Preview

Нефрология

Расширенный поиск

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ПЕРВОЕ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-57-73

Полный текст:

Аннотация

Интерес к изучению роли желудочно-кишечного тракта в поддержании гомеостаза при хронической болезни почек является традиционным. Он послужил, в частности, отправной  точкой для создания энтеросорбентов. Однако, если ранее основное внимание было  обращено на механическое удаление ряда потенциально опасных биологически активных  веществ, то в последнее время предметом интереса стала кишечная микробиота. Первая  часть обзора литературы на эту тему посвящена вопросам терминологии, нормальной  физиологии микробиоты толстой кишки. Дана подробная характеристика дисбиоза. Отражены особенности  основных групп микроорганизмов. Представлены гипотетические и подтвержденные  взаимосвязи оси кишечник–почки. Обсуждены патогенетические механизмы влияния дисбиоза  толстой кишки на процессы местного и системного воспаления. Дебатируются влияния  дисбиоза на состояние паренхимы почек и его участие в прогрессировании ХБП.

Для цитирования:


Лукичев Б.Г., Румянцев А.Ш., Акименко В. МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ПЕРВОЕ. Нефрология. 2018;22(4):57-73. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-57-73

For citation:


Lukichev B.G., Rumyantsev A.S., Akimenko V. COLONIC MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASE. MESSAGE ONE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):57-73. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-57-73

Интерес к изучению роли желудочно-кишечного тракта в поддержании гомеостаза при хронической болезни почек (ХБП) является традиционным. Изучение особенностей механизмов пристеноч­ного пищеварения с образованием потенциаль­но токсичных продуктов в условиях снижения детоксикационной функции почек послужило, в частности, отправной точкой для создания эн­теросорбентов [1]. Однако, если ранее основное внимание было обращено на механическое уда­ление ряда потенциально опасных биологически активных веществ [2], то в последнее время пред­метом интереса стала кишечная микробиота [3].

Кишечник является средой обитания для сложного и динамичного консорциума бактерий, играющих важную роль в поддержании здоровья. В физиологических условиях микробиота обеспе­чивает комплементарные функции, участвуя в ме­таболических процессах, которые человеческий организм не может осуществлять в полной мере [4]:

  • переваривание сложных полисахаридов [5];
  • эндогенный синтез и регуляция пула некото­рых витаминов и аминокислот [6];
  • метаболизм желчных кислот [7];
  • деградация пищевых оксалатов [8];
  • функционирование иммунной системы [9].

Известно, что ряд аминокислот не ассимили­руются в кишечнике человека. Вместе с тем, в толстой кишке обитает значительное количество бактерий, способных ферментировать белки и аминокислоты. Считается, что основными участ­никами ферментации лизина или пролина являют­ся бактерии рода Clostridium, тогда как бактерии рода Peptostreptococcus genus являются ключе­выми для ферментации глутамата и триптофана. Кроме них заметную роль в метаболизме амино­кислот в толстой кишке играют бактерии родов Fusobacterium, Bacteroides и Veillonella и виды Megasphaera elsdenii и Selenomonas ruminantium [10]. Стоит уточнить, что в литературе встреча­ются два термина, имеющие отношение к обмену белков, сходные по написанию, но различные по смыслу: пул аминокислот (их общее количество) и аминокислотный профиль (концентрация от­дельных аминокислот в составе пула). К сожале­нию, в ряде публикаций, в том числе, обзорных статей, эти понятия смешивают, что ведет к нео­боснованным выводам.

Взаимодействию бактерий и аминокислот присущи некоторые особенности. Так, с одной стороны, показано, что резидентные микроорга­низмы определяют распределение аминокислот в кишечнике мышей [11]. С другой - в модельных экспериментах преобладающие виды бактерий существенно различаются в зависимости от про­филя аминокислот, добавляемых к среде в чашке Петри. [12]. Следовательно, аминокислоты могут быть катаболизированы различными путями и использованы, в том числе, для продукции ком­понентов бактериальных клеток. А значит, раз­нообразный характер метаболизма аминокислот у резидентных видов кишечной микробиоты может приводить как к благоприятным, так и неблаго­приятным воздействиям на организм хозяина.

На общий профиль микробиоты кишечника могут влиять различные факторы, среди которых ведущую роль отводят следующим трем:

  1. особенности организма хозяина (генетика, диета, общее здоровье, состояние пищеваритель­ной системы, употребление наркотиков и врож­денный и адаптивный иммунитет);
  2. микробиологические факторы (конкуренция на питательных и адгезионных участках, мета­болическая кооперация и бактериальный антаго­низм);
  3. факторы окружающей среды (локаль­ный рН, наличие субстратов, окислительно­восстановительный потенциал и регион прожи­вания).

При этом несомненна высокая значимость диеты, которая оказывает разностороннее влия­ние на профиль и функционирование микробиоты кишечника [13]. Модификация аминокислотного и белкового состава диеты может представлять собой стратегический подход для регуляции по­пуляции бактерий, обладающих ферментами для переваривания аминокислот и вторично - влиять на организм хозяина. В связи с этим важно про­анализировать результаты предыдущих иссле­довательских проектов определения влияния ис­точников диетических белков на общий профиль микробиоты кишечника.

В среднем микробиота человека состоит из десятков тысяч видов бактерий с широким мета­болическим потенциалом [14]. Преобладающими бактериальными группами в ЖКТ взрослого че­ловека являются бактероиды, фирмикуты и актинобактерии [15]. В кишечнике жителей северных широт преобладающей формой являются фирмикуты. Учитывая факторы риска развития и про­грессирования ХБП, стоит подчеркнуть, что ожи­рение ассоциируют с увеличением доли фирмикутов и снижением - бактероидов [16], а снижение избыточной массы тела на фоне гипокалорийной диеты сопровождается увеличением популяции бактероидов [17]. В табл. 1 приведены данные о численности отдельных видов микробиоты ки­шечника у пациентов с ожирением.

Метаболическая активность микробиоты ки­шечника не только направлена на обеспечение собственных потребностей, но также способству­ет извлечению калорий из компонентов пищи для их последующего использования организмом хозяина. В частности, это может быть одной из причин увеличения массы тела у пациентов, не потребляющих избыточное количество пищи. В качестве аргумента можно привести результа­ты изящной серии классических экспериментов F. Backhed и соавт. [27], которые обнаружили, что у молодых мышей содержание жира в организме на 40-47% выше, чем у животных, не содержащих микроорганизмов (germ-free), даже тогда, когда они потребляют меньше пищи. После трансплан­тации микробиоты дистальных отделов кишечника от нормальных мышей гнотобиотическим мышам у последних отмечалось увеличение мас­сы жира в течение 2 нед на 60% без увеличения потребления пищи или снижения энергозатрат. В дальнейшем у экспериментальных животных выявляли резистентность к инсулину, гипертро­фию адипоцитов и повышение уровней лептина и глюкозы в сыворотке крови. Такой результат под­тверждает гипотезу о том, что состав микробиоты кишечника влияет на количество энергии, извле­каемой из рациона.

 

Таблица 1 / Table 1

Численность отдельных видов микробиоты кишечника у пациентов с ожирением

The number of individual types of intestinal microbiota in patients with obesity

Виды бактерий

Численность

Источник

увели­чена

сниже­на

 

Actinobacteria

 

 

 

Bifidobacterium (genus)

 

+

[18]

Bifidobacterium animalis

 

+

[19]

Euryarchaeota

 

 

 

Methanobrevibacter smithii

+

+

[18; 20]

Firmicutes

 

 

 

Oscillospira (sp)

 

+

[21]

Clostridium cluster XlVa

+

 

[18; 22]

Roseburia intestinalis

+

 

[22; 23]

Eubacterium rectale

+

 

[15; 21; 23]

Faecalibacterium prausnitzii

 

+

[22; 24]

Lactobacillus (genus)

+

 

[25; 26]

Lactobacillus casei/paracasei

 

+

[19]

Lactobacillus reuteri

+

 

[19]

Bacteroidetes

 

 

 

Bacteroides (genus)

+

 

[20; 23]

Bacteroides vulgates

 

+

[22; 25]

Bacteroides uniforms

 

+

[22]

Alistipes (genus)

 

+

[22]

Структура и функциональная значимость микробиоты толстой кишки

В толстой кишке обитают 70% всех микроор­ганизмов, населяющих организм человека [28]. Толстая кишка и населяющая ее микробиота вы­полняют роль уникального естественного биоре­актора с идеальными условиями для осуществле­ния метаболических функций. В ее полости ста­бильно поддерживается температура в 38 °C, по­стоянно поступают разнообразные субстраты: не­переваренная пища, слизь, слущенные эпителиоциты из вышележащих отделов ЖКТ и ферменты, продуцируемые как железами пищеварительного тракта, так и собственными микроорганизмами. К этому следует добавить постоянное движение как субстратов, так и ферментов вследствие моторики кишки.

Здесь уместно вспомнить о термине «эндосим­бионт». Его применяют для обозначения микро­организма, живущего внутри другого организма (хозяина) и приносящего ему пользу. Попутно стоит упомянуть о том, что термин «симбиоз» в англоязычной литературе используется в широ­ком смысле - для обозначения группы взаимо­отношений - мутуализма, комменсализма и па­разитизма. При этом, эндосимбионтами обычно называют лишь организмы, которые находятся с хозяевами во взаимовыгодных (мутуалистиче- ских) взаимоотношениях. Эндосимбиоз широко распространен в биосфере и играет важную роль в функционировании большинства экосистем. Из классических работ известно, что большая часть эндосимбионтных бактерий располагаются при­стеночно (мукозная микрофлора) в виде микро­колоний, фиксированных на эпителиоцитах тол­стой кишки благодаря наличию на их поверхно­сти лектинов. Лектины - белковые соединения, они содержат гликопротеины и комплементарны рецепторам на наружной мембране колоноци- тов, в состав которых входят сфинголипиды [29]. Микроколонии бактерий защищены от внешних воздействий особой биопленкой. В ее состав вхо­дят экзополисахариды микробного происхожде­ния и секрет бокаловидных клеток муцин. Через образующийся экзополисахаридно-муциновый матрикс происходит обмен веществ между бак­териями и содержимым толстой кишки. Меньшая часть микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, располагаются в ее просвете, а значит, не имеют постоянной локализации [30, 31]. По­мимо этого, кишечный эпителий непрерывно об­новляется, причем полная его замена происходит каждые 2-4 сут [32]. Отторгнутые колоноциты вместе с фиксированными на их наружной мем­бране микроколониями бактерий «сбрасываются» в полость кишки (до 250 г/сут) и выделяются с ка­ловыми массами, которые на 30-55% состоят из микробных тел [33, 34].

Состав микрофлоры

Нормальная микрофлора желудочно­кишечного тракта человека представляет собой систему множества микробиоценозов. Известны более 10 000 видов микробов, населяющих ки­шечник. Из них 62% мало изучены, а более 99% - не культивируются или плохо культивируются. Стабильность микробиоты человека формиру­ется к 7 годам и во многом зависит от характера питания, сначала в детском возрасте, а потом и у взрослого человека. Кроме того, различные вну­тренние и внешние факторы могут вызывать из­менение состава и свойств кишечной микрофло­ры, нарушать ее локальные и системные функции.

Толстая кишка обладает самой высокой плот­ностью распределения микроорганизмов в теле человека. В ней содержится 1012 КОЕ микроор­ганизмов, что составляет практически 30% сухой массы фекалий. Здесь обнаружены более 500 ви­дов представителей микробиоценоза. При этом число анаэробных микроорганизмов в 1000 раз превышает число аэробных. Микрофлора толстой кишки распределяется так, что имеет место пре­обладание ее в просвете толстой кишки над ми­крофлорой, находящейся в слизистом слое. Тес­ный контакт между отдельными представителями микрофлоры, продуктами их метаболизма, слизи­стым слоем и химусом обеспечивает синергети­ческое взаимодействие между ними. Кишечник, как и сосуды, с точки зрения формы, представ­ляет собой вариант трубки. Однако, в отличие от последних, его отделы имеют в своей структуре дополнительный слой, прилежащий к слизистой оболочке - биопленку сообщества бактерий.

Распределение, локализация и роль микро­биоты в желудочно-кишечном тракте

В табл. 2 и 3 представлено распределение и локализация микробиоты в желудочно-кишечном тракте [35].

Всю доступную для культивирования нормаль­ную микрофлору условно подразделяют на обли­гатную анаэробную (70%; в основном бифидо­бактерии и бактероиды), факультативную (10%; в основном кишечные палочки, лактобациллы и энтерококки) и транзиторную (0,01%; преиму­щественно стафилококки, клостридии, протей, грибы) [36]. Отношение анаэробов к аэробам до­статочно постоянно и составляет в среднем 10:1 независимо от исследуемой области, будь то ки­шечник или, например, кожа [37]. Это связано с особенностями строения слизистой оболочки. В норме поверхность энтероцитов покрыта толстым (около 0,5 мм) слоем слизи, главными компонен­тами которой являются гликопротеины. Слизь, прежде всего, предохраняет клетки от механиче­ского повреждения и облегчает движение пищи по пищеварительному тракту. Со стороны просве­та кишечника слизистый гель непроницаем для высокомолекулярных соединений с молекулярной массой более 1 кДа, хотя в обратном направлении могут транспортироваться IgA, альбумин и дру­гие белки значительно большего размера. Однако пепсин способен постепенно расщеплять гликопротеины на субъединицы. Поэтому разрушение слизи в норме сбалансировано ее непрерывным образованием и секрецией из бокаловидных кле­ток. В области, непосредственно прилегающей к эпителию, благодаря работе натриевых насосов на плазматических мембранах эпителиоцитов и своеобразию структуры поверхностных глико­протеидов поддерживается отрицательный по­тенциал. В различных отделах кишечника вели­чина его колеблется от -50 до -220 мВ, что обу­славливает отсутствие в данной зоне кислорода и его токсичных метаболитов (супероксид-анион и т.д.). Этим же, в значительной мере, объясняется и «этажность» расселения различных видов бак­терий: в непосредственном адгезивном контакте с эпителием находятся строгие анаэробы (бифидо­бактерии, бактероиды), далее располагаются фа­культативные анаэробы, еще выше - аэробы.

 

Таблица 2 / Table 2

Состав кишечной микрофлоры в зависимости от возраста

The composition of the intestinal microflora, depending on the age

Группы микроорганизмов

Возраст

< 1 года

1-60 лет

>60 лет

Бифидобактерии

1010-1011

109-1010

109-1010

Лактобактерии

106-107

107-108

106–107

Бактероиды

107-109

109-1010

1010-1011

Фузобактерии

<106

108-109

108-109

Вейлонеллы

< 105

105-106

105–106

Эубактерии

106-107

109-1010

109-1010

Пептострептококки

< 105

109-1010

1010

Клостридии (лецитинопо­зитивные)

<105

<105

<105

Клостридии (лецитиноне­гативные)

< 107

107-108

108-109

Энтеробактерии: Escherichia coli (с типичными свойствами) другие энтеробактерии

107-108 < 104

107-108 < 107

107-108 < 107

Энтерококки

106-107

107-108

106–107

Стафилококки: Staphylococcus epidermidis; Staphylococcus aureus

< 105
< 101

104

< 102

< 103
< 102

Аэробные бациллы

< 103

< 105

< 105

Грибы рода Candida

< 103

< 104

< 104

 

Таблица 3 / Table 3

Состав микрофлоры желудочно-кишечного тракта у здоровых взрослых

The composition of microflora of various parts of the gastrointestinal tract in healthy adults

Виды бактерий

Средняя концентрация микроорганиз­мов (в 1 мл или 1 г)

Желу­док

Тощая кишка

Под­вздошная кишка

Толстая кишка

Общее количество

0-103

0-105

102-107

1010-1012

Анаэробы

Бактероиды

Бифидобактерии

Энтерококки

Клостридии

Эубактерии

Аэробы

Энтеробактерии

Стрептококки

Стафилококки

Лактобактерии

Грибы

 

Редко

Редко

Редко

Редко

Редко

 

0-102

0-102

0-102

0-102

0-102

 

0-103

0-104

0-103

Редко

Редко

 

0-103

0-104

0-103

0-104

0-102

 

103-107

10-109

102-106

102-106

Редко

 

102-107

102-106

102-105

102-105

102-104

 

1010-1012

108-1012

1010-1012

106-109

109-1012

 

104-1010

105-1010

104-109

104-1010

104-106

Совокупность микрофлоры толстой кишки находится в непосредственном контакте с апи­кальной мембраной колоноцитов и формирует в слизистом слое микроколонии. Количественный и качественный состав полостной микрофло­ры в отличие от микрофлоры слизистого слоя определяется поступлением неперевариваемых пищевых волокон и поэтому наиболее изменчив. Бифидо- и лактобактерии фиксируются на не- перевариваемых в тонкой кишке полисахаридах, олигосахаридах и других макромолекулах, образуют на них колонии и используют их же в каче­стве субстратов своих ферментативных реакций. Поэтому пищевые волокна наделяют пребиотическими свойствами. Структура, распределение и тесное морфофункциональное взаимодействие микрофлоры с пристеночными слоями апикаль­ной мембраны толстой кишки создают целостный микробно-тканевой комплекс, состоящий из ми­крофлоры, неперемешивающегося водного слоя, слоя слизи и углеводной оболочки.

Бифидобактерии

В настоящее время идентифицировано 24 вида бифидобактерий (от лат. bifidus - раздвоен­ный, расщепленный надвое), объединенных в род Bifidobacterium, который относится к семейству Actinomycetaceae. Все виды бифидобактерий при первичном выделении являются строгими анаэ­робами, однако, в присутствии углекислого газа они могут стать толерантными к кислороду, что может иметь значение у пациентов с метеориз­мом. Они представлены грамположительными клетками, не образуют спор и капсул, неподвиж­ные, представляют собой вариабельные по форме палочки размерами 0,5-1,3×1,5-8 мкм, по форме прямые, изогнутые, разветвленные, раздвоенные Y- или V-формы, булавовидные, лопатовидные. Микроскопическая картина каждого вида бифи­добактерий имеет особенности по размеру, форме и расположению клеток. Ветвление происходит в среде, неполноценной в отношении источников питания. Появление полиморфных клеток у бифи­добактерий индуцируется катионами одновалент­ных металлов: калия, натрия, лития, цезия, а так­же исключением из среды культивирования одной из четырех аминокислот: DL-аланина, DL-серина, DL-аспарагиновой кислоты, L(+)-глутаминовой кислоты, смесь которых предотвращает ветвление клеток.

Для размножения бифидобактерий оптималь­ной является температура 37-41 °С и рН 6,0-7,0. При рН ниже 4,5 и выше 8,5 рост микроорганиз­мов прекращается. Многие виды нуждаются в биотине, пантотеновой кислоте, цистеине, ри­бофлавине, пуриновых и пиримидиновых осно­ваниях, пептидах, аминосахарах, коферменте А, олигосахаридах, некоторых ненасыщенных жир­ных кислотах и др. Для отдельных штаммов не­обходимы углекислый газ, аммиак, гистидине. Из аминокислот требуются лизин, пролин, серин, аланин, аспарагиновая и глутаминовая кислоты. Некоторые штаммы бифидобактерий растут при наличии азотфиксирующих олигосахаридов - N-ацетил-глюкозамина, N-ацетил-галактозамина, N-ацетил-маннозамина и др., которые содержатся в женском молоке, но отсутствуют в коровьем.

Бифидобактерии являются хемооргано- трофами (прокариоты, которые в качестве ис­точника энергии используют окислительно­восстановительные реакции), поэтому активно сбраживают сахарозу, галактозу, фруктозу, маль­тозу, мелибиозу, раффинозу, лактозу и др. с обра­зованием в основном уксусной и молочной кислот в молярном соотношении 3: 2. Образуются также примеси муравьиной и янтарной кислот, этано­ла. Бифидобактерии не продуцируют каталазы, масляную и пропионовую кислоты, не образуют индол, аммиак, сероводород, фенол, не восста­навливают нитраты. Они синтезируют витамины группы В (В1 В2, В6, В12, никотиновую и фолиевую кислоту), витамин К, также незаменимые амино­кислоты, при этом в качестве азота используют аммиак.

Бифидобактерии проявляют антагонистиче­скую активность по отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, разруша­ют некоторые канцерогенные вещества, образуе­мые представителями кишечной микрофлоры при метаболизме азотсодержащих молекул, выполняя, таким образом, роль «второй печени».

Бактероиды

В род Bacteroides (от греч. bakterion, палочка + eidos, вид, форма) семейства Bacteroidaceae, от­дела Gractlicutes включены прямые или изогну­тые палочковидные бактерии 0,5-0,8×1-2 мкм, строгие анаэробы, не образуют спор (но могут образовывать капсулу), большинство - неподвиж­ны. Бактероиды разделяют на группы Bacteroides fragilis и Bacteroides ureolyticus. Bacteroides fragilis - основная группа бактероидов нормаль­ной микрофлоры кишечника, включает 9 видов неподвижных бактерий, образующих капсулу. Содержат эндотоксин, образуют нейраминидазу, гиалуронидазу и фибринолизин, часто неравно­мерно окрашиваются по Граму. Хемоорганотрофы, ферментируют углеводы и белки. Основными продуктами брожения являются янтарная, уксус­ная, молочная и изовалериановая кислоты. Уча­ствуют в синтезе витаминов В1, В2, В3, В5, В6, В9, К; абсорбции растворению кальция и железа. Бак­тероиды являются естественными антагонистами шигелл, сальмонелл, некоторых видов эшерихий. В связи с тем, что анаэробное культивирование является трудоемким и дорогостоящим процес­сом, во многих лабораториях бактероиды не опре­деляются.

На основе анализа микробиома в зависимости от преобладания того или иного вида бактерий в кишечнике некоторые авторы предлагают выде­лять энтеротипы. Этот термин обозначает устой­чивые кластеры на основе микробного состава в образцах из кишечника человека, которые опреде­ляются преобладанием тех или иных ключевых родов бактерий и не являются популяционно- и континент-специфичными [15]:

  1. тип. Бактероиды
  2. тип. Превотелла
  3. тип. Руминококки

К кишечной экосистеме типа Бактероиды при­надлежат лакто- и бифидобактерии. В основном она характерна для людей, употребляющих боль­шое количество белков и жиров животного проис­хождения. Бактероиды активно метаболизируют углеводы, в связи с чем снижают риск развития ожирения.

Кишечная система типа Превотелла представ­лена анаэробными неспороносными бактериями. Род Превотелла включает грамотрицательные полиморфные, неподвижные, неспороносные па­лочки, ферментирующие или частично ферменти­рующие углеводы, синтезирующие витамин В1 и фолиевую кислоту. Данный энтеротип в большей степени характерен для людей, употребляющих большое количество растительной пищи, осо­бенно клетчатки и углеводов. Однако в процессе жизнедеятельности эти микроорганизмы способ­ны синтезировать фосфолипазу А, которая может разрушать муцины и гликопротеиды слизи и по­вреждать слизистую оболочку кишечника.

Руминококки - род грамположительных не­подвижных анаэробных неспороносных бакте­рий. Они играют ключевую роль в расщеплении целлюлозы из пищевых крахмалов (с образова­нием метана). Получаемую в результате энергию используют в первую очередь сами энтероциты. Эти микроорганизмы улучшают всасывание угле­водов и способствуют внутриклеточному нако­плению йодофильного полимера глюкозы. Поэ­тому с энтеротипом 3 связано увеличение риска ожирения. Вместе с тем, руминококки участвуют в синтезе бутановой (масляной) кислоты, которая является основным энергетическим материалом для энтероцитов. Кроме того, с ней связывают снижение риска развития рака и воспалительных заболеваний кишечника, улучшение аппетита. Снижая рН кишечного содержимого, масляная кислота создаёт неблагоприятные условия для жизни и развития условно-патогенной микрофло­ры. Например, уменьшает колонизацию кишечни­ка такими бактериями, как эшерихии, сальмонел­лы, клостридии. Использование антибиотиков, применение конкретных диетических режимов, а также изменение режима питания в дальних пу­тешествиях имеют ограниченное влияние на со­став микробиоты. Внутривидовой состав Бакте­роидов и Фирмикут имеет значительно большее сходство, чем общей микробиоты. Микробиота кишечника содержит специфические для конкрет­ного вида типы микроорганизмов, присутствие которых сохраняется на протяжении многих лет, однако, их относительное содержание может зна­чительно изменяться. Поэтому статус энтеротипа представляется изменяющейся характеристикой микробиоты. Микробиота кишечника содержит определенное число облигатных представителей, и ее изменения во время взрослой жизни в пер­вую очередь влияют на обилие, но не на наличие конкретных микробных видов [38]. Чёткие крите­рии определения энтеротипов отсутствуют; кроме того, результаты ряда исследований указывают на незначительное преобладание в биотопах орга­низма ключевых бактериальных родов.

Толстая кишка человека представлена обшир­ным, сложным и динамичным консорциумом микроорганизмов. Они обеспечивают два важных процесса:

  • участие в процессе локального расщепления остатков транзитного химуса из вышележащих отделов желудочно-кишечного тракта и расти­тельных волокон;
  • регуляцию всасывания, моторики и образова­ния энергии для обеспечения жизнедеятельности толстой кишки и макроорганизма.

Производство энергии является преимуще­ственным процессом анаэробной ферментации, субстратами которой служат поли- и олигоса­хариды, а также некоторые другие вещества. В результате гликолиза образуется аденозинтри- фосфат (АТФ). АТФ во всех клетках тела чело­века выполняет роль универсальной молекулы, с которой переносится энергия для обеспечения специфических функций клеток. Вырабатывая ко­роткоцепочечные жирные кислоты, резидентные микроорганизмы благоприятно влияют на диффе- ренцировку и пролиферацию энтероцитов, синтез биотина, фолиевой кислоты и витамина К. При этом они способны расщеплять непереваренные пищевые вещества, особенно углеводы и эндоген­ную слизь эпителиального происхождения, уско­рять всасывание кальция, магния, железа. Мета­болическая активность микрофлоры организма хозяина позволяет извлекать ценную энергию и различные субстраты, полезные как для целого организма, так и для роста и размножения соб­ственных бактерий.

Короткоцепочечные жирные кислоты

Одним из важнейших эффекторов нормальной микрофлоры кишечника являются жирные кис­лоты с короткой цепью или короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). В процессе пищева­рения из сливочного жира они образуются лишь в небольшом количестве. Основная их доля про­дуцируется микробиотой толстой кишки в ре­зультате ферментации полисахаридов и других неперевариваемых в тонкой кишке компонентов. При нормальном пищеварении эти вещества по­ступают в толстую кишку, поскольку не могут быть утилизированы макроорганизмом в связи с отсутствием соответствующих ферментных си­стем. Перевариваемые углеводы, такие как глю­коза и лактоза, в норме практически полностью расщепляются в тонкой кишке, но они не служат источниками энергии для толстой кишки, хотя кишечные бактерии и могут их утилизировать. Собственные анаэробные бактерии толстой киш­ки расщепляют полисахариды растительных во­локон путем анаэробного брожения, синтезируют из них за сутки более 300 ммоль/л КЦЖК, и их со­лей, в основном ацетата, пропионата и бутирата, а также газов: двуокиси углерода, водорода, мета­на, аммиака, оксида азота. Концентрация КЦЖК в проксимальных отделах толстой кишки достигает 70-140 ммоль/л, в дистальной части снижается до 20-70 ммоль/л. Соотношение концентраций ацетат/пропионат/бутират в толстой кишке составля­ет примерно 60:25:15. Колоноциты утилизируют жирные кислоты с короткой цепью для собствен­ных энергетических потребностей и других целей [39].

Физиологические эффекты КЦЖК проявляют­ся в совокупности как локальных действий в тол­стой кишке, так на уровне организма. Основные локальные «задачи» КЦЖК сводятся к поддержа­нию функциональной активности толстой кишки, а также к сохранению целостности структуры ее слизистой оболочки и крипт. При этом функцио­нальные элементы клеток, находящихся в состоя­нии апоптоза, поглощаются и используются дру­гими энтероцитами.

КЦЖК приписывают антиканцерогенное дей­ствие. Показано, что бутират ингибирует деацетилирование гистонов, что приводит к изменению структуры хромосом, генной экспрессии и тор­можению пролиферации клеточных линий адено­карциномы толстой кишки человека. Обнаруже­но, что масляная кислота модулирует экспрессию генов, регулирующих клеточный цикл и активи­рующих апоптоз в раковых клетках толстой киш­ки. Пропионат показал более слабое антипролиферативное действие [40].

КЦЖК формируют защитные реакции, предо­храняющие колоноциты от свободнорадикаль­ного повреждения и воздействия эндогенных токсинов. Механизм действия жирных кислот с короткой цепью в этом направлении заключается в стимуляции экспрессии генов, ответственных за синтез ферментов, которые способствуют по­вышению резистентности колоноцитов к воздей­ствию повреждающих агентов [41].

КЦЖК модулируют распознавание и уничто­жение собственных мутантных, в том числе опу­холевых клеток, патогенных микроорганизмов и продуцируемых ими веществ, способных нару­шить генетический гомеостаз. Они включаются в регуляцию ответа локальных и отдаленных лим­фоидных органов на антигенный раздражитель путем подавления или стимуляции выброса спец­ифических эффекторных клеток и долгоживущих клеток памяти и могут прямо или косвенно высту­пать в роли иммуномодуляторов. Так, в модель­ных опытах на крысах показано, что КЦЖК, как добавка к рациону крыс, повышают активность естественных клеток-киллеров. Фармакологи­ческие дозы ацетата, вводимые внутривенно как здоровым субъектам, так и онкологическим боль­ным, увеличивали синтез антител в перифериче­ской крови, усиливали активность естественных клеток-киллеров и аллогенную реакцию смешан­ных лимфоцитов. Функциональная значимость производных масляной кислоты определяется также продукцией медиаторов межклеточного взаимодействия, например цитокинов и других факторов врожденного иммунитета [42, 43].

Энергозатраты колоноцитов на 70% обеспечи­ваются за счет КЦЖК, в основном масляной кис­лоты. Апикальная мембрана колоноцита активно метаболизирует бутират, конкурируя с доступны­ми субстратами, такими как глюкоза. Устойчивый синтез КЦЖК поддерживает стабильный состав нормальной кишечной микрофлоры хозяина за счет поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки и влияния на экспрес­сию генов микроорганизмов. Таким путем КЦЖК становятся важным фактором колонизационной резистентности слизистой оболочки толстой киш­ки и нормализуют метаболическую активность локальной микрофлоры. В результате улучшают­ся местные колонопротективные свойства и ба­рьерная функция толстой кишки в целом, так как предотвращаются возникновение эндотоксемии и транслокация микроорганизмов через кишечный барьер во внутреннюю среду организма [44, 45].

Физиологические механизмы действия КЦЖК определяют клинические эффекты моторики тол­стой кишки [46]. Сократительная деятельность гладкомышечных клеток во многом зависит от ло­кальных регуляторных воздействий на них со сто­роны нейротрансмиттеров энтеральной нервной системы, которые выделяются непосредственно в окончаниях нервных волокон мейсснеровского и ауэрбахова сплетений и гормонов, которые секретируются в эндокриноцитах толстой кишки. Мо­лекулярный механизм действия масляной кисло­ты, как представителя КЦЖК, заключается в том, что увеличение ее концентрации в просвете тол­стой кишки стимулирует на апикальной мембра­не эндокриноцитов экспрессию рецепторов для взаимодействия с молекулами масляной кислоты.

Паракринное действие масляной кислоты в толстой кишке реализуется L-эндокринными клетками, которые в ответ на увеличение кон­центрации КЦЖК в просвете кишки повышают секрецию и выброс в локальный кровоток пеп­тидных гормонов: глюкагоноподобного пептида, пептида YY и окситомодулина, в таком случае эти гормоны оказывают пара- и юкстакринное дей­ствие. Например, пептид YY увеличивает порог возбудимости висцеральных механорецепторов, за счет чего угнетает фазные сокращения гладко­мышечных клеток стенки толстой кишки.

Абсорбция КЦЖК через апикальную мембрану колоноцита совершается по принципу антипорта, т.е. сопровождается выходом из колоноцита ио­нов Н+. В итоге снижается рН кишечного химуса, в свою очередь происходит закисление химуса, что способствует росту бифидо- и лактобактерий. КЦЖК также поддерживают нормальный транс­порт ионов натрия и воды из просвета толстой кишки в портальный кровоток. Увеличение их синтеза стимулирует Na++-АТФазу, встроенную в базолатеральную мембрану колоноцита, и спо­собствует удалению иона натрия из цитозоля в ин­терстициальное пространство. Выход ионов на­трия из колоноцита против градиента концентра­ции приводит к уменьшению его концентрации в цитоплазме и инициирует вход ионов натрия из просвета кишки через апикальную мембрану пу­тем облегченной диффузии. Последняя заключа­ется в транспорте Na+ в колоноцит по принципу симпорта, т.е. совместно с молекулой глюкозы, и белка-переносчика.

Многообразное действие КЦЖК и клиниче­ские проявления этого действия [47] позволяют относить молекулы КЦЖК к классу универсаль­ных сигнальных химических носителей передачи информации в организме человека. Три КЦЖК имеют сходные свойства, однако, среди них мас­ляная кислота (бутират) играет наиболее важную роль в обеспечении многосторонних неэкскретор­ных и этекреторных функций толстой кишки че­ловека.

Дисбиоз

Термин дисбиоз, как известно, отсутствует в МКБ-10. Это клинико-микробиологический син­дром, который включает:

1) изменение количественного и качественного состава микрофлоры в различных

биотопах (тонкая и толстая кишка);

2) появление факультативных (условно­патогенных) штаммов, не входящих в состав резидентной микрофлоры: Proteus, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, E. coli (с ферментативной недостаточностью или гемолизирующими свойствами), Pseudomonas и др.

В России нередко используют термин «дисбак­териоз». Однако в состав микробиоты входят не только бактерии. Важным проявлением наруше­ния микроэкологии является транслокация анаэ­робной микрофлоры толстой кишки в тонкую. Поэтому в зарубежных странах чаще используют термин «синдром избыточного бактериального роста» (Bacterial Overgrowth Syndrome). Синдром избыточного бактериального роста - патологи­ческий симптомокомплекс, характеризующийся повышением численности анаэробных бактерий конкретно в тонкой кишке более 105 в 1 мл. Кроме того, подобный подход не учитывает качествен­ных соотношений представителей микробиоты. В связи с вышеперечисленными причинами мы считаем, что наиболее точным термином являет­ся «дисбиоз» и в дальнейшем будем использовать только его.

Первичный дисбиоз развивается после приме­нения антимикробных средств. В данном случае поражается сама микробиота. Вторичный дисби- оз связан с тем, что изменяются условия обитания нормофлоры в биотопе вследствие ряда причин [48]:

  • неправильное питания, в том числе в связи с экологическими факторами;
  • коморбидность;
  • стрессы, в том числе операционные;
  • воздействие ряда лекарственных средств, не являющихся антибиотиками (гормоны, иммуно­депрессанты);
  • лучевая терапия.

В России свыше 70% населения имеют призна­ки дисбиоза из-за бесконтрольного использования антимикробных препаратов, наличия в продуктах бактерицидных консервантов, плохой экологии [49, 50].

Клинические проявления кишечного дисбиоза, как уже говорилось выше, принято подразделять на местные и системные. Местные проявления связаны с тремя основными механизмами [51]:

  1. Продукция органических кислот, которые повышают осмолярность кишечного содержимо­го и снижают внутрипросветный уровень рН, что приводит к задержке жидкости в просвете кишки. Клинические симптомы: боли в животе, метео­ризм, осмотическая диарея, которая уменьшается или купируется после 24-48 ч голодания, потеря массы тела.
  2. Бактериальная деконъюгация желчных кис­лот, гидроксилирование жирных кислот, с кото­рыми связана стимуляция интестинальной секре­ции воды и электролитов, а также химические повреждения слизистой оболочки. Клинические проявления: секреторная диарея, которая не купи­руется после 24-часового голодания, воспаление и эрозии слизистой оболочки.

Оба вышеуказанных механизма приводят к снижению содержания и активности внутрипрос- ветных и пристеночных ферментов за счет паде­ния внутрикишечного уровня рН, разрушения ферментов бактериями, снижения их концентра­ции в результате разведения кишечного содержи­мого и структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов. Клинически данные нарушения проявляются развитием дисахаридазной (лактазной) недостаточности, а также бродильной и/или гнилостной диспепсии.

  1. Нарушения моторики кишечника, основ­ными из которых являются: гипермоторная дискинезия с наличием поносов; гипомоторная дис- кинезия с наличием безболевых запоров; гипомоторная дискинезия с эпизодами интестинальной псевдообструкции (интенсивные боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм); спастическая дискинезия толстой кишки с развитием запоров с бо­бовидным калом и болями в животе. Кроме того, наличие условно-патогенной микрофлоры в тон­кой и толстой кишке может приводить к развитию воспалительных процессов.

Наличие системных поражений обусловлено повреждением кишечного барьера и транслокаци­ей кишечной микрофлоры. Этому способствуют продукты метаболизма условно-патогенных ми­кроорганизмов; прием нестероидных противовос­палительных препаратов, глюкокортикостерои­дов, цитостатиков; нарушение микроциркуляции (абдоминальная ишемия, портальная гипертен­зия); нарушение целостности эпителия слизистой оболочки кишечника и др. Клинически системные поражения могут проявляться развитием мезаденитов, инфекцией мочевыводящий путей, неаль- когольной жировой болезнью печени, артралгиями, миалгиями, аллергическими дерматозами, пи­щевой псевдоаллергией, полигиповитаминозами и нарушениям обмена макро- и микроэлементов.

Далее речь пойдет только о дисбиозе толстой кишки. К методам его верификации относят:

  • бактериологическое исследование фекалий (прямой метод);
  • идентификацию микроорганизмов молекулярно-генетическими методами;
  • изучение метаболитов микрофлоры с помо­щью газожидкостной хроматографии фекалий (содержание короткоцепочечных жирных кислот);
  • иммуноферментный анализ c целью выявле­ния вирусов.

Толстокишечный дисбиоз классифицируют по виду преобладающих микроорганизмов (стафило­кокковый, протейный, дрожжевой, смешанный). В зависимости от выраженности клинических проявлений и изменений микрофлоры фекалий выделяют следующие степени [52, 53]:

I. степень. Клинические проявления: снижен­ный аппетит, метеоризм, неустойчивость стула, неравномерная окраска каловых масс.

Характеристика микрофлоры фекалий:

  • снижение общего количества основных пред­ставителей облигатной анаэробной микрофлоры (бифидо- и лактобациллы, бактероиды) до 108 - 107 КОЕ/г;
  • уменьшение количества кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью до 106 КОЕ/г;
  • уровень условно-патогенных энтеробакте­рий, золотистых стафилококков, грибов рода Candida не более 103 КОЕ/г.

II. степень. Клинические проявления: боли в животе, отрыжка, изжога, чувство распирания по­сле приема пищи, метеоризм постоянно, умерен­но выраженная диарея, симптомы гиповитамино­за, кожные аллергические реакции.

Характеристика микрофлоры фекалий:

  • снижение общего количества облигатной ми­крофлоры до 105 КОЕ/г;
  • увеличение количества лактозонегативной кишечной палочки до 104 - 105 КОЕ/г на фоне уменьшения нормальных форм;
  • повышение уровня условно-патогенных эн­теробактерий (Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Ser- ratia, Proteus, Morganella, Providencia, Citrobacter и др.), золотистых стафилококков, грибов рода Candida до 104 КОЕ/г.

III. степень. Клинические проявления: выра­женные симптомы желудочной и кишечной дис­пепсии, снижение массы тела.

Характеристика микрофлоры фекалий:

  • снижение общего количества облигатной ми­крофлоры до 103 - 104 КОЕ/г;
  • отсутствие эшерихий с нормальной фермен­тативной активностью на фоне повышения числа их неполноценных штаммов;
  • повышение уровня условно-патогенных эн­теробактерий (Klebsiella, Enterobacter, Hafnia, Ser- ratia, Proteus, Morganella, Providencia, Citrobacter и др.), золотистых стафилококков, грибов рода Candida до 105 - 108 КОЕ/г.

IV. степень. Клинические проявления: симпто­мы общей интоксикации, патологические приме­си (гной, кровь) в кале, септикопиемия.

Характеристика микрофлоры фекалий:

  • отсутствие представителей облигатной анаэ­робной микрофлоры (бифидо-, лактобациллы, бактероиды);
  • отсутствие E.coli с нормальной ферментатив­ной активностью;
  • подавляющее превосходство условно­патогенных энтеробактерий, золотистых стафи­лококков, грибов рода Candida и их ассоциаций более 10 8 КОЕ/г.

Дисбиоз и хроническая болезнь почек

R. Vanholder, G. Glorieux [54] считают, что про­блема взаимоотношений микробиоты и хозяина с нарушенной функцией почек двунаправлена. С одной стороны, в кишечнике образуются веще­ства, обладающие токсическими свойствами. С другой - при снижении СКФ в слизистой оболочке кишечника возникают сначала функциональные, а затем и органические изменения. Конечным результатом обоих патофизиологических путей является микровоспаление на фоне некомпетент­ности предварительно активированной иммунной системы.

Уремические токсины генерируются несколь­кими способами. Некоторые из них (например пептиды) продуцируются в организме без участия кишечника. Другие (например конечные продук­ты неферементативного гликозилирования - AGE) могут частично абсорбироваться в кишечнике и частично образовываться в ходе биохимических реакций в организме. Наконец, белковосвязанные молекулы, такие как фенолы, индолы, гиппураты, триметиламиноксид, синтезируются из предше­ственников при участии кишечной микрофлоры.

Известно, что на определенном этапе ХБП, в качестве адаптивного ответа пищеварительная система частично принимает на себя функцию удаления азотосодержащих продуктов. Однако повышение концентрации мочевины в химусе сопровождается увеличением количества бакте­рий, продуцирующих уреазу, что приводит к по­вышению содержания аммиака и аммонийных соединений и защелачиванию кишечной среды с последующим развитием локального воспаления, нарушением проницаемости кишечного барьера, бактериальной транслокацией, эндотоксемией. Следовательно, «цена» формально компенсатор­ных механизмов весьма высока: трансформация местного воспаления в системное [55].

N.D. Vaziri и соавт. [56] суммируют механиз­мы, действие которых приводит к биохимическим изменениям в содержимом пищеварительного тракта при прогрессировании ХБП:

  1. Увеличение концентрации мочевины в кро­ви и других биологических жидкостях приводит к увеличению её содержания в ЖКТ, где она ги­дролизируется микробной флорой с образованием аммиака, который, свою очередь, превращается в гидроокись аммония и повышает рН внутри киш­ки.
  2. В ответ на снижение почечной экскреции в просвет кишки экскретируется значительное ко­личество мочевой кислоты и оксалата, которые используются микробной флорой в качестве аль­тернативного субстрата.
  3. Диетические ограничения, включающие на начальных этапах ограничение белка, а при тер­минальной почечной недостаточности направлен­ные на профилактику, в первую очередь, гиперка- лиемии и гиперфосфатемии, главным из которых является ограничение приёма овощей и фруктов (основной источник пищевых волокон), оказыва­ют глубокое влияние на состав, функцию и мета­болизм микробиоты.
  4. Применение различных медикаментов, включая гидроокись алюминия, препараты желе­за, кальция, антибиотики и т.п., также существен­но меняет микробный пейзаж.

Для доказательства того, что при ХБП созда­ются благоприятные условия для жизнедеятель­ности семейства бактерий, обладающих уреазой, уриказой, п-крезол- и индол-образующими фер­ментами и снижается количество бактерий, содер­жащих ферменты для метаболизма КЦЖК, N.D. Vaziri и соавт. [57] провели серию микробных ге­номных исследований. Оказалось, что среди 19 микробных семейств, которые были выявлены у больных с терминальной почечной недостаточно­стью, у 12 имелась уреаза, у 5 - уриказа, 3 име­ли индольные и п-крезол-образующие ферменты (т.е. триптофаназу) и ещё 2 - обладали тирозиндезаминазой. Только у 2 из 4 микробных семейств, численность которых была снижена, имелись ферменты, образующие короткоцепочечную жир­ную кислоту бутират.

Следует отметить, что изменения микробиоты при ХБП происходят не только в толстой кишке. Выявлена интенсивная колонизация аэробными и анаэробными бактериями двенадцатиперстной и тощей кишки [58].

Микробы кишечника, как и любые другие клетки, производят ряд соединений, которые при определенных условиях могут стать токсичными, однако в норме этого не происходит, поскольку они водорастворимы и экскретируются с мочой. При нарушении выделительной функции почек происходит накопление данных веществ в коли­чествах, позволяющих отнести их к группе уре­мических токсинов. В качестве примера можно привести особенности метаболизма аминокис­лоты тирозина, которая под влиянием кишечной флоры трансформируется до п-крезола и индола. Последние после абсорбции в печени превраща­ются в п-крезолсульфат и индоксилсульфат. Часть из них циркулируют в свободном состоянии, часть - в связи с альбумином сыворотки крови. При прогрессировании ХБП снижается каналь­цевая секреция связанной с белками доли данных веществ, а концентрация в сыворотке крови, соот­ветственно, возрастает [59].

Влияние уремии на кишечник обусловлено:

  1. Поступлением аминокислот, не всосавшихся в тонкой кишке, которые является субстратом для бактерий с протеолитической активностью [60].
  2. Увеличением числа микроорганизмов с протеолитической активностью, что сопровождается повышенной продукцией предшественников уре­мических токсинов [61].
  3. Замедлением транзита содержимого кишеч­ника с увеличением экспозиции уремических ток­синов [62].
  4. Снижением синтеза благотворных продук­тов, особенно жирных кислот с короткой цепью, которые необходимы для метаболизма колоноци- тов и регуляторных Т-лимфоцитов [4].

По мнению некоторых авторов [63], аммиак, по сравнению с прочими уремическими токсинами, играет центральную роль в разрушении структу­ры и функции кишечного эпителиального барьера с формированием локального воспаления, а вос­паление, в свою очередь, приводит к дальнейше­му нарушению эпителиального барьера, образуя порочный круг. Микробная ДНК, полученная из кишечника, часто обнаруживается в плазме у па­циентов и животных с хроническими заболева­ниями почек, что указывает на их транслокацию из просвета кишечника в системный кровоток за счет нарушения эпителиального барьера. Транс­локация бактерий и бактериальных токсинов ак­тивирует иммунную систему кишечника [64, 65]. Провоспалительный эффект достигается за счет секреции IL-1b и IL-6 с усилением продукции IgG В-лимфоцитами. Субклиническая эндотоксеомия является причиной системного воспаления при ХБП [66].

T. Niwa и соавт. [67] и C.O. Soulage и соавт. [68] считают, что уремические токсины стимулируют производство активных форм кислорода с после­дующей активацией протеинкиназы, что приво­дит к экспрессии не только провоспалительных цитокинов, но и хемокинов, а также молекул ад­гезии.

Участие микробиоты в прогрессировании ХБП

В микробиоценозе толстой кишки можно условно выделить две популяции бактерий:

  • сахаролитические (бифидо- и лактобакте­рии, энтерококки), безусловно полезные для че­ловека;
  • протеолитические (бактероиды, протей, клостридии, некоторые штаммы кишечной палоч­ки, ристеллы), которые при ХБП могут стать по­тенциально опасными.

Известно, что даже у практически здорового индивидуума часть пищевого белка попадает в тол­стую кишку. При нормальном соотношении проте- олитических и сахаролитических бактерий это не ведет к каким-либо серьезным последствиям. Од­нако при ХБП отмечается увеличение численности Escherichia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Lachnospiraceae, Ruminococcaceae и снижение - Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Bacteroidaceae, Prevotellaceae. Как уже под­черкивалось, протеолитические бактерии [69] обладают уреазой, уриказой, р-крезол- и индолобразующими ферментами. В результате в толстой кишке существенно увеличивается концентрация ряда токсичных веществ (табл. 4) [70].

 

Таблица 4 / Table 4

Концентрация некоторых токсичных веществ в толстой кишке Μ±σ

The concentration of some toxic substances in the large intestine, M+σ

Вещество

Нормальная общая концен­трация, мкмоль

Средняя общая концентра­ция при уремии, мкмоль

Максимальная общая концен­трация при уремии, мкмоль

CMPF

15±1

25±10

135±46

Гиппуровая кислота

17±11

398±77

487±345

Индол-3-уксусная кислота

3,0±1,7

12±2

14±13

Индоксил сульфат

2,5±1,4

109±61

210±72

Кинурениновая кислота

0,030±0,007

-

0,8±0,4

P-крезол сульфат

10±7

111±65

218±71

Примечание. CMPF - 3-карбоксил-4-метил-5-пропил-2-фуран-пропионовая кислота.

Неблагоприятные эффекты повышения уровня индоксил сульфата в крови связаны с активацией оксидативного стресса в сосудистом эндотелии, мезангии, подоцитах, эпителии канальцев, акти­вации передачи сигналов NFkB, снижении экс­прессии белка Klotho, усилении апоптоза [71-75]. Подоциты являются важным компонентом клу­бочкового фильтрационного барьера. В отличие от эпителиоцитов они практически не способны к регенерации. Поэтому любые повреждения подоцитов сопровождаются протеинурией. В экспери­менте введение индоксил сульфата сопровожда­ется повреждением подоцитов, что ускоряет про­грессирование ХБП [76], в то время как введение индоксил сульфат-связывающего перорального абсорбента AST-120 замедляет этот процесс [77].

Недавними исследованиями индоксил сульфат идентифицирован в качестве эндогенного лиган­да арил-углеводородного рецептора (AhR) [78]. AhR действует как активированный лигандом транскрипционный фактор, который регулирует процессы детоксикации, канцерогенеза и воспа­ления [79]. Кроме того, AhR участвует в регуля­ции функций подоцитов. Однако при дисбиозе кишечника он хронически активирован интенсив­ным воздействием индоксил сульфата, что приво­дит к экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов, снижению уровня дифференциации подоцитов и белков цитоскелета, прогрессирую­щему повреждению подоцитов и, в конечном сче­те, - гломерулосклерозу [80].

Артериальная гипертензия может рассматри­ваться и как почти обязательный спутник ХБП, и как фактор риска ее развития и прогрессирования. Накапливаются все большее число доказательств в пользу того, что КЦЖК, полученные из микро­биоты кишечника, участвуют в регуляции давле­ния через обонятельный рецептор 78 (Olfr78) [81]. Olfr78 локализован, в частности, в афферентных артериолах почек, и его активация способствует выбросу ренина [82]. Поэтому можно предполо­жить, что изменение концентрации КЦЖК при дисбиозе может поддерживать артериальную ги­пертензию.

IgA-нефропатия является наиболее частым первичным хроническим заболеванием клубоч­ков во всем мире [83]. Нерегулярность в паттер­нах продукции и гликозилировании IgA1 ведет к тому, что при повышении концентрации IgA1 в крови развивается дефицит галактозы в некото­рых углеводах, присоединенных к шарнирной об­ласти сегмента тяжелой цепи Ig [84]. Депозиция

IgA в мезангии приводит также к локальному вос­палению, мезангиальной пролиферации, фиброзу клубочков и клинически проявляется эритроцитурией и протеинурией. Так как IgA в значительном количестве имеется в слизистой оболочке кишеч­ника, представляется логичным предположить, что дефекты в системе микроокружения и изме­нении баланса кишечной микробиоты могут быть важными факторами в патогенезе IgA-нефропатии [85]. В подтверждение этой гипотезы у пациентов с IgA-нефропатией выявляют высокие уровни В-клеточного активирующего фактора (BAFF) и индуцирующего пролиферацию лиганда (APRIL) в сыворотке крови, связанных с поддержанием иммунного ответа на микробиоту [86]. Эпители­альные клетки кишечника секретируют BAFF и APRIL, которые способствуют гиперпродукции IgA. Это подтверждается различиями в составе микробиоты кишечника и метаболома у больных с IgA-нефропатией и здоровыми [87, 88].

Потенциальная связь между бактериальным липополисахаридом и гипогалактозилированием IgA была описана W. Qin и соавт. [89]. Они от­метили, что активация липополисахаридом Toll- подобных рецепторов в В-лимфоцитах приводит к метилированию шаперона Cosmc, что имеет определяющее значение для функционирования галактозилтрансферазы. Снижение уровня экс­прессии гена Cosmc в периферических лимфоци­тах способствует депрессии галактозилирования IgA1 у больных с IgA-нефропатией [90].

 

Рисунок. Принципиальная схема развития дисбиоза при ХБП [101] (с изменениями).

Figure 1. Schematic diagram of dysbiosis development in CKD [101] (with changes).

 

Мочекаменная болезнь считается полиэтио- логическим заболеванием, развитие которого может быть обусловлено как генетическими, так и факторами окружающей среды. На сегодняш­ний день относительно мало известно об общей роли микробиоты кишечника в патофизиологии образования камней в почках [91]. Известно, что гипероксалурия является основной причиной воз­никновения заболевания, так как 75% почечных камней содержат оксалат кальция [92]. Оксалат представляет собой конечный продукт метаболиз­ма аминокислот, которые могут изменять струк­туру и состав микрофлоры кишечника. Экскреция оксалатов в почках осуществляется путем клу­бочковой фильтрации и канальцевой секреции. При этом оксалат может связываться с кальцием с формированием кристаллов оксалата кальция. Воспалительные реакции являются важным сти­мулом образования мочевых конкрементов [93]. При гипероксалурии оксалат может выступать в качестве провоспалительного фактора при раз­личных метаболических нарушениях, ассоцииро­ванных с риском развития мочекаменной болез­ни: например, сахарном диабете, ожирении, ХБП, сердечно-сосудистых заболеваниях, артериаль­ной гипертензии [94, 95]. Важную роль в гомео­стазе оксалата играет грам-отрицательная бакте­рия Oxalobacter formigenes, которая осуществляет деградацию оксалата в пищеварительном тракте [96, 97]. D.W. Kaufman и соавт. обнаружили, что колонизация кишечника человека Oxalobacter formigenes связана с уменьшением риска рецидива камня на 70% [98]. R. Siener и соавт. (2013) показали, что наличие в кишечнике достаточного количества Oxalobacter formigenes играет протективную роль в отношении образования оксалатных камней в почках [99]. Усиление деграда­ции оксалата в кишечнике сопровождается со­кращением его доступности для абсорбции, а в дальнейшем к уменьшению концентрации в моче [100]. J.M. Stern и соавт. опубликовали первое ис­следование, в котором показано, что пациенты с мочевыми конкрементами имеют уникальную ки­шечную флору по сравнению со здоровыми лица­ми. В частности, к следующему поколению секвенирования было отмечено, что в группе больных преобладали Bacteroides spp., тогда как в контро­ле - Prevotella spp. [95].

На рисунке представлена принципиальная схе­ма развития дисбиоза при ХБП. На начальных этапах развития дисфункции почек ведущую роль играют два фактора - особенности диеты (сюда мы условно отнесли и нарушение статуса витами­на D), а также прием лекарственных препаратов. По мере снижения СКФ к ним добавляются уве­личение концентрации мочевины и ряда токси­ческих веществ в химусе, а также отек слизистой оболочки (за счет местных механизмов и увеличе­ния объема внеклеточной жидкости), в связи с ко­торыми нарушаются пристеночное пищеварение и абсорбция. На этапе ХБП С4-5 стадий важную роль играют и анемия, и метаболический ацидоз, а у диализных пациентов - интрадиализная гипо­тензия. Каждая из перечисленных причин может привести к нарушению нормального соотноше­ния облигатной и факультативной микрофлоры с преобладанием уреазапродуцирующих бактерий, повреждению плотных контактов эпителиоцитов, нарушению микроциркуляции в стенке кишки и в конечном счете - транслокации бактерий в си­стемный кровоток. Независимо от этого наличие белково-энергетической недостаточности и вы­раженность системного воспаления вносят суще­ственный дополнительный вклад в представлен­ную картину. В свою очередь и дисбиоз поддер­живает системное воспаление и может служить важным компонентом в комплексе причин недо­статочности питания.

В завершение хочется подчеркнуть, что нака­пливается все больше доказательств в пользу на­личия взаимосвязи между хозяином и микробио­той у пациентов с ХБП. В ближайшем будущем станет ясно, является ли повреждение почек зна­чительным фактором, вызывающим дисбиоз, или изменения микробиоты предшествуют развитию ХБП. В любом случае появляются предпосылки для развития новых путей предупреждения и про­грессирования ХБП. Содержание кишечной ми­кробиоты и ее метаболитов можно модифициро­вать, используя различные стратегии применения пребиотиков, пробиотиков, симбиотиков, а также трансплантационных техник. Этому вопросу бу­дет посвящена вторая часть данного обзора.

Список литературы

1. Лукичёв БГ, Стрелко ВВ. Утраченные перспективы. Нефрология 2015;19(1):18-20. [Lukichev BG, Strelko VV. Lost prospects. Nephrology (Saint-Petersburg) 2015;19(1):18-20. (In Russ.)]

2. Лукичёв БГ, Подгаецкая ОЮ, Карунная АВ, Румянцев АШ. Индоксил сульфат при хронической болезни почек. Нефрология 2014; 18 (1): 25-32. [Lukichev BG, Karunnaya AV, Rumyantsev ASh. Indoxyl sulphate at chronic kidney disease. Nephrology (Saint- Petersburg) 2014; 18 (1): 25-32]

3. Ramezani A, Raj D S. The Gut Microbiome, Kidney Disease, and Targeted Interventions. J Am Soc Nephrol 2014; 25(4): 657–670. doi: 10.1681/ASN.2013080905

4. Vaziri ND. Effect of Synbiotic Therapy on Gut–Derived Uremic Toxins and the Intestinal Microbiome in Patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(2): 199-201. doi: 10.2215/CJN.13631215

5. Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Annu Rev Nutr 2002; 22:283-307

6. Lin R, Liu W, Piao M, Zhu H. A review of the relationship between the gut microbiota and amino acid metabolism. Amino Acids 2017;49(12):2083-2090. doi: 10.1007/s00726-017-2493-3

7. Ramírez-Pérez O, Cruz-Ramón V, Chinchilla-López P, Méndez-Sánchez N. The Role of the Gut Microbiota in Bile Acid Metabolism. Ann Hepatol 2017 Nov;16(Suppl. 1: s3-105.):s15- s20. doi: 10.5604/01.3001.0010.5494

8. Hatch M. Gut microbiota and oxalate homeostasis. Ann Transl Med 2017;5(2):36. doi: 10.21037/atm.2016.12.70

9. Geuking MB, Köller Y, Rupp S, McCoy KD. The interplay between the gut microbiota and the immune system. Gut Microbes 2014 May-Jun;5(3):411-418. doi: 10.4161/gmic.29330

10. Dai ZL, Wu G, Zhu WY. Amino acid metabolism in intestinal bacteria: links between gut ecology and host health. Front Biosci (Landmark Ed) 2011;16:1768-1786

11. Mardinoglu A, Shoaie S, Bergentall M et al. The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice. Mol Syst Biol 2015; 11(10):834. doi:10.15252/msb.20156487

12. Han GG, Lee JY, Jin GD et al. Evaluating the association between body weight and the intestinal microbiota of weaned piglets via 16S rRNA sequencing. Appl Microbiol Biotechnol 2017;101(14):5903–5911. doi:10.1007/s00253-017-8304-8307

13. Rist VT, Weiss E, Eklund M, Mosenthin R. Impact of dietary protein on microbiota composition and activity in the gastrointestinal tract of piglets in relation to gut health: a review. Anim Int J Anim Biosci 2013; 7(7):1067–1078. doi:10.1017/S1751731113000062

14. Bäckhed F, Fraser CM, Ringel Y et al. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications. Cell Host Microbe 2012;12(5):611–622. doi: 10.1016/j.chom.2012.10.012

15. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;473: 174-180. doi: 10.1038/nature09944

16. Ley RE, Backhed F, Turnbaugh P et al. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11070-11075. doi:10.1073/pnas.0504978102

17. Ley R, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial Ecology: Human gut microbes associated with obesity January Nature 2007; 444(7122):1022-1023. doi: 10.1038/4441022a

18. Schwiertz A, Taras D, Schafer K et al. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects Obesity, 2010; 18: 190-195

19. Brandt LJ, Aroniadis OC. An overview of fecal microbiota transplantation: techniques, indications, and outcomes Gastrointest. Endosc 2013; 78: 240-249

20. Patil DP, Dhotre DP, Chavan SG et al. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals. J Biosci 2012; 37: 647-657

21. Tims S, Derom C, Jonkers DM et al. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins ISME J. 2013; 7: 707-717

22. Verdam FJ, Fuentes S, de Jonge C et al. Human intestinal microbiota composition is associated with local and systemic inflammation in obesity Obesity, 2013; 21: E607-E615

23. Ferrer M, Ruiz A, Lanza F et al. Microbiota from the distal guts of lean and obese adolescents exhibit partial functional redundancy besides clear differences in community structure. Environ Microbiol 2013; 15: 211-226

24. Furet JP, Kong LC, Tap J et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes 2010; 59: 3049-3057

25. Bervoets L, Van Hoorenbeeck K, Kortleven I et al. Differences in gut microbiota composition between obese and lean children: a cross-sectional study. Gut Pathog 2013; 5: p. 10

26. Collado MC, Derrien M, Isolauri E et al. Intestinal integrity and Akkermansia muciniphila, a mucin-degrading member of the intestinal microbiota present in infants, adults, and the elderly. Appl Environ Microbiol 2007; 73: 7767-7770

27. Backhed F, Ding H, Wang T et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(44):15718-15723

28. Sekirov I, Russell SL, Antunes LC, Finlay BB. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev 2010; 90(3):859–904 10.1152/physrev.00045.2009

29. Шендеров БА. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека. Росс журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 1998; (1): 61-65 [Shenderov BA. Normal microflora and its role in maintaining human health. Ross journal gastroenterol, hepatol, coloproctol 1998; (1): 61-65]

30. Бабин ВН, Минушкин ОМ, Дубинин АВ. Молекулярные основы симбиоза в системе «хозяин – микрофлора». Росс журн гастроэнтерол, гепатол и колопроктол 1998; (6): 76- 82 [Babin VN, Minushkin OM, Dubinin AV. Molecular basis of symbiosis in the host- microflora system. Ross journal gastroenterol, hepatol and coloproctol 1998; (6): 76-82]

31. Бондаренко ВМ, Боев БВ, Лыкова ЕА, Воробьев АА. Дисбактериозы желудочно- кишечного тракта. Росс журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 1999; (1): 66-70 [Bondarenko VM, Boev BV, Lykova EA, Vorobiev AA. Dysbacteriosis of the gastrointestinal tract. Ross journal gastroenterol, hepatol, coloproctol 1999; (1): 66-70]

32. Яхонтова ОМ, Рутгайзер ЯМ, Валенкевич ЛН. Хронические болезни кишечника. СПб., 2002: 320 [Yakhontova OM, Rutgaizer YaM, Valenkevich LN. Chronic intestinal diseases. SPb., 2002: 320]

33. Шептулин АА. Синдром избыточного роста бактерий и «дисбактериоз кишечника»: их место в современной гастроэнтерологии. Росс журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол 1999; (3): 51-55 [Sheptulin AA. Syndrome of excess bacterial growth and «intestinal dysbacteriosis»: their place in modern gastroenterology. Ross journal gastroenterol, hepatol, coloproctol 1999; (3): 51-55]

34. Циммерман ЯС. Диагностика и комплексное лечение основных гастроэнтерологических заболеваний. Пермь, 2003: 288 [Zimmerman YaS. Diagnosis and comprehensive treatment of major gastroenterological diseases. Perm, 2003: 288]

35. Бельмер СВ, Малкоч АВ. Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования. Леч Врач 2006; (4): 58 [Belmer SV, Malkovich AV. Intestinal microflora and the importance of prebiotics for its functioning. Lech the Doctor 2006; (4): 58]

36. Ардатская МД, Минушкин ОН. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции. Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum 2006; 8 (2): 4-17 [Ardatskaya MD, Minushkin ON. Modern principles of diagnostics and pharmacological correction. Gastroenterology, an appendix to the journal Consilium Medicum 2006; 8 (2): 4-17]

37. Ардатская МД, Бельмер СВ, Добрица ВП и др. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 5(117): 13-50 [Ardatskaya MD, Belmer SV, Dobritsa VP and others. Disbiosis (dysbacteriosis) of the intestine: the current state of the problem, comprehensive diagnosis and treatment correction. Experimental and clinical gastroenterology 2015; 5 (117): 13-50]

38. Rajilić-Stojanović M, Heilig HGHJ, Tims S et al. Long-term monitoring of the human intestinal microbiota composition. Environ Microbiol 2012; 15:1146–1159. 10.1111/1462-2920.12023

39. Devlin AS, Fischbach MA. A biosynthetic pathway for a prominent class of microbiota- derived bile acids. Nat Chem Biol 2015; 11: 685–690. doi: 10.1038/nchembio.1864

40. Long SL, Gahan CGM, Joyce SA. Interactions between gut bacteria and bile in health and disease. Mol Aspects Med 2017; 56:54-65. doi: 10.1016/j.mam.2017.06.002

41. DeAguiar Vallim TQ, Tarling EJ, Edwards PA. Pleiotropic roles of bile acids in metabolism. Cell Metab 2013; 17(5): 657–669 doi: 10.1016/j.cmet.2013.03.013

42. Rescigno M. Intestinal microbiota and its effects on the immune system. Cell Microbiol 2014;16(7):1004-1013. doi: 10.1111/cmi.12301

43. Palm NW, de Zoete MR, Flavell RA. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin Immunol 2015;159(2):122- 127. doi: 10.1016/j.clim.2015.05.014

44. Hippe B, Zwielehner J, Liszt K et al. Quantification of butyryl CoA: acetate CoA- transferase genes reveals different butyrate production capacity in individuals according to diet and age. FEMS Microbiol Lett 2011; 316:130-135

45. Vital M, Howe AC, Tiedje JM. Revealing the bacterial butyrate synthesis pathways by analyzing (meta) genomic data. mBio 2014; 5:e00889-00814

46. Manchali S, Chidambara Murthy KN, Patil BS. Crucial facts about health benefits of popular cruciferous vegetables. J Funct Foods 2012; 4:94-106

47. Guilloteau P, Martin L, Eeckhaut V et al. From the gut to the peripheral tissues: the multiple effects of butyrate. Nutr Res Rev 2010; 23:366-384

48. Ардатская МД, Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника. Медицинский совет 2015; (13): 94-99 [Ardatskaya MD., Probiotics, Prebiotics and Metabiotics in Correction of Microecological Disorders of the Intestine. Medical Council 2015; (13): 94-99]

49. Хавкин АИ, ред. Микрофлора пищеварительного тракта. Фонд социальной педиатрии. М., 2006: 416 [Khavkin AI, ed. Microflora of the digestive tract. Fund of Social Pediatrics. M.: 2006: 416]

50. Барановский АЮ, Кондрашина ЭА. Дисбактериоз кишечника. Питер, СПб., 2008: 240 [Baranovsky AYu, Kondrashina EA. Dysbacteriosis of the intestine. Peter, SPb., 2008: 240]

51. Яковенко ЭП. Дисбактериоз кишечника. Лечебное дело 2004; (3): 3-8 [Yakovenko EP. Dysbacteriosis of the intestine. Medical case 2004; (3): 3-8]

52. Ткаченко ЕИ, Суворов АН, ред. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. ИнформМед, СПб., 2009: 282 [Tkachenko EI, Suvorov AN, ed. Disbiosis of the intestine. Guide to diagnosis and treatment. InformMed, 2009: 282]

53. Floch MH, Ringel Y, Walker WA. The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology: Implications for Human Health, Prebiotics, Probiotics, and Dysbiosis. Academic Press, 2016: 442

54. Vanholder R, Glorieux G. The intestine and the kidneys: a bad marriage can be hazardous. Clinical Kidney Journal 2015; 8(2):168-179. doi:10.1093/ckj/sfv004

55. Felizardo FR, Castoldi A, Andrade-Oliveira V, Saraiva NO. The microbiota and chronic kidney diseases: a double-edged sword. Clin Transl Immunology 2016; 5(6): e86.doi: 10.1038/cti.2016.36

56. Vaziri ND, Zhao Y, Pahl MV. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment. Nephrology Dialysis Transplantation 2016;31(5):737-746. doi: 10.1093/ndt/gfv095

57. Vaziri ND, Wong J, Pahl M et al. Chronic kidney disease alters the composition of intestinal microbial flora. Kidney Int 2013; 83: 308–315

58. Strid H, Simrén M, Stotzer PO et al. Patients with chronic renal failure have abnormal small intestinal motility and a high prevalence of small intestinal bacterial overgrowth. Digestion 2003; 67(3):129-137

59. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ et al. Expansion of urease-and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am J Nephrol 2014; 39: 230–237

60. Schepers E, Glorieux G, Vanholder R. The gut: the forgotten organ in uremia? Blood Purif 2010; 29: 130–136

61. Wang F, Jiang H, Shi K et al. Gut bacterial translocation is associated with microinflammation in end-stage renal disease patients. Nephrology (Carlton) 2012; 17: 733–738

62. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2013; 37: 1–6

63. Pahl MV, Vaziri ND.The Chronic Kidney Disease – Colonic Axis. Semin Dial 2015;28(5):459- 463. doi: 10.1111/sdi.12381

64. Bossola M, Sanguinetti M, Scribano D et al. Circulating bacterial-derived DNA fragments and markers of inflammation in chronic hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 379–385

65. Shi K, Wang F, Jiang H et al. Gut bacterial translocation may aggravate microinflammation in hemodialysis patients. Dig Dis Sci 2014; 59:2109–2117

66. Feroze U, Kalantar-Zadeh K, Sterling KA et al. Examining associations of circulating endotoxin with nutritional status, inflammation, and mortality in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2012; 22: 317–326

67. Niwa T, Shimizu H. Indoxyl sulfate induces nephrovascular senescence. J Ren Nutr 2012; 22: 102–106

68. Soulage CO, Koppe L, Fouque D. Protein-bound uremic toxins … new targets to prevent insulin resistance and dysmetabolism in patients with chronic kidney disease. J Ren Nutr 2013; 23(6):464-466. doi: 10.1053/j.jrn.2013.06.003

69. Sampaio-Maia B, Simoes-Silva L, Pestana M et al. The Role of the Gut Microbiome on Chronic Kidney Disease. Advances in Applied Microbiology 2016; 96: 65-94

70. Prokopienko AJ, Nolin TD. Microbiota-Derived Uremic Retention Solutes: Perpetrators of Altered Nonrenal Drug Clearance in Kidney Disease. Expert Rev Clin Pharmacol 2018; 11(1): 71–82. doi:10.1080/17512433.2018.1378095

71. Adijiang A, Shimizu H, Higuchi Y et al. Indoxyl sulfate reduces klotho expression and promotes senescence in the kidneys of hypertensive rats. J Ren Nutr 2011; 21: 105–109

72. Adelibieke Y, Shimizu H, Muteliefu G et al. Indoxyl sulfate induces endothelial cell senescence by increasing reactive oxygen species production and p53 activity. J Ren Nutr 2012; 22: 86–89

73. Gelasco AK, Raymond JR, Andrew K. Indoxyl sulfate induces complex redox alterations in mesangial cells. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290: 1551–1558

74. Miyamoto Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T. New insight into the redox properties of uremic solute indoxyl sulfate as a pro- and antioxidant. Ther Apher Dial 2011; 15: 129–131

75. Tumur Z, Shimizu H, Enomoto A et al. Indoxyl sulfate upregulates expression of ICAM-1 and MCP-1 by oxidative stressinduced NF-kappaB activation. Am J Nephrol 2010; 31: 435–441

76. Niwa T, Ise M, Miyazaki T. Progression of glomerular sclerosis in experimental uremic rats by administration of indole, a precursor of indoxyl sulfate. Am J Nephrol 1994; 14: 207–212

77. Kobayashi N, Maeda A, Horikoshi S et al. Effects of oral adsorbent AST-120 (Kremezin) on renal function and glomerular injury in early-stage renal failure of subtotal nephrectomized rats. Nephron 2002; 91: 480–485

78. Schroeder JC, Dinatale BC, Murray IA et al. The uremic toxin 3-indoxyl sulfate is a potent endogenous agonist for the human aryl hydrocarbon receptor. Biochemistry 2010; 49: 393–400

79. Barouki R, Aggerbeck M, Aggerbeck L, Coumoul X. The aryl hydrocarbon receptor system. Drug Metabol Drug Interact 2012; 27: 3–8

80. Ichii O, Otsuka-Kanazawa S, Nakamura T et al. Podocyte injury caused by indoxyl sulfate, a uremic toxin and aryl-hydrocarbon receptor ligand, PLoS One 2014; 9 (9): e108448. doi: 10.1371/journal.pone.0108448

81. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation. Gut Microbes 2014; 5(2): 202–207

82. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G et al. Gut hormones and gut microbiota: implications for kidney function and hypertension. J Am Soc Hypertens 2016; 10(12): 954–961

83. Coppo R. The intestine-renal connection in IgA nephropathy. Nephrol Dialysis Transplantation 2015; 30 (3): 360–366

84. Wyatt RJ, Julian BA. IgA nephropathy. N Engl J Med 2013; 368 (25):2402–2414

85. Floege J, Feehally J. The mucosa-kidney axis in IgA nephropathy. Nat Rev Nephrol 2016; 12 (3): 147–156

86. McCarthy DD, Kujawa J, Wilson C et al. Mice overexpressing BAFF develop a commensal flora-dependent, IgA-associated nephropathy. J Clin Invest 2011; 121 (10): 3991–4002

87. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M et al. Microbiota and metabolome associated with immunoglobulin A nephropathy (IgAN). PLoS One 2014; 9 (6): e99006

88. Piccolo M, De Angelis M, Lauriero G et al. Salivary microbiota associated with immunoglobulin A nephropathy. Microb Ecol 2015; 70 (2): 557–565

89. Qin W, Zhong X, Fan JM et al. External suppression causes the low expression of the Cosmc gene in IgA nephropathy. Nephrol Dialysis Transplantation 2008; 23 (5): 1608–1614

90. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN forefronts symposium 2015: IgA nephropathy, the gut microbiota, and gut- kidney crosstalk. Kidney Int Rep 2016; 1(3): 189–196

91. Mehta M, Goldfarb DS, Nazzal L. The role of the microbiome in kidney stone formation. Int J Surg (London, England) 2016; 36 (Pt D): 607–612

92. Suryavanshi MV, Bhute SS, Jadhav SD et al. Hyperoxaluria leads to dysbiosis and drives selective enrichment of oxalate metabolizing bacterial species in recurrent kidney stone endures, Sci Rep 2016; 6: 34712

93. Robijn S, Hoppe B, Vervaet BA et al. Hyperoxaluria: a gutkidney axis? Kidney Int 80 (11) (2011) 1146–1158

94. Lange JN, Mufarrij PW, Wood KD et al. The association of cardiovascular disease and metabolic syndrome with nephrolithiasis. Curr Opin Urol 2012; 22 (2): 154–159

95. Stern JM, Moazami S, Qiu Y et al. Evidence for a distinct gut microbiome in kidney stone formers compared to non-stone formers. Urolithiasis 2016; 44 (5): 399–407

96. Siva S, Barrack ER, Reddy GP et al. A critical analysis of the role of gut Oxalobacter formigenes in oxalate stone disease. BJU Int 103 2009; (1): 18–21

97. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J et al. Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms. PLoS One 2011; 6 (7): e23035

98. Kaufman DW, Kelly JP, Curhan GC et al. Oxalobacter formigenes may reduce the risk of calcium oxalate kidney stones. J Am Soc Nephrol JASN 2008; 19 (6): 1197–1203

99. Siener R, Bangen U, Sidhu H et al. The role of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease. Kidney Int 83 2013; (6): 1144–1149

100. Ivanovski O, Drueke TB. A new era in the treatment of calcium oxalate stones? Kidney Int 2013; 83 (6): 998–1000

101. Khoury T, Tzukert K, Abel R et al. The gut-kidney axis in chronic renal failure: A new potential target for therapy. Hemodialysis International 2017; 21:323–334


Об авторах

Б. Г. Лукичев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

Проф. Лукичев Борис Георгиевич, д-р мед. наук, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812)-234-01-65



А. Ш. Румянцев
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет Санкт-Петербургский государственный университет
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а

Проф. Румянцев Александр Шаликович, д-р мед наук, кафедра факультетской терапии Тел.: +7 (812) 326-03-26



В. Акименко
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
Россия

197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17

Акименко Вера, кафедра пропедевтики внутренних болезней, студент. Тел.: (812)-234-01-65



Для цитирования:


Лукичев Б.Г., Румянцев А.Ш., Акименко В. МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ПЕРВОЕ. Нефрология. 2018;22(4):57-73. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-57-73

For citation:


Lukichev B.G., Rumyantsev A.S., Akimenko V. COLONIC MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASE. MESSAGE ONE. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(4):57-73. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-4-57-73

Просмотров: 877


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)