ИНФЕКЦИЯ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ПОДРОСТКОВ. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ДИСПАНСЕРНОМУ НАБЛЮДЕНИЮ

Период полового созревания - один из наибо­лее сложных в жизни человека. В это время пере­страиваются и обновляются все системы организ­ма, меняется образ жизни - режим дня, характер питания, отношения с окружающим миром. С точ­ки зрения возрастной физиологии, пубертатный период - один из «критических» периодов онто­генеза, когда организм становится особо уязви­мым по отношению к неблагоприятным внешним воздействиям. Многие патологические процессы приобретают особые черты, присущие только это­му периоду. Решением Комитета экспертов ВОЗ от 1977 г. подростковый период отграничивается возрастом от 10 до 20 лет. При этом выделяют два подпериода: от 10 до 15 лет - собственно пубер­татный период, когда идут интенсивные процес­сы полового созревания. Второе пятилетие - от 16 до 20 лет - выделяют как подпериод социального созревания. В эти годы юноши и девушки могут освоить свои половоспецифические роли, могут выбрать профессию и полностью или частично овладеть ею [MZSRRF, сайт «Здравоохранение в России»]. В 1999 г. вышел Приказ МЗ РФ «О со­вершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста», в соответствии с кото­рым подростки до 18 лет подлежат наблюдению педиатрами. Однако социализация личности, так же как и развитие функций большинства систем организма, продолжается и после 20 лет. Это, в том

числе, касается мочевой системы. Формирование внутриорганных сосудов почек заканчивается по­сле 21-22 лет жизни. Окончательная топография органов живота и таза устанавливается к 18-20 годам. Нефроптоз - обычное состояние подрост­ков в период «ростового скачка». Это лишь неко­торые особенности «юношеской почки».

Инфекции мочевой системы (ИМС) во всех возрастных группах составляют более 90% приоб­ретенной патологии органов выделения. Следует отметить, что частота патологии мочевой систе­мы среди подростков растет значительно быстрее, чем среди детей младших периодов и взрослого населения. Так, по данным главного детского не­фролога Санкт-Петербурга М.В. Эрмана, за по­следние 5 лет среди детей до 15 лет распростра­ненность болезней почек увеличилась с 58,5 до 67,1 на 1000 детского населения; у взрослых - с 94,2 до 108,4 на 1000 населения; у подростков 15­18 лет - с 79,4 до 127,3 на 1000 [1].

Морфологические аномалии и метаболические нарушения, способствующие воспалению, и факто­ры, приводящие к рецидивированию и хронизации процесса, тесно взаимосвязаны, усугубляют друг друга и образуют порочный круг. Метаболические нарушения не исчезают с возрастом и с достиже­нием ремиссии ИМС, т.е. с исчезновением клини­ческих проявлений и лабораторных признаков син­дрома - бактериурии и лейкоцитурии. Истоки этих нарушений лежат во внутриутробном и раннем постнатальном периоде. В группу риска развития хронической ИМС включают индивидуумов:

• с малой массой тела при рождении;
• на раннем искусственном вскармливании;
• с избыточной массой тела (паратрофию) в младенчестве.

У людей, родившихся в нормальные сроки ге­стации (38-40 нед), но с массой тела менее 2500 г, отмечают многочисленные нарушения. К наибо­лее значимым относят:

• гиперурикемию;
• пониженный уровень инсулиноподобного фак­тора роста-1 (обладает коллаген-стимулирующей и эндокринной активностью, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний);
• тенденцию к развитию эндотелиальной дис­функции;
• сниженное число нефронов (предраспола­гающее к ускоренному развитию дисфункции по­чек, независимо от нозологии);
• сниженное число рецепторов к инсулину (создает предпосылки к формированию инсули- норезистентности) [2].

Гиперурикемия (ГУ) признана одним из важ­нейших звеньев патогенеза целого ряда заболе­ваний. Эпидемиология ГУ изучается во многих странах мира. В эпидемиологическом исследова­нии - ЭССЕ-РФ «Гиперурикемия и ее корреляты в российской популяции», выполненном в 2014 году, приведено сравнение распространенности ГУ в России и других странах мира. Авторы от­мечают широкий диапазон частоты нарушений уровня мочевой кислоты - от 8,6% в арабских странах до 49,4% на Сейшелах. В целом по Рос­сии распространенность ГУ составила 16,8% при двукратном преобладании среди мужчин по срав­нению с женщинами (25,3 и 11,3%) [3].

ГУ среди детского населения нашей страны наиболее полно и убедительно изучено в г. Ар­хангельске. По данным С.И. Малявской бессим­птомная ГУ у школьников достигает 28% [4]. Существует достаточно продолжительный до­клинический период уратного диатеза, в течение которого происходят необратимые патологиче­ские изменения в ряде органов и систем, прежде всего - в почках и в сердечно-сосудистой системе. Почки вынужденно адаптируются к избыточному выведению мочевой кислоты (МК) для поддер­жания её нормального уровня в крови. Однако кристаллы МК действуют как неспецифический активатор резидентных макрофагов, постоянно присутствующих в интерстициальной ткани. Ак­тивированные макрофаги экспрессируют каскад биологически активных молекул. В результате в ткани почки накапливаются провоспалительные цитокины - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа, что инициирует и поддерживает воспаление [5]. Считается, что до 90% случаев гиперурикемии связано с дисфункцией почек [6].

Избыточное накопление жировой ткани в пер­вые месяцы постнатального периода - довольно частое явление среди младенцев, родившихся с ма­лой массой тела. Этот феномен объясняется теори­ей «сберегающего фенотипа»[7], позже пересмо­тренной Глакменом и Хенсоном [8]. Авторы пред­полагают, что такие нарушения во внутриматочной окружающей среде, как недостаток питательных веществ или высокий уровень глюкокортикоидов у эмбриона, включают механизмы адаптации для выживания. После рождения сохраняется тенден­ция максимального усвоения даже при нормаль­ном поступлении питательных веществ. По на­шим данным (кафедра педиатрии ПСПбГМУ им. И.П.Павлова) среди детей, имевших избыточную массу тела в возрасте до 1 года, в последующие пе­риоды ИМС диагностировали в 4 раза чаще, чем у детей с нормальными трофическими показателями в грудном периоде (26,7 против 6,1%).

Нейроциркуляторная дистония и астеновегетативный синдром - состояния, весьма характерные именно для подросткового периода. Они создают основу для функциональных расстройств акта мо­чеиспускания. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (НДМП) - это собирательное понятие, в которое включают различные группы нарушения резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря (МП). Считается, что около 10% детей и подростков имеют ту или иную форму НДМП. В 50% они сочетаются с хроническим циститом, пузырно-мочеточниково-лоханочным рефлюксом, пиелонефритом. Сочетание хронического пие­лонефрита с нейровегетативными нарушениями достигает 76,7% [9]. По нашим данным, из 1030 пациентов, обратившихся к нефрологу детской поликлиники, функциональные расстройства ор­ганов мочевой системы диагностированы у 275 детей и подростков, т.е. в 26,7%. В эту группу не включали детей с признаками инфекции мочевой системы (на момент осмотра или в анамнезе), с выявленными анатомическими аномалиями, кли­нически значимой неврологической патологией. Нейрогенные дисфункции служат патогенетиче­ской основой для возникновения воспаления в мочевой системе; вместе с тем, хронический пие­лонефрит, очевидно, вызывает и поддерживает дисбаланс вегетативной и центральной нервной системы. Так, по данным саратовских педиатров, у 70% детей с хроническим обструктивным пие­лонефритом выявлены признаки вегетативного дисбаланса, а также слабый тип нервной системы, инертность и неуравновешенность нервных про­цессов; у 85% пациентов обнаружено состояние психологического дискомфорта [10].

Термином «каудальная миелодисплазия» (КМД) объединяют многочисленные варианты пороков развития пояснично-крестцового от­дела позвоночника и спинного мозга. К сожале­нию, урологические проявления КМД нередко выпадают из поля зрения нейрохирургов и орто­педов. По данным кафедры детской урологии СПбГПМУ, у всех 200 пациентов с диагностиро­ванной КМД выявлены нарушения рефлекторной активности мочевого пузыря. У половины детей с КМД были установлены пузырно-зависимые поражения верхних мочевых путей, представлен­ные пузырно-мочеточниковым рефлюксом (33%), функционально обструктивным мегауретером (11%) или сочетанием этих уропатий у одного и того же пациента (6%) [11].

Проблема пузырно-мочеточниково-лоханочного рефлюкса (ПМЛР) тесно связана с дистонией мо­чевых путей. Сложность этой проблемы в способ­ности ПМЛР к спонтанной регрессии при одновре­менном риске развития нефросклероза и прогрес­сирования хронической болезни почек (ХБП). ПМЛР и связанная с ним рефлюкс-нефропатия - одна из наиболее частых приобретенных причин вторичного сморщивания почек у подростков и лиц молодого возраста. Необходимо отметить, что так называемый первичный рефлюкс чаще встре­чается у мальчиков и, как правило, выявляется, а следовательно, и купируется достаточно рано. Для девочек характерен вторичный рефлюкс. Из­вестно, что 75% случаев хронического цистита у девушек и молодых женщин осложняются ПМЛР.

Существенной предпосылкой для развития ИМС является кристаллурия. Микрокристаллы - своеобразная матрица для бактерий, прослойка между уроэпителием и микроорганизмами, что снижает бактерицидные свойства уроэпителия. Оксидативный стресс и активация фосфолипаз, вызывающая дестабилизацию клеточных мем­бран на фоне воспаления, снижают антикристал­лообразующую способность мочи и способству­ют образованию оксалата кальция. Прямое воз­действие кристаллов оксалата кальция на эпите­лий мочевых путей вызывает повышенный синтез почечными клетками остеопонтина - активного стимулятора каскада воспалительных реакций [12]. Причины кристаллурии весьма многочис­ленны. Среди них в первую очередь следует на­звать недостаточное потребление воды детьми и подростками. Повышает кристаллообразующую способность дефицит магния, целиатина, цитра­тов и других веществ, обеспечивающих коллоид­ные свойства мочи. Предрасполагающим факто­ром для развития ИМС является идиопатическая гиперкальциурия (ИГ). Современные представле­ния об этом метаболическом феномене обобщены в двух обзорах: Н.М. Михеевой, Я.Ф. Зверева и сотр. [13,14]. Повышенное всасывание кальция и оксалатов в кишечнике может быть генетиче­ски обусловлено. Выделена группа кандидатных генов, отвечающих за этот процесс [15]. Однако очевидно, наиболее частая причина избыточной абсорбции оксалатов - нарушения микробиоты кишечника, в частности в связи со снижением количества . микроорганизмов, которые их потре­бляют (лактобактерии, энтерококки, эубактерии). Особая роль принадлежит анаэробу толстой киш­ки - Oxalobacter formigenes. Оксалаты для него яв­ляются жизненно важным продуктом [16].

Основным патогеном, вызывающим ИМС, яв­ляется грамотрицательная группа бактерий, пред­ставленная многочисленными штаммами с разной степенью вирулентности. По всем данным доми­нирующим патогеном ИМС является E.coli. Од­нако за последние годы наметилась тенденция к снижению частоты высева этой бактерии: E. coli в моче выявляют от 45,3 до 83,3%; растет роль Kleb­siella (до 22%) [17]. В 33,3% случаев пиелонефрит вызывает смешанная микрофлора [18]. Этиология ИМС у детей и подростков зависит от возраста и пола, места пребывания (дом/госпиталь), формы (осложненная/неосложненная). Так, при обследо­вании 25 418 образцов мочи амбулаторных паци­ентов моложе 18 лет подтверждено, что E.coli - наиболее частый патоген, но высев E.coli имел место чаще у девочек (83%), чем у мальчиков (50%, p <0,001). У мальчиков высевались также Enterococcus (17%), P. mirabilis (11%) и Klebsiella (10%). У девочек эти возбудители встречались в 5% или реже (p <0,001) [19]. У подростков и моло­дых женщин, наряду с E.coli, обычным возбудите­лем ИМП признают Staphylococcus saprophyticus (симптомы: дизурия или бессимптомное течение воспаления). С началом половой жизни у под­ростков этиопатогенами ИМС могут быть инфек­ции, передаваемые половым путем, - Gardeneralla и Chlamydia, требующие для своего выявления специальные среды. ИМП, вызванная Chlamydia, может проявляться только изолированной микро­гематурией [20]. При диагностике ИМС необхо­димо учитывать, что не всегда существует связь между бактериурией и пиурией. Среди 1181 ре­бенка, у которого был сделан общий анализ мочи и посев мочи, только у 87% выявлена пиурия при (+) посеве (E.coli)) .У детей с Enterococcus, Klebsi­ella и Pseudomonas aeruginosa значимо реже выяв­лялась пиурия, чем у детей с Escherichia coli (odds ratio 0,14, 0,34, и 0,19 соответственно). У детей с этими возбудителями также реже была реакция на лейкоцитарную эстеразу при использовании тест- полосок [21].

Клеточная стенка грамотрицательных бакте­рий включает особую молекулу липополисахари- да (ЛПС) или эндотоксин. Структурно ЛПС состо­ит из липида А, представленного цепями жирной кислоты, и полисахаридного ядра, к центру кото­рого прикреплена углеводная цепочка - О-антиген [22]. Взаимодействие клеток организма-хозяина и эндотоксина осуществляется через систему Toll- подобных рецепторов - TLR (Toll-like receptors), экспрессируемых моноцитами, дендритными клетками, тучными клетками, В-лимфоцитами.

Эндотоксин - специфичный лиганд для TLR [22]. Основной источник эндогенного ЛПС - грамо- трицательные бактерии толстой кишки. В крови здоровых людей определяются низкие концен­трации ЛПС, расценивающиеся как фактор, не­обходимый для нормального развития иммунной системы. В повышенной концентрации эндоток­син оказывает прямое цитотоксическое действие, приводящее к многочисленным патофизиоло­гическим эффектам. Они включают активацию системы коагуляции, комплемента, клеток крови и эндотелиоцитов. Клинически это проявляется системной воспалительной реакцией [23]. Повы­шенное содержание ЛПС в крови способствует прогрессированию инсулинорезистентности и ожирения [24]. Для лиц, имеющих эти предрас­полагающие факторы, замыкается порочный круг, обусловливающий хронизацию и рецидивирова- ние пиелонефрита.

Многочисленные исследования показывают, что метаболические предпосылки, способство­вавшие развитию воспаления, и изменения, воз­никшие в организме в активную стадию воспа­ления, не исчезают при ремиссии пиелонефрита (т.е. после исчезновения клинических симптомов и при отсутствии бактериурии и пиурии). Гиперурикемия, эндотоксин, провоспалительные цитокины, продукты свободнорадикального окис­ления, кристаллурия, экскреция органоспецифи­ческих ферментов (щелочная фосфатаза, гаммаглутаминтрансфераза), а также маркеры наруше­ния ремоделирования костной ткани (остекальцин, С-концевой телопептид) в стадии ремиссии выявляются в значительно меньшей степени, чем на высоте воспаления, но не достигают нормаль­ных значений [12, 25-28]. Очевидно, это способ­ствует хроническому течению воспаления и при­водит к склерозированию почки.

Клинические проявления ИМС у подростков отражают особенности пубертатного периода. Показано достоверное снижение показателей фи­зического развития по интегральному показателю (соматотип) и его дисгармонизация, торможение темпа биологического развития по сравнению со сверстниками, не имеющими данной патологии [29]. Половое развитие подростков с хронической патологией органов мочевой системы также от­личается от здоровых сверстников. Гормональная регуляция полового развития в большей степени изменена у мальчиков, что согласуется с более частой ее задержкой. Все 100% мальчиков с на­личием хронического пиелонефрита на фоне по­рока развития ОМС имели отставание в формиро­вании вторичных половых признаков. У девочек наиболее частое нарушение полового развития выявлено в группах тубулоинтерстициального нефрита (ТИН) и врожденных пороков развития ОМС. Уровни пролактина и кортизола во всех клинических группах девочек с хронической по­чечной патологией достоверно выше контроль­ных величин [30]. Сочетание гинекологической и нефроурологической патологии в педиатрии достигает 57%. Наиболее частое заболевание в этой сфере - неспецифический вульвовагинит, в этиологии которого, так же как и при ИМС, пре­обладают грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae [31]. Сочетание приобретенной патологии органов пищеварения и мочевыделе­ния, по разным источникам, достигает 40-90% [32, 33]. По данным М. С. Котляровой, ведущими факторами риска сочетанной патологии почек и органов пищеварения у детей являются нейрове- гетативные дисфункции (82%) в сочетании с на­рушением обмена кальция, щавелевой и мочевой кислоты по гиперэкскреторному типу (56%), дви­гательные нарушения мочевой и пищеваритель­ной системы [34].

Для ранней диагностики поражения почек у детей и подростков наиболее перспективными считаются маркеры повреждения проксималь­ных канальцев: NGAL (neutrophil gelatinase-as- sociated lipocalin, липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов), провоспалительный интерлейкин-18 (IL-18), KIM-1 (kidney injury mol­ecule-1, молекула повреждения почки-1) и LFABP (liver fatty acid binding protein, белок, связываю­щий жирные кислоты, печеночная форма). К ним в последнее время добавляют рецептор коллагена Human Discoidin Domain Receptors 1 (DDR1, дис- коидиновый домен-рецептор-1). DDR-1 является тирозинкиназным рецептором (RTK). Он модули­рует воспалительный процесс, отложение внекле­точного матрикса и фиброз и может служить ран­ним маркером фиброза почки при хроническом пиелонефрите. У длительно болеющих детей с ча­стыми обострениями DDR-1 остается повышен­ным в крови и в стадии ремиссии пиелонефрита [35, 36]. Широкому внедрению этих маркеров в педиатрическую нефрологию препятствует от­сутствие нормальных показателей у детей разных возрастных групп. В 2015 году были представле­ны средние референсные данные для липокалина, ИЛ-18, KIM-1 и LFABP при обследовании 368 здоровых детей от 0 до 18 лет. На сегодняшний день это, очевидно, наибольшая когорта здоро­вых детей. Однако при определении нормальных показателей отдельно в разных возрастных груп­пах обнаружены достоверные различия. Авторы отметили возрастание значений этих маркеров в моче с возрастом. Различия нормальных показа­телей по полу доказаны для липокалина и ИЛ-18: во всех возрастных группах показатели у лиц жен­ского пола достоверно превышают таковые у ин­дивидуумов мужского пола [37]. Эта закономер­ность для липокалина подтверждается даже при обследовании новорожденных детей с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении. Объяснений причин гендерных различий пока нет [38].

Антибактериальная терапия должна начинать­ся при первых признаках ИМС. Доказано, что ле­чение, начатое позже 4 дней, не предотвращает рубцовые изменения в почке [39]. Однако подбор адекватной терапии становится всё более сложной задачей. Резистентность бактерий к антибиоти­кам - глобальная проблема. В большинстве стран отмечено снижение чувствительности грамотрицательной флоры к ампициллину и котримоксазолу. По данным американских педиатров, низкая чувствительность к ампициллину отмечена даже при его сочетании с клавуланатом; сохраняется максимальная активность к цефалоспоринам по­следних поколений (цефтриаксон - 97%; цефазолин - 90%). Нитрофурановые производные высо­ко активны (до 95%), но они плохо проникают в почечную паренхиму [40]. Фторхинолоны высоко активны против грамположительных и грамотрицательных бактерий; препарат 4-го поколения - моксифлоксацин - действует и на микобактерии туберкулеза [41]. Однако прием этой группы раз­решен только с 18 лет.

По данным индийских микробиологов, боль­шинство штаммов резистентны к 4 антибиотикам и более [42]. Для целенаправленного подбора ан­тибиотиков необходим постоянный мониторинг чувствительности штаммов, циркулирующих в данной местности. Изучение чувствительности к антибиотикам грамотрицательной флоры Санкт-Петербурга, проводимое кафедрой микробиоло­гии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова (зав. - профес­сор В.В. Тэц), дало результаты, сопоставимые с другими регионами: имипинем - 100%, цефотак- сим - 97%, цефтазидим - 94%, амикацин и гентамицин - 57%, офлоксацин - 83%, ципрофлок- сацин - 73%, нитрофурантоин - 60%, амоксицил- лин - 27%, амоксициллин/клавулановая кислота - 78% [43].

Несмотря на общепризнанный факт, что ки­шечная флора служит основным резервуаром па­тогенных бактерий для мочевой системы, вопрос о влиянии пробиотиков на степень риска появле­ния или рецидивов ИМС не решен окончательно. В частности, E.M. Schwenger et al. отрицают цен­ность пробиотиков для первичной и вторичной профилактики ИМС [44].

Успешное лечение ИМС невозможно без нор­мализации уродинамики. При любом типе нейро­генной дисфункции мочевого пузыря первооче­редной задачей является устранение гипоксии детрузора и ликвидация гиповитаминозов В₂ и В₆, как правило, ассоциированных с патологией мо­чевого пузыря. Для коррекции гиперрефлекторной дисфункции с 5-летнего возраста применяет­ся оксибутинина гидрохлорид («Дриптан»); для детей с массой тела более 35 кг (10-12 лет) разре­шено применение пропиверина («Миктонорм»). Лечение гипорефлекторной дисфункции - зна­чительно более трудная задача. Этот вариант, как правило, связан с выраженной неврологической патологией, нередко сочетается с энкопрезом и требует наблюдения невролога. Лечебные воздей­ствия направлены на повышение порога чувстви­тельности, тонуса и сократительной активности МП. Дистигмина бромид («Убретид») из группы М-холиномиметиков обладает рядом побочных свойств, ограничивающих его применение [44].

Клюква (Vaccinium macracarpon Aiton) - един­ственное растение, признаваемое доказательной медициной при лечении ИМС. Проантоциани- дины - группа веществ, недавно выделенных из клюквы, обладает антиадгезивной активностью против штаммов уропатогенных бактерий, как чувствительных, так и резистентных к антибио­тикам [45].

В комплекс реабилитации детей и подростков, перенесших пиелонефрит, всё шире включаются специальные упражнения лечебной физкультуры, применение минеральных вод, грязелечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на большое число исследований, по­священных ИМС у детей и подростков, результа­ты лечения и наблюдения нельзя признать удо­влетворительными. Необходимо создание пато­генетически обусловленных схем диспансерного наблюдения с учетом преморбидного состояния, «метаболического портрета» и возрастных осо­бенностей пациента. Нуждается в расширении список лабораторных показателей, характеризую­щих степень воспаления ОМС. Реализация этих мер позволит замедлить прогрессирование ХБП у детей, подростков и взрослых пациентов.