КАЛЬЦИДИОЛ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК 2–5 СТАДИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Дефицит витамина D - достаточно распростра­ненное явление среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) [1-3]. Роль витамина D в регуляции фосфорно-кальциевого обмена давно известна, но не менее важную роль он играет в про­филактике сердечно-сосудистых заболеваний, ин­фекционных и аутоиммунных заболеваний и про­грессирования ХБП [2, 4, 5]. Несомненно, что со степенью прогрессирования ХБП риски наруше­ния костного метаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний увеличиваются и сохраняются у больных с ХБП и после трансплантации почки [4, 6-9]. Исследование, проведенное у детей с ХБП, показало, что введение витамина D уменьшает уровень протеинурии и замедляет прогрессиро­вание заболевания почек [5]. Лечение витамином D у пациентов с ХБП улучшает их выживаемость и уменьшает риск сердечно-сосудистых заболева­ний [10, 11]. Определение циркулирующего уров­ня кальцидиола для оценки минерального обмена у больных является предпочтительным в силу его более длительного периода полувыведения и от­сутствия накопления в тканях. Уровень кальцидиола отражает потребление витамина D, синтез его в коже под воздействием солнечных лучей, об­разование витамина D в печени из жировой ткани [3]. Однако его уровни могут варьироваться в за­висимости от сезона, продолжительности воздей­ствия солнечного света, использования солнцеза­щитного крема, употребление с пищей и потерей его с мочой витамин D связывающего белка [10, 11]. Во всем мире проведены ряд исследований по определению уровня витамина D у детей с хрони­ческой болезнью почек, в том числе и у пациентов после трансплантации. Установлено, что от 30% до 50% детей с ХБП имеют дефицит витамина D [11-15]. Эти исследования были проведены в Ев­ропе, Соединенных Штатах Америки, Латинской Америке, однако аналогичных исследований сре­ди детей с ХБП в Российской Федерации нет.

Целью нашего исследования являлось уста­новить уровень кальцидиола у детей с ХБП 2-5-й стадий и определить корреляции между его уров­нем и показателями других маркеров костно­минерального обмена.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Изучение маркеров костно-минерального об­мена проводилось у 85 детей с ХБП 2-5-й стадий, находящихся на лечении в отделениях транс­плантации почки и урологии Российской детской клинической больницы и в центре диализа и гра­витационной хирургии крови детской городской клинической больницы св. Владимира. Из них 53 (62,35%) ребенка были мальчиками. Средний воз­раст больных составлял 11,3+4,7 года. Критериям включения являлось наличие ХБП 2-5-й стадий. Больные, получающие иммуносупрессивную и/ или стероидную терапию, были исключены из ис­следования. Диагноз ХБП устанавливали в соот­ветствии с критериям KDIGO (2012) [17]. Стадия 2: СКФ 89-60 мл/мин/1,73 м²; стадия 3: СКФ 59-30 мл/мин/1,73 м²; стадия 4: СКФ 29-15 мл/мин/1,73 м²; стадия 5: СКФ < 15 мл/мин/1,73 м². Все дети с 5 стадией получали заместительную почечную терапию либо в виде гемодиализа (n=18), либо в виде перитонеального диализа (n=24). Следует отметить, что дети с 5 стадией ХБП получали ви­тамин D в виде неактивной формы - альфакальцидол, доза которого колебалась от 0,015 до 0,05 мкг/кг/сут; двое детей получали активную форму витамина D - кальцитриол в дозе 0,001/0,02 мкг/ кг/сут. Гиперфосфатемию корригировали не со­держащим кальций фосфат-биндером- севеламе- ром (подбор дозы проводился индивидуально). Часть детей (n= 8) с 3 и 4 стадией ХБП также по­лучали кальцидиол в суточной дозе от 0,02 до 0,04 мкг/кг. Все дети с 5 стадией ХБП также получали кальций карбонат в суточной дозе 1-2 г/сут.

При оценке клинического статуса нами учи­тывались массо-ростовые показатели ребенка с определением индекса массы тела (ИМТ). В пара­клинический спектр входило определение таких биохимических маркеров, как паратгормон (ПТГ), кальций (Са), фосфор (Р), кальций-фосфорное произведение (Са×Р), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий белок, альбумин, креатинин. С помощью модифицированной формулы Шварца определя­лась скорость клубочковой фильтрации. Уровень сывороточного кальцидиола определяли при по­мощи хемилюминесцентного иммуноанализа.

При оценке уровня витамина D мы руковод­ствовались рекомендациями KDOQI по лечению нарушений костно-минерального обмена у детей с ХБП от 2005 г. и по питанию детей с ХБП от 2008 г. [18, 19]. Согласно этим рекомендациям, нами сформированы 3 группы по уровню сыворо­точного кальцидиола: нормальный - ≥ 30 нг/мл; недостаток - 15-29 нг/мл; дефицит - ≤15 нг/мл.

Статистический анализ результатов проводили при помощи программы «Statistica v7.0» («Stat­Soft Inc», США). Были использованы методы описательной статистики с определением часто­ты встречаемости признака, средней арифметиче­ской, медианы и стандартного отклонения (SD).

Различия в показателях биологических маркеров между группами ХБП рассчитывались с исполь­зованием непараметрического критерия Манна- Уитни. Корреляционные связи определяли при помощи коэффициента корреляции Спирмена. Частотные показатели анализировали с исполь­зованием теста χ² или критерия Фишера соответ­ственно. Нулевую статистическую гипотезу об от­сутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Анализ причин развития ХБП у детей выявил, что пациенты с врожденной аномалией разви­тия мочевой системы (n=39) (ВАРМС) составля­ли большую часть, второй по частоте встречае­мости была кистозная дисплазия почек (n=14), гемолитико-уремический синдром (ГУС), наслед­ственный нефрит (НН), хронический гломеруло- нефрит (ХГН) были лишь у 22% детей с ХБП. К другим причинам относились тубулопатии и трав­ма почек, составляющие 4,7% случаев (табл. 1).

Анализ сывороточного уровня кальцидиола выявил, что у 92,5% детей отмечается его сни­жение, из них у 30,6% детей обнаружен дефицит. Уровень ПТГ значимо повышался, начиная с 3 стадией ХБП. Однако такие показатели, как сы­вороточный кальций и щелочная фосфатаза, не­смотря на некоторую тенденцию к повышению уровня последней, у детей с 4 и 5 стадиями ХБП достоверно не отличались. Что же касается уров­ня сывороточного фосфора, то значимое различие наблюдалось между показателями последнего у детей 5 стадией в сравнении с пациентами со 2 стадией ХБП. Также нами не выявлено достоверной разницы между показателями сывороточного альбумина и индексом массы тела у детей с раз­ными стадиями ХБП. (см. табл. 1)

Корреляционный анализ между уровнем каль­цидиола и вышеперечисленными маркерами выя­вил обратную корреляцию между уровнями сыво­роточного витамина D и паратгормона, витамина D и кальций-фосфорного произведения (табл. 2).

Далее нами проведен сравнительный анализ всех вышеперечисленных маркеров у детей с ХБП в группах с нормальным уровнем, недостатком и дефицитом витамина D. Было выявлено, что па­циенты с дефицитом витамина D имели досто­верно более высокие показатели сывороточного фосфора, паратгормона и более низкий уровень альбумина и скорости клубочковой фильтрации. Такой показатель, как индекс массы тела, значимо не различался между пациентами с разным уров­нем кальцидиола (табл. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Витамин D играет очень важную роль в костно-минеральном обмене. Его активная форма синтезируется главным образом в почках, но так­же может образовываться в предстательной желе­зе, грудных железах, клетках иммунной системы (макрофагах), клетках гладкой мышечной тка­ни, клетках поджелудочной железы, желудочно­кишечном тракте и коже под действием фермента 1 α-гидроксилазы. Экстраренальный синтез обу­славливает его аутокринные и паракринные дей­ствия, такие как стимулирование клеточной про­лиферации и дифференцировки, а также регули­рование иммунной активности [20, 21].

Особенностью данного исследования является то, что оно проводилось в условиях in vivo, кото­рые включали не только данные определенных маркеров костно-минерального обмена у пациен­тов с ХБП, но и их уровень в период активной их коррекции у части детей. Несмотря на попытку активно скорректировать нарушения минерально­го обмена у детей с ХБП, более чем у трети де­тей отмечался дефицит витамина D. И это мож­но объяснить двумя причинами: 1-я - коррекция недостатка витамина D детям с 5 стадией ХБП проводилась кальцидиолом, при которой также значимо снижается почечный синтез кальцитриола из неактивной формы 25-гидроксивитамина D; 2-я - дозы витамина D не носили четкий прото­кольный характер и были весьма зависимы и от уровня фосфатемии.

Следует отметить что дефицит витамина D у подростков и детей в здоровой популяции так­же распространен и составляет приблизитель­но 14-25% от всего детского населения [22, 23]. Причинами дефицита выступают такие факторы, как инсоляция и диетические особенности (не­достаток питания), которые легко устранить при соответствующей коррекции. У больных с ХБП снижение сывороточного уровня нативного ви­тамина D (D₃ или D₂) обусловлено повышенной фильтрацией в клубочках и потерей мегалина в проксимальных канальцах. Низкий уровень суб­страта у пациентов с ХБП может быть результа­том низкого солнечного воздействия, диет с низ­ким содержанием белка и протеинурией [24, 25]. Эти факторы часто сопровождают ХБП, приводя к потере витамин D-связывающего белка с мочой [15, 16]. И действительно, в нашем исследовании выявлено, что дети с дефицитом кальцидиола имели достоверно более низкие показатели сы­вороточного альбумина. Однако остается вопрос об определении витамина D у больных, находя­щихся на диализе, поскольку влияние диализа на костно-минеральный обмен велико и оценить истинную картину костно-минерального обмена у таких пациентов сложно. Определение сыворо­точного витамина D и его коррекция у больных, находящихся на диализе, было предметом споров из-за различных результатов, полученных разны­ми исследователями [26, 27]. В рекомендациях KDIGO предложено определение сывороточного уровня «пищевого» витамина D у пациентов, не получающих диализ, и проведение коррекции при его недостатке. Нет никаких рекомендаций об ис­пользовании активного витамина D у пациентов, находящихся на заместительной почечной тера­пии [28]. В нашем исследовании дефицит «пище­вого» витамина D в большей степени наблюдался у детей с 5 стадией ХБП, находящихся на различ­ных методах почечной заместительной терапии. И более высокие значения сывороточного фосфо­ра также наблюдались у детей с дефицитом вита­мина D, что в определенной степени ограничива­ет его использование у таких пациентов, памятуя влияние последнего на реабсорбцию фосфора в кишечнике.

Вторичный гиперпаратиреоз является распро­страненным осложнением хронического заболе­вания почек. Это связано с взаимодействием раз­личных факторов, вызванных утратой функцио­нирующей почечной ткани, и невозможностью экскретировать суточную нагрузку фосфатов, что приводит к увеличению его сывороточного уров­ня. Гиперфосфатемия стимулирует последующее высвобождение фактора роста фибробластов-23 (FGF23) остеоцитами, который ингибирует белки NaPiIIa и NaPiIIc в проксимальной части каналь­цев, вызывая фосфатурию. Он также ингибирует активность фермента почки 1 α-гидроксилазы, уменьшая синтез кальцитриола, что приводит к уменьшению кишечной абсорбции кальция и фосфора и сывороточного уровня фосфора. Ко­нечным проявлением снижения фосфора являют­ся увеличение уровней FGF23 и гипокальциемия, что в последующем вызывает увеличение син­теза и высвобождения паратиреоидного гормона (ПТГ) [28, 29].

В анализе исследования ранней оценки хро­нического заболевания почек (SEEK) отмечается, что распространенность вторичного гиперпарати- реоза (ПТГ более 65 пг/мл) начинает возрастать с 3 стадии ХБП и продолжает увеличиваться на всем протяжении снижения СКФ, включая прак­тически всех пациентов с СКФ ниже 20 мл/мин [30]. Проведенное исследование у подростков с нормальной функцией почек в Бостоне выявило достоверную отрицательную корреляцию между уровнями кальцидиола <20 нг/мл и сывороточ­ным ПТГ [31]. В нашем исследовании получе­ны аналогичные результаты, демонстрирующие взаимовлияние двух гормонов и функции почек между собой, а также метаболитов, регулируемых этими гормонами, таких как кальций и фосфор (кальций-фосфорное произведение). В своем ис­следовании H. Kramer еt al. показали, что введение холекальциферола пациентам с CKD-стадией 2-4 позволило восстановить серологические уровни витамина D и снизить уровень ПТГ, демонстрируя преимущества его определения и последующую коррекцию введением при необходимости [32]. Выявленные нами обратные корреляции уровня 25(OH)D с уровнем ПТГ и кальций-фосфорного произведения указывают на важную роль «пище­вого» витамина D в минеральном обмене не толь­ко у здоровых детей, но и у детей со снижением функции почек, и на необходимость коррекции его дефицита у этих пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Полученные результаты демонстрируют, что в Российской популяции детей с ХБП широко распространен дефицит «пищевого» витамина D - предшественника кальцитриола. По нашим данным, дефицит кальцидиола способствует раз­витию гиперпаратиреоза у этих пациентов. Опре­деление сывороточной концентрации витамина D у детей с ХБП является крайне важным для своевременной коррекции его дефицита и предот­вращения развития вторичного гиперпаратиреоза. Вовремя начатая коррекция костно-минерального обмена улучшит качество жизни ребенка с ХБП и предупредит развитие таких осложнений гиперпаратиреоза, как костные деформации и кальцефикация сосудов.