Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-9-17

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ. Анализ этиологических факторов и клинико-морфологических проявлений синдрома мембранопролиферативного гломерулонефрита (МПГН).

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Ретроспективный анализ случаев МПГН, выявленных в период  2000–2017 гг. в контексте этиологии, основной клинической симптоматики и  гистологических изменений [по данным светооптической и электронной микроскопии,  иммунофлюоресцентного исследования депозитов иммуноглобулинов (Ig) и С3-фракции комплемента (С3)].

РЕЗУЛЬТАТЫ. В исследование включено 214 случаев МПГН. Средний возраст пациентов –  44±16 лет. Нефротический синдром выявлен у 72% больных; в 58,4% случаев рСКФ была <60 мл/мин/1,73 м2. Распространенность случаев МПГН среди морфологически  подтвержденных гломерулопатий составила 9,3%. Идиопатический (иМПГН) выявлен в  30,4% случаев, вторичный МПГН (вМПГН) – в 69,6% (аутоиммунные заболевания – 34,1%, инфекционные – 16,4%, моноклональные гаммапатии – 9,3%, комплемент-опосредованные
повреждения – 9,8%). Ig+C3+МПГН чаще выявляли на фоне аутоиммунных заболеваний и инфекций, вместе с тем, 26,6% таких случаев остались «идиопатическими». В большинстве  случаев Ig–C3+МПГН был установлен диагноз С3-гломерулопатии или тромботической микроангиопатии. Этиология Ig–C3-/Ig+C3–МПГН была гетерогенна.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Синдром МПГН представляет собой тяжелый вариант повреждения клубочков с гетерогенной этиологической структурой. Целенаправленная клинико- морфологическая диагностика позволяет идентифицировать причину МПГН в большинстве  случаев, что является основой для выбора адекватного лечения и улучшения исходов.  Дальнейшее совершенствавание диагностических и классификационных подходов при  иМПГН зависит от прогресса в понимании молекулярных механизмов этиопатогенеза болезни.

Для цитирования:


Добронравов В.А., Смирнов А.В. ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ. Нефрология. 2018;22(4):9-17. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-9-17

For citation:


Dobronravov V.A., Smirnov A.V. ETIOLOGY AND CLINICO-MORPHOLOGICAL PRESENTATION OF MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS IN RUSSIAN POPULATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):9-17. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-9-17

ВВЕДЕНИЕ

Мембранопролиферативный гломерулонеф- рит (МПГН) - синдром, объединяющий группу гломерулопатий, различающихся по этиологии, патогенезу, иммуноморфологическим и ультраструктурным изменениям клубочков [1, 2]. Значи­тельное продвижение в понимании этиологиче­ских факторов и патогенеза МПГН в течение по­следней декады позволяет рассматривать данный морфологический паттерн как проявление разных процессов, которые приводят к воспалительной реакции, индуцированной депозицией иммун­ных комплексов и/или комплемента в клубочках [1]. В рамках такого подхода выделяют вторич­ные варианты и идиопатический вариант МПГН (с неустановленной или неизвестной этиологией) [1-4]. Мы не нашли современных оригинальных исследований, касающихся МПГН в российской популяции. Анализ распространенности, этиоло­гии, клинических и морфологических проявлений болезни среди госпитальных случаев с впервые установленным диагнозом МПГН стали целями настоящего исследования.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Пациенты

В ретроспективное исследование были вклю­чены случаи с впервые установленным диагнозом МПГН в клинике Научно-исследовательского ин­ститута нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Пав­лова в период с 01.09.2000 г. по 01.10.2017 г.

Демографические и клинические данные

При первичной клинико-морфологической диагностики МПГН регистрировали следующие показатели: пол, возраст, суточная потеря белка (СПБ), альбумин сыворотки крови, наличие не­фротического синдрома (НС), креатинин сыво­ротки крови с определением расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) [5], систоли­ческое и диастолическое артериальное давление (АД). НС определяли при СПБ >3,5 г/сут/1,73 м2 в сочетании со снижением концентрации альбу­мина в сыворотке крови <30 г/л. Проводили стан­дартное клиническое обследование для выявле­ния возможных этиологических факторов МПГН (табл. 1), на основании которого выделяли вто­ричный МПГН (вМПГН) и идиопатический (не­дифференцированный) МПГН (иМПГН).

Морфологические данные

Анализировали данные светооптическо­го, иммуноморфологического и электронно­микроскопического исследований. Для световой микроскопии применяли стандартные методики окрашивания [2], а распространенность гистологических изменений различных структур в преде­лах площади биоптата почки оценивали количе­ственно (глобальный и сегментарный склероз клу­бочков) или полуколичественно, в баллах (0 бал­лов <5%; 1 балл - 6-25%: 2 балла 26-50%; 3 балла - >50%). При иммунофлюоресцентной микроско­пии также полуколичественно в баллах от 0 до 3 оценивали выраженность гломерулярных депо­зитов иммуноглобулинов (Ig) G, M, A (IgG, IgA, IgM соответственно) и C1q- и С3-компонентов комплемента (C1q и С3 соответственно). Транс­миссионную электронную микроскопию (ЭМ) ис­пользовали для определения локазизации депози­тов в пределах гломерулярных структур (морфо­логические исследования выполнены канд. мед. наук В.Г. Сиповским, И.К. Клеминой).

 

Таблица 1

Структура основных причин МПГН (n=214)

Этиологическая группа

n

%

Аутоиммунные, всего

Системная красная волчанка

IgA-ассоциированные гломерулопатия/васкулит

Другие аутоиммунные болезни/васкулиты

73

34,1

15,3

12,6

6,2

Инфекционные, всего

HCV

Другие

35

16,4

13,1

3,3

Моноклональные гаммапатии, всего

Плазмоклеточные дискразии

В-клеточные лимфомы

20

9.3

8.4

0,9

ТМА/СЗ-гломерулопатии, всего

С3-гломерулопатии

ТМА

21

9,8

7,5

2,3

Недифференцированный/«идиопатический»

МПГН

66

30,4

Всего

214

100

Примечание. HCV - вирус гепатита С; ТМА - тромботические микроангиопатии.

 

 

Table 1

Main causes of MPGN (n=214)

HCV - hepatitis C virus, TMA - thrombotic microangiopathy, MPGN - membranoproloferative glomerulonephritis

В зависимости от характера депозитов им­муноглобулинов и С3 выделяли иммуноморфологические варианты МПГН: Ig-позитивный/ С3-позитивный (Ig+С3+МПГН), Ig-негативный/ С3-позитивный (Ig-С3+МПГН) и С3-негативный (Ig±С3-МПГН). Последний вариант включал случаи с отсутствием (Ig-С3-МПГН) или нали­чием депозитов Ig в структурах клубочка (Ig+C3- МПГН) [1, 4].

Статистический анализ

Для описательной статистики использовали частоты (доли, проценты), средние величины и их стандартные отклонения (±SD), медианы и интерквартильный размах (IQR, 25%; 75%). Межгрупповые различия в зависимости от типа переменной и характера распределения оценива­ли при помощи T-критерия Стьюдента, U-теста Манна-Уитни, х2-критерия Пирсона и дисперси­онного анализа. Нулевую статистическую гипо­тезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распространенность и этиологические фак­торы МПГН

В анализируемом периоде в клинике НИИ не­фрологии было выполнено 2483 первичных би­опсий нативных почек по различным показани­ям. Из них признаки первичных или вторичных гломерулопатий были выявлены в 2312 случаях. Диагноз МПГН установлен у 214 пациентов, а распространенность всех случаев МПГН среди всех индикационных биопсий и морфологически подтвержденных гломерулопатий составила 8,6 и 9,3% соответственно.

Этиология МПГН определена в 69,2% слу­чаев (n=148). Аутоиммунные заболевания были наиболее частой причиной развития вМПГН. Среди них большинство случаев представлено СКВ и IgA-ассоциированным МПГН. Послед­ний, как правило, сочетался с признаками моноорганного или системного васкулита. Наиболее частым этиологическим фактором инфекционно­опосредованного МПГН был вирус гепатита С, а отдельные случаи были представлены HBV- инфекцией (n=3), вирусом иммунодефицита чело­века (ВИЧ, n=1)), хроническими бактериальными инфекциями (n=3). Моноклональные гаммапатии (МГ) в рамках плазмоклеточных дискразий или В-клеточных лимфом, а также тромботические микроангиопатии (ТМА) и С3-гломерулопатии (С3-ГП) как причины МПГН были более редкими находками (см. табл. 1).

Почти в трети случаев определенный этиологи­ческий фактор не был установлен, и МПГН клас­сифицирован как идиопатический (см. табл.1). В течение анализируемого исторического периода доля наблюдаемых случаев иМПГН имела явную тенденцию к уменьшению в пределах 12-месяч­ных интервалов до 2008 г. и в 2009-2017 гг. варьи­ровала от 0 до 25% (рисунок).

Клиническая презентация на момент верифи­кации диагноза

Соотношение лиц мужского и женского пола было одинаковым. Средний возраст пациентов со­ставил 44±16 лет. Большинство пациентов имели развернутый НС, а также существенную гемату­рию и дисфункцию почек. В 58,4% случаев рСКФ была <60 мл/мин/1,73 м2, а каждый пятый паци­ент имел ХБП 4-5 стадий. Артериальную гипер­тензию выявляли в 72% случаев (табл. 2).

Морфология

Основные светооптические изменения в гло- мерулах были представлены диффузным или ло­кальным утолщением гломерулярной базальной мембраны (ГБМ) с фуксинофильными депозитами субэндо-, субэпителиальной или интрамембранозной локализации, пролиферацией мезангия и(или) эндотелия капилляров клубочка, увеличением объема матрикса. В каждом четвертом случае вы­являли признаки фокально-сегментарного некроза капиллярных петель клубочка с формированием клеточных, фиброзных или смешанных полулуний. Часто выявляли глобальный и сегментарный гломерулосклероз, фибропластические изменения стенок сосудов, канальцев и интерстиция. Интер­стициальное воспаление различной выраженно­сти также было характерной находкой (табл. 3).

 

Рисунок. Доля случаев с МПГН установленной этиологии по 12-месячным временным периодам исследования.

 

 

Figure 1. Annual proportion of MPGN cases with known etiology throughout the study period.

 

При ультраструктурном анализе, который был выполнен у 71 пациента, электронно-плотные депозиты в той или иной степени выраженности в различных сочетаниях находили в пределах ГБМ, а также в мезангии (см. табл. 3).

Для анализа иммуноморфологических ва­риантов МПГН был пригоден 171 случай. Ig+С3+МПГН, ассоциируемый с доминирующим иммунокомплексным повреждением клубочков, был наиболее частым вариантом (75% случаев). Значительно реже находили случаи повреждения клубочков с изолированными или доминирую­щими депозитами С3-Ig-С3+МПГН (12,2%), а также случаи Ig±С3-МПГН (Ig-С3-МПГН или Ig+С3-МПГН, 12,8% случаев всего). В последних иммуноморфологических вариантах МПГН роль иммунных комплексов и комплемента в повреж­дении клубочков не очевидна. Вместе с тем, в ча­сти этих случаев при ультраструктурном анализе также выявляли электронно-плотные депозиты в стенке гломерулярных капилляров или мезангии, которые были характерной находкой при Ig+С3+МПГН и Ig-С3+МПГН (табл. 4).

Ig+С3+МПГН был чаще связан с аутоиммунными заболеваниями и инфекциями. Другие при­чины были существенно более редкими, а доля иМПГН составила около ⅓  случаев. Диагноз C3- ГП или комплемент-опосредованной ТМА был установлен в большинстве случаев Ig-С3+МПГН. Более чем у четверти больных данный иммуноморфологический вариант МПГН был связан с МГ или аутоиммунными процессами, а случаи иМПГН в этой группе отсутствовали. Этиология С3-негативных вариантов МПГН была более гете­рогенной (табл. 5).

 

Таблица 2

Основные клинические параметры на момент верификации диагноза (общая группа, n=214)

Показатель

Значение

Возраст, годы

44±16

Пол мужской, %

48,2

СПБ, г

5,72 (2,80; 10,80)

Альбумин сыворотки, г/л

27,5 (22,3; 32,9)

Нефротический синдром, %

71,9

Креатинин, ммоль/л

0,126 (0,094; 0,185)

рСКФ, мл/мин/1,73 м2

52 (33;80)

Стадии ХБП 1/2/3/4/5, %

21,0/20,6/36,4/15,3/6,7

Эритроцитурия, клеток в поле зрения

10 (2;20)

Систолическое АД, мм рт. ст.

145 (130;170)

Диастолическое АД, мм рт. ст.

90 (80;100)

Примечание. СПБ - суточная потеря белка; рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации; ХБП - хроническая болезнь почек; АД - артериальное давление.

 

Table 2

Clinical data at the time of biopsy (n=214)

Parameters

Value

Age, years

44±16

Male gender, %

48,2

Proteinuria, g/24h

5,72 (2,80; 10,80)

Serum albumin, g/l

27,5 (22,3; 32,9)

Nephrotic syndrome, %

71,9

Serum creatinine, mmol/l

0,126 (0,094; 0,185)

eGFR, ml/min/1,73 m2

52 (33;80)

CKD stages 1/2/3/4/5, %

21,0/20,6/36,4/15,3/6,7

Hematuria, cell/hpf

10 (2;20)

Systolic arterial blood pressure, mm Hg

145 (130;170)

Diastolic arterial blood pressure, mm Hg

90 (80;100)

eGFR - estimated glomerular filtration rate, CKD - chronic kidney disease.

ОБСУЖДЕНИЕ

В публикации обобщены данные анализа случа­ев МПГН в рамках одноцентрового ретроспектив­ного исследования. Вместе с тем, клиника НИИ нефрологии является одним из наиболее крупных фе­деральных центров с большим потоком пациентов и широкой географией госпитальных случаев. В этой связи полученные данные можно считать вполне репрезентативными для отечественной популяции.

 

Таблица 3

Cветооптические и ультраструктурные изменения при МПГН (общая группа, n=214)

Показатель

Выраженность, медиана (IQR)

Частота выявленияа,%

Глобальный склероз клубочков,%

13 (3;27)

75,2

Сегментарный склероз клубочков,%

0(0;9)

37,0

Пролиферация мезангия, баллы

2(1;2)

86,3

Пролиферация эндотелия, баллы

1 (0;1)

56,2

Мезангиальный матрикс, баллы

2(2;3)

91,5

Полулуния (все типы), %

0(0;3)

25,7

Увеличение клубочков, баллы

1 (0;1)

66,0

Тубулярная атрофия, баллы

1 (0;2)

66,0

Фиброз интерстиция, баллы

1 (0;2)

67,3

Отек интерстиция, баллы

0(0;1)

35,4

Лейкоцитарная инфильтрация интер­стиция, баллы

1 (0;1)

54,8

Гиалиноз артериол, баллы

0(0;1)

15,7

Тромбоз сосудов клубочка, баллы

0(0;1)

15,0

Тромбоз перитубулярных сосудов, баллы

0(0;1)

9,2

Эластофиброз, баллы

1 (0;2)

65,4

Периваскулярный склероз, баллы

1 (0;1)

56,5

Субэндотелиальные фуксинофильные депозиты,баллы

1 (0;2)

27,1

Субэпителиальные депозиты, баллы

0(0;2)

26,0

Интрамембранозные депозиты, баллы

1 (0;2)

35,0

Мезангиальные депозиты, баллы

1 (0;2)

57,3

Субэндотелиальные депозиты,баллыб

1 (0;2)

70,4

Субэпителиальные депозиты, баллыб

0(0;2)

48,9

Интрамембранозные депозиты, баллыб

1 (0;2)

60,6

Мезангиальные депозиты, баллыб

1 (0;2)

56,3

Примечание. а - случаи с выраженностью признака >0; б - по данным электронной микроскопии (n=71); IQR - интерквартильный диапазон.

 

 

Table 3

Kidney histology and ultrastructural data (n=214)

 

Median value (IQR)

Fre­quency1, %

Global glomerulosclerosis, %

13 (3;27)

75,2

Segmental glomerulosclerosis, %

0 (0;9)

37,0

Mesangial proliferation, score

2(1;2)

86,3

Endocapillary proliferation, score

1 (0;1)

56,2

Mesangial matrix enlargement, score

2 (2;3)

91,5

Crescents (all types), %

0 (0;3)

25,7

Glomerular enlargement, score

1 (0;1)

66,0

Tubular atrophy, score

1 (0;2)

66,0

Interstitial fibrosis, score

1 (0;2)

67,3

Interstitial edema, score

0 (0;1)

35,4

Interstitial inflammation, score

1 (0;1)

54,8

Arteriolar hyalynosis, score

0 (0;1)

15,7

Glomerular capillary thrombosis, score

0 (0;1)

15,0

Peritubular capillary thrombosis, score

0 (0;1)

9,2

Elastofibrosis, score

1 (0;2)

65,4

Perivascular sclerosis, score

1 (0;1)

56,5

Sub-endothelial fucsinophylic deposits, score

1 (0;2)

27,1

Sub-epithelial fucsinophylic deposits, score

0(0;2)

26,0

Intramembranous fucsinophylic deposits, score

1 (0;2)

35,0

Mesangial deposits, score

1 (0;2)

57,3

Sub-endothelial deposits, score

1 (0;2)

70,4

Sub-epithelial deposits, score b

0(0;2)

48,9

Intramembranous deposits, score b

1 (0;2)

60,6

Mesangial deposits, score b

1 (0;2)

56,3

Notes. а - percentage of cases with score>0, b - electron transmis­sion microscopy data (n=71); IQR - interquartile range.

 

 

Таблица 4

Локализация и частота выявления электронно-плотных депозитов при ультраструктурном анализе в зависимости от иммуноморфологического варианта МПГН (n=71)

Депозиты

Ig±C3–МПГН

Ig+C3+МПГН

(n=48)

Ig–С3+МПГН

(n=10)

Ig-C3-

(n=4)

Ig+C3-

(n=8)

Субэндотелиальные, %

25

12,5

52

60

Субэпителиальные, %

25

25

81

70

Интрамембранозные, %

50

50

56

90

Мезангиальные, %

0

50

63

50

Примечание. Ig - иммуноглобулин(ы); С3 - СЗ-компонент комплемента; МПГН - мембранопролиферативный гломе- рулонефрит.

 

Table 4

Distribution of glomerular electron dense deposits in various immunomorphological types of MPGN (n=71)

Deposits type

Ig±C3- MPGN

Ig+C3+MPGN

(n=48)

Ig-С3+MPGN

(n=10)

Ig-C3-

(n=4)

Ig+C3-

(n=8)

Sub-endothelial, %

25

12,5

52

60

Sub-epithelial, %

25

25

81

70

Intramembranous, %

50

50

56

90

Mesangial, %

0

50

63

50

Notes: Ig - immunoglobulins; С3 - С3 complement component; MPGN - membranoproloferative glomerulonephritis

 

Таблица 5

Структура этиологических факторов при разных иммуноморфологических вариантах МПГН (n=171)

Этиологическая группа

Ig-C3- (n=8)

Ig+C3- (n=14)

Ig+C3+ (n=128)

Ig-C3+ (n=21)

Аутоиммунные заболевания, %

50

21,5

44,5

19,1

Инфекции, %

0

35,7

15,6

0

Моноклональные гаммапатии, %

25

28,6

7,0

9,5

ТМА/СЗ-ГП, %

25

7,1

6,3

71,4

иМПГН, %

0

7,1

26,6

0

Примечание. ТМА/С3-ГП - тромботические микроангиопатии/ СЗ-гломерулопатии; Ig - иммуноглобулин(ы); С3 - СЗ-компонент комплемента; иМПГН - идиопатический мембранопролиферативный гломерулонефрит.

 

 

Table 5

Etiology and immunomophological types of MPGN (n=171)

Etiology group

Ig-C3- (n=8)

Ig+C3-(n=14)

Ig+C3+ (n=128)

Ig-C3+ (n=21)

Autoimmune diseases, %

50

21,5

44,5

19,1

Infections, %

0

35,7

15,6

0

Monoclonal gammopathies, %

25

28,6

7,0

9,5

ТМА/СЗ-glomerulopathy, %

25

7,1

6,3

71,4

Idiopathic MPGN, %

0

7,1

26,6

0

ТМА - thrombotic microangiopathy; Ig - immunoglobulins; С3 - С3 complement component

Показано, что для МПГН характерны признаки активно текущего повреждения и фибропластиче­ских изменений в клубочках и в других компартментах органа - сосудах, канальцах и интерстиции. Очевидно, эти альтерации органа определя­ют высокую частоту дисфункции почек и НС на момент постановки диагноза. Представленные сведения о распространенности МПГН, в целом, соответствуют современным данным из других географических регионов [6-8] и указывают на этот вариант поражения клубочков как на стан­дартную проблему в отечественной нефрологической практике.

Этиологические факторы болезни многооб­разны, что делает очевидным необходимость проведения тщательной дифференциальной диа­гностики в каждом случае МПГН [1, 4]. Наибо­лее частыми причинами вторичного МПГН были аутоиммунные болезни, главным образом, СКВ и IgA-опосредованные поражения почек. Морфоло­гия МПГН в рамках СКВ может быть следстви­ем эволюции 4-го класса люпус-нефрита (ЛН), а также различных сочетаний 4-, 5-го классов ЛН и ТМА, что требует выполнения ЭМ для диффдиагностики [9].

Ig+СЗ+МПГН с доминантыми/ко-доминантными отложениями IgA не является типичным прояв­лением IgA-нефропатии (IgAN), которая в своем классическом варианте представлена изменения­ми мезангия при светоптическом, ультраструктурном анализах и иммуноморфологии [10]. Эти случаи не относятся и к постинфекционному ГН с депозитами IgA [11]. Отдельные описания [12, 13] и представленные в этой публикации наблюдения указывают на возможность развития определен­ного и наиболее тяжелого варианта IgAN, проте­кающего с формированием паттерна МПГН, веро­ятно, отражая повреждение эндотелия с участием макрофагов [14]. Для них типично выявление де­позитов IgA и СЗ в ГБМ, а также субэндотелиальных электронно-плотных депозитов.

Среди случаев МПГН инфекционной этио­логии в анализируемой когорте доминировал HCV-МПГН. Его развитие определенно связано с криоглобулинемией (КГ) 2-го или 3-го типов, хотя механизмы повреждения вирусом клеточных популяций нефрона и иммуноцитов этим не ис­черпываются [15]. Почти в каждом пятом случае МПГН был проявлением болезни отложения мо­ноклональных Ig [16] или активации комплемента [17].

Иммуноморфологическая классификация МПГН базируется на представлении о двух основ­ных вариантах болезни - опосредованном иммун­ными комплексами (ИК) или комплементом [1-3, 17]. В рамках этих представлений считается, что Ig-СЗ+МПГН отражает дисрегуляцию альтерна­тивного пути комплемента, а Ig+СЗ+МПГН свя­зан с активацией классического пути комплемен­та в ответ на образование ИК. Как следствие, в первом случае следует проводить скрининг генов комплемента и аутоантител к его компонентам (С3-конвертазе, C3b, CFH, CFB), а во втором - по­иск инфекций, аутоиммунных болезней и МГ [17].

В значительной степени эти представле­ния подтверждаются проведенным анализом. Ig+С3+МПГН закономерно чаще выявляли на фоне аутоиммунных заболеваний и инфекций, а в большинстве случаев Ig-С3+МПГН был уста­новлен диагноз ТМА или С3-ГП. Вместе с тем, каждый из этих анализируемых иммуноморфологических вариантов МПГН не имел гомогенной этиологической структуры. Так, в анализируемой группе разными могли быть иммуноморфологические варианты МПГН на фоне МГ (см. табл. 5), механизмами развития которого могут быть не только депозиция в структурах клубочка абер­рантных Ig/криоглобулинов, но и вызванные по­следними воспаление, активация комплемента, повреждение эндотелия и подоцитов [18]. При­мечательно, что Ig-С3+МПГН могли быть пред­ставлены отдельными случаями аутоиммунных болезней, что можно отчасти объяснить аутоантительными механизмами индукции комплемент- опосредованного повреждения клубочков [19].

В обследованной когорте выявлены относитель­но редкие случаи Ig-С3-/Ig+С3-МПГН [4], гетеро­генные по этиологии. В половине С3-негативных случаев МПГН выявлены инфекции или аутоим­мунные заболевания, хотя при таких иммуномор- фологических вариантах МПГН роль ИК и ком­племента в повреждении клубочков не очевидна, а механизмы последнего нуждаются в уточнении. Не исключено, что такие иммунофенотипы МПГН отражают хронифицированные стадии предше­ствующего повреждения эндотелия клубочков, как это происходит при длительном течении ТМА. Причиной Ig+С3-МПГН может быть депозиция моноклональных Ig, протекающая без активации комплемента. При отрицательных данных иммуноморфологического исследования также следует учитывать возможность недостаточной чувстви­тельности стандартных методик в отношении Ig и компонентов комплемента. В этих случаях депо­зиты в стенке гломерулярных капилляров или мезангии могут быть выявлены при демаскации или ультраструктурном анализе (см. табл. 4).

К С3-ГП, в этиопатогенезе которой предпо­лагается доминирующая роль активации альтер­нативного комплемента вследствие генетической предрасположенности и/или взаимодействия нор­мальных/аберрантных иммуноглобулинов с ком­понентами комплемента, мы относили к МПГН с определенной этиологией. Таким образом, в рам­ках используемого подхода [4] почти все случаи иМПГН имели Ig+С3+фенотип.

Целенаправленная диагностика в рамках кон­цепции этиопатогенеза МПГН делает идиопатический вариант болезни редким диагнозом исключения (рисунок). Вместе с тем, «вынуж­денный» диагноз иМПГН не должен исключать проведения последующего диагностического мо­ниторинга, направленного на поиск этиологиче­ских факторов. Как показывает практика, такие факторы могут стать очевидными при динамиче­ском наблюдении.

По-видимому, доля клинических случаев «идиопатического» МПГН отражает существование пока неуточненных механизмов развития болезни и будет сокращаться по мере их прояснения. Так, становится все более очевидным, что в патогенезе части «идиопатических» случаев Ig+С3+иМПГН основную роль могут играть генетическая пред­расположенность к нарушениям регуляции ком­племента и аутоантитела к С3-конвертазе, CFH, CFB [17]. Такие предположения основаны на на­блюдениях о значительном пересечении клинико­морфологических проявлений, предрасполагаю­щих генных мутаций и антител к факторам ком­племента между Ig-позитивным МПГН и С3-ГП [20-23]. Подобные данные, не укладывающиеся в текущую иммуноморфологическую концепцию МПГН, могут изменить почти устоявшуюся пара­дигму, в которой Ig+С3+иМПГН и С3-ГП пред­ставляют разные болезни. Среди теоретических объяснений выявления Ig при С3-ГП может быть резкое увеличение пассажа любых макромолекул из циркуляции в ответ на первичное повреждение эндотелия, ГБМ, в результате активации компле­мента. В этом случае депозиция Ig может быть эпифеноменом комплемент-опосредованного по­вреждения стенки капилляров клубочка. Кроме того, не исключено, что мутации/полиморфизмы протеинов системы комплемента имеют значе­ние и в патогенезе иммунокомплексного МПГН. Представляется вероятным, что в этих случаях этиологический фактор (например, аутоиммун­ный процесс или инфекция) патогенетически дей­ствует в большей степени как триггер активации альтернативного комплемента, демаскируя пред­расположенность к его дисрегуляции. Возможно, что этим также объясняется этиологическая гете­рогенность при одном и том же иммуноморфологическом варианте МПГН.

Приведенные данные и рассуждения позволя­ют заключить, что текущая иммуноморфологическая классификация [24] не позволяет полностью дифференцировать возможные этиопатогенети- ческие механизмы МПГН и нуждается в совер­шенствовании. Имея существенное практическое значение для определения первоочередного на­правления диагностического поиска, иммуномор­фология МПГН, однако, не отменяет проведения скрининга всего спектра возможных причин и механизмов болезни. В практике случаи с «им- мунокомплексным» фенотипом МПГН, в первую очередь, следует анализировать на предмет ауто­иммунной патологии, МГ или инфекций, но при их исключении диагностику следует направить на поиск нарушений регуляции комплемента. Проведенный анализ определенно подтверждает необходимость попыток более детальной стра­тификации клинико-морфологических феноти­пов в рамках и вМПГН, и иМПГН. Такой подход, включающий данные электронной микроскопии, генетического скрининга, определения антител к факторам комплемента и их активности в плазме, может стать основой более точной диагностики механизмов болезни и выбора терапии [22].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, МПГН представляет со­бой тяжелый вариант воспалительного повреж­дения клубочков с гетерогенной этиологиче­ской структурой. Целенаправленная клинико­морфологическая диагностика этиопатогенетиче- ских вариантов МПГН позволяет идентифициро­вать причину болезни в большинстве случаев, что является основой для выбора адекватного лече­ния. Дальнейший прогресс в улучшении диагно­стики и стратификации больных МПГН для вы­бора оптимального лечения связан с уточнением механизмов этиопатогенеза отдельных вариантов болезни.

Авторы выражают признательность Д.А. Майеру и О.В. Бережной за техническую помощь в подготовке публикации.

Список литературы

1. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis: Pathogenetic heterogeneity and proposal for a new classification. Semin Nephrol 2011; 31: 341–348. https:// doi.org/ 10.1016/j.semnephrol.2011.06.005

2. Cook HT, Pickering MC. Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2015; 11(1):14-22. https://doi.org/10.1038/nrneph.2014.217

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group : KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int Suppl 2012; 2: 139– 274. https:// doi.org/10.1038/kisup.2012.1

4. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Сиповский ВГ и др. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и прогнозу мембранопролиферативного гломерулонефрита. Нефрология 2014; 18 (6): 82-93. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Sipovskii VG i dr. Clinical practice guideline for diagnostics., treatment and prognosis of membranoproliferative glomerulonephritis. Nefrologiya 2014; 18 (6): 82-93 (In Russ.).] http://journal.nephrolog.ru/jour/article/view/63

5. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150 (9): 604-612. https://doi.org/10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

6. Nargund P, Kambham N, Mehta K, Lafayette R.A. Clinicopathological features of membranoproliferative glomerulonephritis under a new classification. Clin Nephrol 2015;84 (6):323-330. https://doi.org/10.5414/cn108619

7. Pavinic J, Miglinas M. The incidence of possible causes of membranoproliferative glomerulonephritis: a single-center experience. Hippokratia 2015;19(4):314-318

8. Nakagawa N, Hasebe N, Hattori M et al. Clinical features and pathogenesis of membranoproliferative glomerulonephritis: a nationwide analysis of the Japan renal biopsy registry from 2007 to 2015. Clin Exp Nephrol 2017. https://doi.org/10.1007/s10157-017-1513-7

9. Anders HJ, Fogo AB. Immunopathology of lupus nephritis. Semin Immunopathol 2014; 36(4): 443-459. https://doi.org/10.1007/s00281-013-0413-5

10. Haas M. Histologic subclassification of IgA nephropathy: A clinicopathologic study of 244 cases. Am J Kidney Dis 1997; 29: 829–842. https://doi.org/10.1016/s0272-6386(97)90456-x

11. Gaut JP, Liapis H. IgA dominant post-infectious glomerulonephritis: Pathology and insights into disease mechanisms. Diagn Histopathol 2013;19: 175–181. https://doi.org/10.1016/j.mpdhp.2013.02.005

12. Kurosu A, Oka N, Hamaguchi T et al. Infantile immunoglobulin A nephropathy showing features of membranoproliferative glomerulonephritis. Tohoku J Exp Med 2012; 228:253– 258. https://doi.org/10.1620/tjem.228.253

13. Ferrario G, Palazzi P, Torri Tarelli L et al. Membranoproliferative glomerulonephritis with IgA deposits in patients with alcoholic cirrhosis. Pathologica 1986; 78: 469–478

14. Trimarchi H, Barratt J, Cattran DC et al. Oxford Classification of IgA nephropathy 2016: an update from the IgA Nephropathy Classification Working Group. Kidney Int 2017; 91(5):1014-1021. https://doi: 10.1016/j.kint.2017.02.003

15. Добронравов ВА, Дунаева НВ. Поражение почек и хронический вирусный гепатит С. Нефрология 2008; 12 (4): 9-19 [Dobronravov VA, Dunaeva NV. Renal damage and chronic hepatitis C virus. Nefrologiya 2008; 12 (4): 9-19. (In Russ.)] https://cyberleninka.ru/article/n/porazhenie-pocheki-hronicheskiy-virusnyy-gepatit-s

16. Sethi S, Zand L, Leung N et al. Membranoproliferative glomerulonephritis secondary to monoclonal gammopathy. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5 (5):770-782. https://doi.org/10.2215/CJN.06760909

17. Pickering MC, D’Agati VD, Nester CM et al. C3 glomerulopathy: Consensus report. Kidney Int 2013; 84: 1079–1089. https://doi.org/10.1038/ki.2013.377

18. Doshi M, Lahoti A, Danesh FR et al. American Society of Nephrology Onco-Nephrology Forum. Paraprotein-Related Kidney Disease: Kidney Injury from Paraproteins-What Determines the Site of Injury? Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(12): 2288-2294. https://doi.org/10.2215/CJN.02560316

19. Foltyn Zadura A, Zipfel PF, Bokarewa MI et al. Factor H autoantibodies and deletion of Complement Factor H-Related protein-1 in rheumatic diseases in comparison to atypical hemolytic uremic syndrome. Arthritis Res Ther 2012;14(4):R185. https://doi.org/10.1186/ar4016

20. Iatropoulos P, Noris M, Mele C et al. Complement gene variants determine the risk of immunoglobulin-associated MPGN and C3 glomerulopathy and predict long-term renal outcome. Mol Immunol 2016; 71:131-142. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2016.01.010

21. Marinozzi MC, Roumenina LT, Chauvet S et al. Anti-Factor B and Anti-C3b Autoantibodies in C3 Glomerulopathy and Ig- Associated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol 2017; 28(5):1603-1613. https://doi.org/10.1681/ASN.2016030343

22. Iatropoulos P, Daina E, Curreri M et al. Cluster Analysis Identifies Distinct Pathogenetic Patterns in C3 Glomerulopathies/ Immune Complex-Mediated Membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol 2018;29(1):283-294. https://doi.org/10.1681/ASN.2017030258

23. Hou J, Markowitz GS, Bomback AS et al. Toward a working definition of C3 glomerulopathy by immunofluorescence. Kidney Int 2014; 85(2):450-456. https://doi.org/10.1038/ki.2013.340

24. Юрова ВА, Козловская НЛ. Мембранопролиферативный гломерулонефрит: новое в классификации и патогенезе. Клиническая нефрология 2016; 3-4: 4-10 [Yurova VA, Kozlovskaya NL. Membranoproliferative glomerulonephritis: a new classification and pathogenesis. Klinicheskaya nefrologiya 2016; 3-4: 4-10. (In Russ.).] https://nephrologyjournal.ru/ru/archive/article/33647


Об авторах

В. А. Добронравов
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

Проф. Добронравов Владимир Александрович, д-р мед. наук Кафедра  пропедевтики внутренних болезней, заместитель директора НИИ нефрологии по  научной работе. Тел.: +7(812)338-69-16



А. В. Смирнов
Научно-исследовательский институт нефрологии Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

Проф. Смирнов Алексей Владимирович, д-р мед. наук Заведующий кафедрой  пропедевтики внутренних болезней, директор НИИ нефрологии. Тел.: +7(812)338-69-01



Для цитирования:


Добронравов В.А., Смирнов А.В. ЭТИОЛОГИЯ И КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ПРЕЗЕНТАЦИЯ МЕМБРАНОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА В РОССИЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ. Нефрология. 2018;22(4):9-17. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-9-17

For citation:


Dobronravov V.A., Smirnov A.V. ETIOLOGY AND CLINICO-MORPHOLOGICAL PRESENTATION OF MEMBRANOPROLIFERATIVE GLOMERULONEPHRITIS IN RUSSIAN POPULATION. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):9-17. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-9-17

Просмотров: 1020


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)