306 больных с ХП позволило выявить их статистически значимое превышение условной нормы (р=0,020), что со­ставило 85,8 (71,8; 97,5) пг/мл (рис. 1).

Проведенный анализ DDR1 в зависимости от формы ХП показал, что значение DDR1 у паци­ентов с ВХП, составивших абсолютное большин­ство (80,39%), было идентично в общей группе и составило 87,70 (73,80; 99,11) пг/мл, р=0,008 в сравнении с КГ.

В отличие от значения DDRl при ВХП у боль­ных с ПХП уровень DDRl сыворотки крови не имел отличий от референсных значений [77,7 (66,1; 91,1) пг/мл, р=0,464] и был статистически достоверно ниже (р=0,006) соответствующего по­казателя при ВХП (рис. 2).

 

Рис.1. Уровень DDR1 сыворотки крови у больных ХП.

Figure 1. Serum DDR1 level in patients with chronic pyelonephritis.

 

 

Рис. 2. Уровни DDR1 сыворотки крови у больных с ВХП и ПХП.

Figure 2. Serum DDR1 level in patients with secondary and primary chronic pyelonephritis.

 

 

Рис. 3. Уровни DDR1 сыворотки крови у больных с ВОХП и ВДХП.

Figure 3. Serum DDR1 level in patients with secondary obstructive and secondary dismetabolic chronic pyelonephritis.

 

 

Рис. 4. Уровни DDR1 сыворотки крови у больных с ВОХП на фоне ПМР

Figure 4. Serum DDR1 level in patients with secondary obstructive chronic pyelonephritis due to vesicoureteral reflux.

Проведенный анализ значения DDR1 в сыво­ротке крови больных ВХП в зависимости от на­личия обструктивных уропатий или дисметаболических расстройств, лежащих в подоплеке разви­тия и прогрессирования ВХП у детей с ВДХП, не выявил отклонений уровня DDR1 от показателей КГ (р=0,549), что составило 79,9 (61,5; 91,6) пг/ мл. Напротив, больные с ВОХП показали значи­мо более высокую (р=0,001) концентрацию DDR1 сыворотки крови - 88,8 (76,7; 99,5) пг/мл со ста­тистически значимым отличием между обеими формами ВХП (р=0,002) (рис. 3).

Детальный анализ значения DDR1 у пациен­тов, страдающих ВОХП, позволил констатировать наиболее высокие концентрации у больных, име­ющих в анамнезе ПМР, - 100,4 (89,3; 109,9) пг/ мл, что значительно превышало не только референсные значения, но и уровень DDR1 у больных с ВОХП на фоне других обструктивных уропатий (кроме ПМР), (р<0,001) (рис. 4).

Именно у пациентов, где развитие и прогрес­сирование ХП было связано с ПМР, получены значительно превышающие норму показатели и других маркеров, косвенно свидетельствующих об активности провоспалительных и профиброгенных процессов в тубулоинтерстиции, что по­казано в таблице.

Умеренной силы положительные корреляцион­ные связи объединяли показатель DDR1 с уровня­ми TGF-P1 - Rs =0,52; p<0,038; IL-17 - Rs =0,4665; p<0,0184 и IL-12 - Rs =0,351; p<0,022 в сыворотке крови, значения которых многократно превышали условную норму (р<0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациенты в соответствии с критериями включения детей в исследование находились в состоянии клинико-лабораторной ремиссии ХП сроком не менее 3 мес, имели нормальные анализы мочи, отсутствие диагностически зна­чимой бактериурии. СКФ по формуле Schwartz соответствовала I стадии ХБП. Однако, не­смотря на отсутствие явных, в традиционном понимании, признаков активности микробно­воспалительного процесса, было выявлено зна­чимое повышение уровней рецепторов коллаге­на DDR1 сыворотки крови у больных ВХП, кос­венно свидетельствующее о торпидном течении латентного воспалительного процесса с актив­ным фиброгенезом. Причиной которого, помимо бактериального воздействия, является травми­рующее влияние на паренхиму почек уродинамического (механического, динамического), дисметаболического и других факторов. А у детей с врожденными аномалиями развития почек и мочевыводящих путей ХП изначально протекает на фоне уже имеющей место иммунологической перестройки в силу дезорганизации дифференцировки их тканей [23, 24].

 

Таблица / Table

Содержание DDR1, цитокинов в сыворотке крови больных ВОХП на фоне ПМР (Ме (Lq; Uq))

Serum DDR1 and cytokines’ level in patients with secondary obstructive chronic pyelonephritis due to vesicoureteral reflux (Ме (Lq; Uq))

Показатель

ВОХП, n=183

Контрольная группа, n=30

ВОХП на фоне ПМР, n=47

ВОХП (кроме ПМР), n=136

DDR1, пг/мл

 

100,4*#

85,9*#

71,0

(89,3; 109,9)

(73,1; 95,6)

(66,7;87,6)

TGF-P1, пг/мл

533,5*#

412,6#

376,5

(462,6; 620,2)

(333,6; 481,2)

(290,7; 459,6)

IL-17, пг/мл

 

1,99*#

1,17*#

0,94

(1,4; 2,2)

(0,8; 1,8)

(0,6; 1,0)

IL-12, пг/мл

 

12,25*#

10,00*#

8,50

(9,1; 14,7)

(8,2; 12,8)

(7,5; 9,5)

* Уровень значимости при сравнении исходного значения с контрольной группой, р<0,05; # уровень значимости при сравнении ВОХП при ПМР с ВХП на фоне других обструктивных уропатий, р<0,05.

Обструкция мочевыводящих путей - один из наиболее весомых факторов, приводящих к уростазу, нарушениям гемодинамики и ишемии по­чечной ткани, что является причиной поврежде­ния клеток канальцев и интерстиция при обструктивном варианте ВХП [1, 25].

При дисметаболическом ВХП поражения по­чек вызывают различные продукты нарушенно­го обмена веществ вследствие их накопления в паренхиме почек, а нестабильность мембранных структур определяет нарушения функционирова­ния тубулярных эпителиоцитов, расположенных в отделах наивысшей ионной концентрации интер­стициальной ткани почек [26, 27].

Вероятно, различие неспецифических этио­логических факторов при дисметаболическом и обструктивном вариантах ВХП приводит к не­равноценной экспрессии рецепторов DDR1, яв­ляющихся важным звеном в процессе синтеза коллагена - нормальной при ВДХП и значительно превышающей норму при ВОХП. Данный факт является свидетельством риска развития тубуло- интерстициального фиброза у больных с ВХП, протекающим на фоне обструктивных уропатий, с большей вероятностью, чем у пациентов с те­чением ВХП на фоне дисметаболических нефро­патий.

Среди пациентов, страдающих ВОХП, 47 (19,11%) имели в анамнезе ПМР. Несмотря на то, что всем детям не позднее, чем за 1 год до прово­димого обследования, было проведено его хирур­гическое лечение, данная категория детей имела значительно более глубокие иммунные сдвиги по сравнению с показателями больных ХП на фоне других обструктивных уропатий. Этиологически определяющими факторами при ВХП на фоне ПМР, помимо бактериального, являются повы­шение внутрилоханочного и внутриуретерального давления, отрицательная гидродинамика и, как следствие, развитие внутрипочечных рефлюксов [28, 29]. В ответ на повреждение клетки экспрессируют рецепторы DDR1, что способ­ствует интенсификации адгезии, миграции, дифференцировке и созреванию лейкоцитов, продук­ции ими цитокинов, приводит к индукции воспа­лительного ответа и профиброгенных эффектов. Подтверждением данного тезиса являются полу­ченные при ВОХП на фоне ПМР прямые корре­ляционные связи между DDR1 и TGF-β1, IL-17, IL-12 - ключевыми провоспалительными, профиброгенными и проапоптоидными цитокинами сыворотки крови. Текущий воспалительный про­цесс индуцирует выработку коллагена с повтор­ной активацией DDR1 и последующим прогрес­сированием воспаления по механизму обратной положительной связи, что дает основание пред­положить у пациентов с ПМР наличие самоподдерживающегося, возможно асептического, вос­палительного процесса, связанного с накоплени­ем экстрацеллюлярного матрикса. Это дает по­вод предусмотреть у пациентов с ХП, имеющих в анамнезе ПМР, сохраняющийся риск развития рефлюкс-нефропатии [30], однако данный тезис нуждается в дальнейшем исследовании.

У больных с ПХП в стадии клинико­лабораторной ремиссии констатированы допусти­мые значения DDR1 сыворотки крови, что сви­детельствовало о низком риске фиброзирования тубулоинтерстиция при ХП без сопутствующих нарушений уродинамики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, рецепторы с тирозиназной ак­тивностью DDR1, активированные коллагеном, являются одновременно медиаторами при про­лиферации, фиброзе и воспалении. Их изучение является перспективным направлением, нацелен­ным на доклиническую диагностику структурных изменений тубулоинтерстиция, связанных с ла­тентным воспалительным процессом и, как след­ствие, его склерозированием.

Исследование DDR1 в сыворотке крови боль­ных ХП выявило их статистически значимое пре­вышение условной нормы у пациентов с ВХП, протекающим на фоне обструктивных уропатий, несмотря на ранее диагностированное состояние клинико-лабораторной ремиссии. Это дает осно­вание отнести данную категорию пациентов к группе высокого риска развития осложнений ХП, связанных с структурной перестройкой тубулоинтерстиция и снижением почечных функций, а у больных ХП, имеющих в анамнезе ПМР, форми­рования рефлюкс-нефропатии.

Список литературы

1. Папаян АВ, Савенкова НД (ред.). Клиническая нефрология детского возраста. Руководство для врачей. Левша, СПб., 2008; 600

2. Игнатова МС. Проблемы нефрологии детского возраста на современном этапе развития медицины. Нефрология и диализ 2011; 13(2):66–75

3. Kiseleva T, Brenner D. Fibrogenesis of parenchymal organs. Proc Am Thorac Soc 2008; 5(3):342–349. doi: 10.1513/ pats.200711-168DR

4. Chatziantoniou C Dussaule JC. Insights into the mechanisms of renal fibrosis: is it possible to achieve regression? Am J Physiol Renal Physiol 2005; 289: F227–F234. Doi: 10.1152/ ajprenal.00453.2004

5. Hubbard SR, Mohammadi M, Schlessinger J. Autoregulatory mechanisms in protein-tyrosine kinases. J Biol Chem 1998; 273(20):11987–11990. PMID:9575136

6. Agarwal G Mihai C Iscru DF. Interaction of discoidin domain receptor 1 with collagen type 1. J Mol Biol 2007; 367(2): 443–455. DOI: 10.1016/j.jmb.2006.12.073

7. Meyer zum Gottesberge AM, Gross O, Becker-Lendzian U, et al. Inner ear defects and hearing loss in mice lacking the collagen receptor DDR1. Lab invest 2008; 88(1):27–37. Doi: 10.1038/ labinvest.3700692

8. Vogel WF, Abdulhussein R, Ford CE. Sensing extracellular matrix: an update on discoidin domain receptor function. Cell Signal 2006; 18(8):1108–1116. Doi: 10.1016/j.cellsig.2006.02.012

9. Alves F, Saupe S, Ledwon M et al. Identification of two novel, kinase-deficient variants of discoidin domain receptor 1: differential expression in human colon cancer cell lines. FASEB J 2001; 15(7):1321–1323. PMID: 11344127

10. Chatziantoniou C, Dussaule JC. Is Kidney iniury a reversible process? Current Opinion in Nephrolodgy and Hypertension 2008 Jan; 17(1):76–81. DOI: 10.1097/MNH.0b013e3282f1bb69

11. Yeh YC, Wu CC, Wang YK, Tang MJ. DDR1 triggers epithelial cell differentiation by promoting cell adhesion through stabilization of E-cadherin. Mol Biol Cell 2011; 22(7):940–953. Doi: 10.1091/ mbc.E10-08-0678

12. Vogel W, Gish GD, Alves F, Pawson T. The discoidin domain receptor tyrosine kinases are activated by collagen. Mol Cell 1997; 1(1):13–23. PMID: 9659899

13. Alfieri C, Dorison A, Kerroch M et al. Silencing discoidin domain receptor: a novel approach to reverse the progression of glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant Abstracts of the 49th ERA-EDTA (European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association) Congress. (May 24–27, 2012. Paris, France). 2012; 27(2):1144–1145

14. Guerrot D, Kerroch M, Placier S et al. Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation and fibrosis in obstructive nephropathy. Am J Pathol 2011; 179(1):83–91. Doi: 10.1016/j.ajpath.2011.03.023

15. Flamant M, Placier S, Rodenas A et al. Discoidin domain receptor 1 null mice are protected against hypertension-induced renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17(12):3374–3381. Doi: 10.1681/ASN.2006060677

16. Wang CZ, Hsu YM, Tang MJ. Function of discoidin domain receptor I in HGF-induced branching tubulogenesis of MDCK cells in collagen gel. J Cell Physiol 2005;203(1):295–304. Doi: 10.1002/jcp.20227

17. Matsuyama W, Kamohara H, Galligan C et al. Interaction of discoidin domain receptor 1 isoform b (DDR1b) with collagen activates p38 mitogen-activated protein kinase and promotes differentiation of macrophages. Faseb J 2003;17(10):1286–1288. Doi: 10.1096/fj.02-0320fje

18. Kerroch, M. Alferi C, Dorison A et al. Protective effects of genetic inhibition of Discoidin Domain Receptor 1 in experimental renal disease. Sci Rep 6, 21262 (2016). doi: 10.1038/srep21262

19. Kerroch M, Guerrot D, Vandermeersch S et al Genetic inhibition of discoidin domain receptor 1 protects mice against crescentic glomerulonephritis. FASEB J 2012; 26(10):4079–4091. doi: 10.1096/fj.11-194902

20. Li Y, Lu X, Ren X, Ding K. Small molecule discoidin domain receptor kinase inhibitors and potential medical applications. J Med Chem 2015; 58(8):3287–3301. doi: 10.1021/jm5012319

21. Murray CW, Berdini V, Buck IM et al. Fragment-based discovery of potent and selective DDR1/2 inhibitors. ACS Med Chem Lett 2015; 6(7):798–803. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5b00143

22. Chatziantoniou C, Dorison A, Dussaule JC. DDR1 in Renal Function and Disease. In: Fridman R., Huang P. (eds) Discoidin Domain Receptors in Health and Disease. Springer, New York, NY, 2016; 281–291

23. Леонова ЛВ. Патологическая анатомия врожденных обструктивных уропатий у детей: автореф. дис. … д-ра мед. наук, М., 2009; 55

24. Разин МП, Лавров ОВ, Разин АП. Стрессорные изменения иммунологической реактивности у детей с врожденными обструктивными уропатиями. Фундаментальные исследования 2007; 5:52–52

25. Возианов АФ, Майданник ВГ, Бидный ВГ, Багдаса-рова ИВ. Основы нефрологии детского возраста. Книга плюс, Киев, 2002; 348

26. Длин ВВ, Османов ИМ. Дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Эффективная фармакотерапия 2013; 4:8–16.

27. Зубаренко АВ, Стоева ТВ. Дисметаболическая нефропатия в педиатрической практике. Сообщение 2. Принципы лечения и профилактики. Здоровье ребенка 2011; 3(30):97–104

28. Паунова СС. Патогенетические основы формирования рефлюкс-нефропатии у детей: автореф. дис. … д-ра мед наук, М., 2004; 44

29. Зорин ИВ, Вялкова АА. Прогнозирование прогрессирования тубуло-интерстициального повреждения почек с рефлюкс-нефропатией. Нефрология 2015;19(3):65–71

30. Слободян ЕИ, Каладзе НН, Говдалюк АЛ, Боднарюк ИВ. Цитокиновый профиль и Discoidin Domain receptors 1 при хроническом пиелонефрите у детей. Российский иммунологический журнал 2015; 9 (18), 3 (1): 202–204.


Об авторах

Е. И. Слободян
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского, г. Симферополь, Республика Крым
Россия
Доц., канд. мед. наук 295600, РФ Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», кафедра педиатрии, физиотерапии и курортологии


Н. Н. Каладзе
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского, г. Симферополь, Республика Крым
Россия
проф., д-р мед. наук 295600, Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», заведующий кафедрой педиатрии, физиотерапии и курортологии


А. Л. Говдалюк
Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Крымского федерального университета им. В.И. Вернадского, г. Симферополь, Республика Крым
Россия
канд. мед. наук 295600, РФ Республика Крым, г. Симферополь, бул. Ленина, д. 5/7. Медицинская академия им. С.И. Георгиевского Феде- рального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «КФУ им. В.И. Вернадского», кафедра анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи


Для цитирования:


Слободян Е.И., Каладзе Н.Н., Говдалюк А.Л. СОДЕРЖАНИЕ РЕЦЕПТОРОВ КОЛЛАГЕНА DDR1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ: СВЯЗЬ С НАРУШЕНИЕМ УРОДИНАМИКИ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ. Нефрология. 2018;22(3):43-50. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50

For citation:


Slobodyan E.I., Kaladze N.N., Govdalyuk A.L. THE CONTENT OF DDR1 COLLAGEN RECEPTORS IN THE BLOOD SERUM OF CHILDREN WITH CHRONIC PYELONEPHRITIS: CONNECTION WITH THE URODYNAMICS DISRUPTION AND METABOLIC DISORDERS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(3):43-50. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-3-43-50

Просмотров: 109


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)