МЕЖДУНАРОДНЫЙ СИМПОЗИУМ «КЕТОАНАЛОГИ АМИНОКИСЛОТ»

23 марта 2018 г. в Париже состоялся междуна­родный симпозиум «Кетоаналоги аминокислот» под патронажем компании «Fresenius Kabi». С приветственными словами выступили от ком­пании Fresenius Kabi старший вице-президент профессор Ж-Ф. Барон и исполнительный вице­президент профессор М. Вестфаль. От Француз­ского общества врачей собравшихся приветство­вал профессор Ф. Чово. Он рассказал о том, что число пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) во Франции составляет 10% популяции и практически половина из них - лица с 4-5 ста­диями заболевания. Превалирование наиболее тяжелых больных, вероятно, связано с тем, что на начальных стадиях обращаемость за медицин­ской помощью недостаточна. При этом следует отметить, что число нефрологов в стране почти в 1,5 раза больше, чем в России, - 1540 человек. Од­нако лишь 38% пациентов наблюдались у специ­алиста до начала заместительной почечной тера­пии (ЗПТ) и только 40% принимали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Несмотря на реформу здравоохранения, в 2002 г. отмечается неуклонный рост числа больных, ко­торые начинали ЗПТ в экстренном порядке с 7% в 1996-2000 гг. до 57% в 2013 г. Общее число боль­ных с ХБП С5 на разных видах ХПТ составляет около 80 000 человек. Причем около 45% страда­ют сахарным диабетом и лишь около 23% из них не имеют сопутствующей патологии. Средний возраст составляет около 71 года.

Известный французский нефролог профессор Д. Фуке выступил с докладом «Нутритивная терпапия при ХБП: зачем и как?». Он напомнил о том, что в эксперименте на животных увеличение квоты белка в диете сопровождалось расширени­ем афферентных артерий и, соответственно, ги­перфильтрацией, которая рассматривается как ве­дущий механизм развития нефросклероза. Пред­положение о том, что снижение доли пищевого белка у человека будет способствовать расшире­нию эфферентных артериол, подтвердилось не полностью. В частности, в исследовании MDRD было показано, что на фоне низкобелковой диеты отмечается лишь небольшое замедление прогрес­сирования ХБП. Однако ограничение потребляе­мого белка сопровождается снижением протеинурии и концентрации мочевины сыворотке крови, а также других белково связанных уремических токсинов.

Малобелковая диета с содержанием белка 0,6­0,8 г/кг массы тела в сутки наиболее часто реко­мендуется при снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 45 мл/мин/1,73 м² и при протеинурии более 0,3 г/сут. Используется в ряде случаев низкобелковая диета с содержанием пище­вого белка менее 0,6 г/кг массы тела в сутки, до­полненная незаменимыми аминокислотами или их кетокислотами. Пациенты с высоким риском сни­жения СКФ, как, например, живые доноры почки, больные после нефрэктомии или поликистозом по­чек, сахарным диабетом, артериальной гипертен­зией, могут улучшить свой прогноз при употребле­нии белка не более 1 г/кг массы тела в сутки.

Безопасность и осуществимость низкого по­требления белка относятся к основным пробле­мам, связанным с низкобелковой диетой. Диета, включающая 0,6-0,8 г белка на 1 кг массы тела в сутки, удовлетворяет диетические потребности, особенно если половина белка имеет «высокую биологическую ценность»; другая половина мо­жет быть представлена растительными белками.

Профессор А. Икицлер (США) рассказал о по­ложительных метаболических эффектах диеты и дозированных физических нагрузок при ХБП. Он отметил, что ожирение является одним из факторов риска ХБП. Об этом косвенно свидетельствует па­раллельный рост их распространенности, а также прооксидативные и провоспалительные эффекты. В частности, клетки белой жировой ткани проду­цируют лептин, резистин, TNF-α, IL-6. Дисбаланс адипокинов ассоциируется с инсулинорезистентностью, аккумуляцией атерогенных липидов и по­терей мышечной массы. Важно, что и ожирение, и ХБП увеличивают вероятность развития сердечно­сосудистых осложнений, которые по праву играют ведущую роль среди причин смертности у пациен­тов нефрологических центров.

Положительная роль дозированных физиче­ских нагрузок при сердечно-сосудистых заболева­ниях хорошо известна. Разные виды нагрузок об­ладают различными эффектами. Так, резистивные нагрузки сопровождаются снижением жировой массы, увеличением массы и силы мышц, физи­ческой выносливости и базального метаболизма. Аэробические нагрузки оказывают такое же влия­ние на жировую массу, физическую выносливость и базальный метаболизм, однако, менее эффек­тивны в отношении массы и силы мышц.

Были приведены данные оригинального иссле­дования, в которое включены 232 пациента с ХБП С3-4 стадий и ожирением. Дизайн предполагал формирование 4 групп: только аэробические на­грузки, только диета с ограничением калоринойсти, сочетание диеты с аэробическими нагрузка­ми, традиционная диета. Пациентов наблюдали в течение 4 мес. Наиболее эффективным оказалось сочетание ограничение калорийности в сочетании с аэробическими нагрузками. При таком режиме отмечалось снижение жировой массы, маркеров окислительного и воспалительного стресса. Таким образом, меры по поддержанию здорового образа жизни являются нефармакологической стратегией улучшения метаболических нарушений у пациен­тов с умеренной и тяжелой ХБП.

Профессор У. Митч (США) изложил концеп­цию нарушений метаболизма мышц при белково­энергетической недостаточности. В частности, он отметил, что по мере прогрессирования ХБП отмечается увеличение активности катаболизма белка, основным депо которого являются мыш­цы. Продуктами катаболизма белка являются три группы веществ: азотсодержащие (мочевина, ам­миак, мочевая кислота, гуанидины, ароматиче­ские/алифатические амины, полипептиды), ор­ганические кислоты (фенолы, оксалаты и проч.), неорганические ионы (фосфаты, сульфаты, ионы водорода). На додиализных стадиях ХБП следу­ет придерживаться диеты с ограничением белка 0,6-0,8 г/кг массы тела в сутки и калорийностью 35 ккал/кг/сут. Причем, снижение СКФ не требу­ет увеличения калорийности. Потребность в этом возникает только при физических нагрузках.

Применение ингибиторов АПФ является важ­ной мерой замедления прогрессирования ХБП. Особенности питания могут этому препятство­вать. В частности, несоблюдение рекомендаций по содержанию в рационе фосфатов и натрия. При отсутствии снижения квоты пищевого белка увеличивается продукция уремических токсинов и накопление неорганических ионов, что, в конеч­ном счете, ведет развитию метаболического аци­доза - ведущего фактора белкового катаболизма. В такой ситуации целесообразно увеличить по­требление продуктов, обладающих щелочными валентностями (фрукты и овощи), избегая сульфосодержащих и катионсодержащих аминокислот. Все перечисленные мероприятия способствуют нормализации обмена белков в мышцах. Исклю­чение могут составлять лица пожилого и старче­ского возраста, у которых потребность в пищевом белке составляет 1,5 г/кг массы тела в сутки, так как именно такая доза стимулирует синтез белка в мышцах.

Профессор Д.Б. Пикколи (Италия) представи­ла доклад об ограничении пищевого белка в со­четании с кетоаналогами аминокислот у больных с сахарным диабетом. Классический термин «ди­абетическая нефропатия» указывает на наличие единого, четко определенного и идентифицируе­мого заболевания почек, характеризующегося по­следовательностью фаз от повышенной скорости клубочковой фильтрации (СКФ), микроальбуми­нурии, протеинурии и артериальной гипертензии до снижения СКФ с увеличением протеинурии. Эта картина типична для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, однако не всегда точно опи­сывает ситуацию в растущей когорте пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, в основном ха­рактеризующейся превалированием сосудистых поражений над относительно небольшой протеинурией. У этих пациентов дифференциальная диагностика между диабетической нефропатией и диабетом, как сопутствующей патологией, может быть не всегда простой.

Пациенты с сахарным диабетом представляют собой прототип «ослабленных пациентов» («frail patients»), у которых задержка или отказ от начала диализа воспринимается как основная цель. Дие­ты с низким содержанием белка все чаще пере­сматриваются для оценки их эффективности в плане замедления прогрессирования ХБП или как можно более позднего начала ЗПТ, однако лица с сахарным диабетом редко включаются в ран­домизированные контролируемые исследования низкобелковых диет. Отчасти поэтому негативное отношение врачей к ограничению белка в диете преобладает из-за ожидания скромного эффекта, некомплаентности и риска белковоэнергетиче­ской недостаточности, а также усложнения веде­ния таких пациентов.

Тем более неоднозначную реакцию вызывает низкобелковая диета с содержанием пищевого белка 0,3-0,4 г/кг массы тела в сутки. Однако в со­четании с кетоаналогами аминокислот (из расчета 1 таблетки на каждые 5 кг массы тела) такая стра­тегия у больных с сахарным диабетом 2-го типа и ХБП 4-5 стадий сопровождается снижением про- теинурии, выраженности артериальной гипертен­зии, замедлением темпа снижения СКФ, задерж­кой начала ЗПТ около 1 года без увеличения риска дополнительных случаев смерти или госпитали­заций.

Доклад В. Теплана (Чехия) был посвящен ограничениям белка в диете и применению кетоа- налогов аминокислот у пациентов с ХБП и ожи­рением. Характер патофизиологических механиз­мов взаимосвязи между ожирением и ХБП обсуж­дается в ряде исследований. К основным относят артериальную гипертензию, сахарный диабет и собственно нефропатию, обусловленную ожи­рением. При этом выделены гемодинамические, метаболические и факторы локального воспале­ния, способствующие снижению СКФ. Поэтому в комплексе лечебных мероприятий при сочетании ХБП и ожирения важное место отводят контролю артериального давления, коррекции нарушений углеводного обмена и дислипидемии, а также ограничению потребления пищи и увеличению физической активности. Оптимальным подходом является использование наименее инвазивных методов коррекции расстройств гомеостаза. Сле­дует отметить, что определение величины СКФ вызывает определенные трудности. В частности расчетные формулы (MDRD, CKD-EPI) не всегда дают удовлетворительные результаты. Клиренс инулина и цистатина С пока не являются метода­ми широкого внедрения в клиническую практику.

Традиционно при ХБП С4-5 стадий рекомен­дуют диету с содержанием белка 0,6 г/кг мас­сы тела в сутки, жиров 1 г/кг массы тела в сут­ки, углеводов 5 г/кг массы тела в сутки с общей калорийностью 30 ккал/кг массы тела в сутки. Основные результаты применения специальных малобелковых диет, дополненных кетоаналогами аминокислот, сводятся к следующему. Отмеча­ются замедление снижения СКФ; снижение протеинурии; уменьшение жировой массы тела без ухудшения (а в ряде случаев - с улучшением) пищевого статуса; коррекция метаболических аномалий, связанных с почечной недостаточно­стью (уменьшение метаболического ацидоза, ги- перфосфатемии, нормализация уровня кальция в сыворотке крови); коррекция метаболических нарушений, связанных с сахарным диабетом 2-го типа (хороший гликемический контроль, улучше­ние чувствительности к инсулину, снижение гипе- ринсулинемии); коррекция нарушений липидного обмена и артериальной гипертензии; сокращение кумулятивной частоты возникновения терминаль­ной почечной недостаточности/смерти.

Профессор Л. Гарнеата (Румыния) сообщила о результатах применения низкобелковой диеты в сочетании с кетоаналогами аминокислот. Она напомнила собравшимся о том, что диетотерапия была основным методом лечения при почечной недостаточности в первой половине XX века и с началом эры ЗПТ отошла на второй план. В по­следние десятилетия интерес к ней значительно возрос. Были предложены различные диетические режимы: «классическая» малобелковая диета с содержанием белка 0,6 г/кг массы в сутки; диета с очень низким содержанием белка - 0,3-0,4 г/кг массы тела в сутки и практически вегетарианские диеты, дополненные либо смесями незаменимых аминокислот или их кетоаналогами, не содержа­щими азота.

Дополнение низкобелковой диеты кетоаналогами имеет некоторые преимущества по сравне­нию с «классической» малобелковой диетой. При достаточной калорийности кетоаналоги могут быть превращены в незаменимые аминокислоты путем рециркуляции мочевины, что обеспечит безопасность более серьезного снижения квоты пищевого белка. Кроме того, они содержат каль­ций и способствуют связыванию фосфатов, т.е. улучшают фосфорно-кальциевый обмен. Благо­приятные метаболические эффекты диет с добав­лением кетоаналогов аминокислот были показаны во многих обсервационных исследованиях. Одна­ко в нескольких контролируемых исследованиях с использованием жестких конечных точек резуль­таты были не столь однозначны. Тем не менее, при проведении мета-анализа отношение рисков (снижение на 37%) было в пользу низкобелковой диеты в сочетании с кетоаналогами аминокислот.

Профессор Ф. Чово рассказал об опыте приме­нения низкобелковой диеты и кетоаналогов ами­нокислот во Франции. Продажи кетостерила были приостановлены в 2000 г. и возобновлены в 2016 г. Некоторые нефрологи вернулись к рекоменда­циям ограничения потребления пищевого белка. Однако малобелковая диета не является общепри­нятой в нефрологических центрах, высказывается мнение о возможности развития недостаточно­сти питания на ее фоне, ограничительные диеты (включая вегетарианство) непопулярны.

Было решено начать с создания образователь­ных программ для нефрологических центров. По­чему? Потому что обучение нефролога в плане вопросов питания неудовлетворительно, число диетологов, компетентных в нефрологических проблемах, невелико. В большинстве центров идея малобелковой диеты сопряжена с риском осложнений и увеличением затрат времени на об­щение с пациентами. Дополнение малобелковой и низкобелковой диеты кетоаналогами аминокис­лот в таком же режиме, как в Италии, Румынии и Чехии, сопровождалось положительными метабо­лическими сдвигами и не приводило к развития недостаточности питания.

От группы российских исследователей с до­кладом выступил доцент М.Ю. Швецов. Он рас­сказал о клиническом опыте применение мало­белковой диеты в сочетании с аналогами кето- кислот. Были обследованы больные, получавшие «классическую» малобелковую диету (0,6 г белка на 1 кг массы тела в сутки) и малобелковую дие­ту в сочетании с препаратами кето/аминокислот (1 таблетка на 5 кг массы тел в сутки). У пациен­тов на «классической диете» снижение мышечной массы тела на 18-20%, по данным биоимпедан- сометрии, отмечалось в 36,6% случаев, тогда как при добавлении кетоаналогов аминокислот - нет. Кроме того, у больных 1-й группы, получавших МБД без применения амино/кетокислот, к концу исследования зарегистрировано увеличение в сы­воротке крови уровня фосфатов и более высокие уровни паратиреоидного гормона, тогда как во 2-й более низкие уровни фактора роста фибробластов-23 и более высокие - морфогенетического белка α-Клото. Повышение уровня α-Klotho обу­словливало уменьшение частоты кальцификации сердечно-сосудистой системы, а также формиро­вания концентрического ремоделирования мио­карда левого желудочка сердца.

Р.У. Арронте (Мексика), Х.А. Галеано (Колум­бия) сообщили о применении малобелковой диеты в сочетании с кетоаналогами аминокислот в Юж­ной Америке. Так, например, в Мексике распро­страненность ХБП составляет около 600 случаев на 1 000 000 населения, а заболеваемость - около 350 на 1 000 000 населения в год. По последнему показателю страна «отстает» только от Тайваня и США. Более 70% представлены сахарным диабе­том и артериальной гипертензией. Основная труд­ность в соблюдении малобелковой диеты - отсут­ствие четкого плана. Поэтому большое внимание уделяют образовательным программам, в первую очередь среди возрастных групп старше 65 лет и моложе 45 лет. Однако даже при наличии индиви­дуально подобранной для пациента диеты соблю­дение ее невозможно без социальной поддержки и поддержки семьи. С учетом всех обстоятельств наиболее реальная стратегия - вегетарианство.

Таким образом, применение кетоаналогов ами­нокислот не только возможно, но и весьма эффек­тивно на додиализных стадиях ХБП.