Уромодулин и выраженность тубулоинтерстициальных повреждений у пациентов с нефропатиями

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Традиционно считается, что уромодулин (Умо) может участвовать в камнеобразовании. Однако появились данные о том, что Умо может быть задействован еще в целом ряде механизмов, в том числе определяющих развитие и прогрессирование повреждений почек (прежде всего, тубулоинтерстициального компартмента) и формирование артериальной гипертензии. Поэтому целью настоящей работы было сопоставление уровней концентраций Умо в моче и сыворотке крови с морфологическими характеристиками повреждений почек и некоторыми клиникофункциональными параметрам у пациентов с различными нефропатиями. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовано 28 пациентов (М: Ж 11: 17) c различными нефропатиями в возрасте от 24 до 78 лет. У всех была выполнена нефробиопсия c полуколичественной оценкой выраженности повреждений почек на основе светооптического исследования, измерение концентраций Умо, креатинина, мочевины в сыворотке крови, Умо и белка - в моче, рассчитана величина скорости клубочковой фильтрации (рСКФ; CKD-EPI). У 20 пациентов проведено суточное мониторирование артериального давления (АД). РЕЗУЛЬТАТЫ. Концентрация Умо в моче значимо обратно коррелировала (коэффициент ранговой корреляции Спирмена) с выраженностью тубулярной атрофии (ТА; Rs=-0,39; р=0,038), мононуклеарной инфильтрации интерстиция (Rs=-0,37; р=0,05) и величиной среднего систолического АД в дневные часы (срСАДд; Rs=-0,49; р=0,028). Концентрация Умо в сыворотке была прямо связана с рСКФ (Rs=0,53; р=0,007) и обратно - с выраженностью атрофии канальцев (Rs=-0,39; р=0,038), периваскулярного фиброза стромы (Rs=-0,44; р=0,019) сывороточными концентрациями креатинина (Rs=-0,64; р<0,001) и мочевины (Rs=-0,60; р<0,002). ТА прямо коррелировала с срСАДд (Rs=-0,50; р<0,001) Не было выявлено отчетливых ассоциаций между концентрациями Умо в сыворотке крови или моче с повреждениями гломерул или протеинурией. Концентрации Умо в сыворотке крови и моче не коррелировали между собой. При наличии гиалиновых цилиндров в просвете почечных канальцев сывороточный уровень Умо оказывался значимо ниже по сравнению с пациентами с отсутствием данного феномена. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Концентрации Умо как в моче, так и сыворотке крови ассоциируются с выраженностью тубулоинтерстициальных повреждений у пациентов с различными нефропатиями. Снижение концентраций Умо как в сыворотке крови, так и моче может отражать и уменьшение массы действующих нефронов и более локальные поражения тубулоинтерстициального компартмента.

уромодулин, нефропатии, тубулоинтерстициальные повреждения

1. Youhanna S., Weber J., Beaujean V. et al. Determination of uromodulin in human urine: influence of storage and processing. Nephrol Dial Transplant 2014; 29(1): 136-145

2. Зверев Я.Ф., Жариков А.Ю., Брюханов В.М., Лампатов В.В. Модуляторы оксалатного нефролитиаза. Ингибиторы кристаллизации. Нефрология 2010; 14(1): 29-49

3. El-Achkar T.M., Wu X.R. Uromodulin in kidney injury: an instigator, bystander, or protector? Am J Kidney Dis 2012; 59(3): 452-461

4. El-Achkar T.M., McCracken R., Liu Y. et al. Tamm-Horsfall protein translocates to the basolateral domain of thick ascending limbs, interstitium, and circulation during recovery from acute kidney injury. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 304(8): F1066-F1075

5. Graterol F., Navarro-Muñoz M., Ibernon M. et al. Poor histological lesions in IgA nephropathy may be reflected in blood and urine peptide profiling. BMC Nephrol 2013 Apr 11; 14: 82. doi: 10.1186/1471-2369-14-82

6. Padmanabhan S., Melander O., Johnson T. et al. Genome-wide association study of blood pressure extremes identifies variant near UMOD associated with hypertension. PLoS Genet 2010 Oct 28; 6(10): e1001177. doi: 10.1371/journal.pgen.1001177

7. Graham L.A., Padmanabhan S., Fraser N.J. et al. Validation of uromodulin as a candidate gene for human essential hypertension. Hypertension 2014; 63(3): 551-558

8. Han J., Chen Y., Liu Y.et al. Common variants of the UMOD promoter associated with blood pressure in a community-based Chinese cohort. Hypertens Res 2012; 35(7): 769-774

9. Kirk R. Hypertension: Uromodulin identified as a potential therapeutic target. Nat Rev Nephrol 2014; 10(1): 2. doi: 10.1038/ nrneph.2013.241

10. Lhotta K. Uromodulin and chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res 2010; 33(5): 393-398

11. Moskowitz J.L., Piret S.E., Lhotta K. et al. Association between genotype and phenotype in uromodulin-associated kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8(8): 1349-1357

12. Srichai M.B., Hao C., Davis L. et al. Apoptosis of the thick ascending limb results in acute kidney injury. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 1538-1546

13. El-Achkar T.M., Wu X.R., Rauchman M. et al. Tamm-Horsfall protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering TLR4 expression. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 295: F534-F544

14. Mao S., Zhang A., Huang S. The signaling pathway of uromodulin and its role in kidney diseases. J Recept Signal Transduct Res 2014; 34(6): 440-444

15. Bates J.M., Raffi H.M., Prasadan K. et al. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication. Kidney Int 2004; 65: 791-797

16. Serafini-Cessi F., Monti A., Cavallone D. N-Glycans carried by Tamm-Horsfall glycoprotein have a crucial role in the defense against urinary tract diseases. Glycoconj J 2005; 22: 383-394

17. Saemann M.D., Weichhart T., Zeyda M. et al. Tamm-Horsfall glycoprotein links innate immune cell activation with adaptive immunity via a Toll-like receptor-4-dependent mechanism. J Clin Invest 2005; 115: 468-475

18. Raffi H., Bates J., Kumar S. et al. Tamm-Horsfall protein knockout mice have increased stress induced micturition. Neurou-rol Urodyn 2009; 28: 469-478

19. Boger C.A., Gorski M., Li M. et al. Association of eGFR-related loci identified by GWAS with incident CKD and ESRD. PLoS Genet 2011; 7(9): e1002292. doi: 10.1371/journal.pgen.1002292

20. Reznichenko A., Böger C.A., Snieder H. et al. UMOD as a susceptibility gene for end-stage renal disease. BMC Med Genet 2012 Sep 5; 13: 78. doi: 10.1186/1471-2350-13-78

21. Köttgen A., Hwang S.J., Larson M.G. et al. Uromodulin levels associate with a common UMOD variant and risk for incident CKD. J Am Soc Nephrol 2010; 21(2): 337-344

22. Gudbjartsson D.F., Holm H., Indridason O.S. et al. Association of variants at UMOD with chronic kidney disease and kidney stones-role of age and comorbid diseases. PLoS Genet 2010 Jul 29; 6(7): e1001039. doi: 10.1371/journal.pgen.1001039

23. Shlipak M.G., Li Y., Fox C. et al. Uromodulin concentrations are not associated with incident CKD among persons with coronary artery disease. BMC Nephrol 2011; Jan 14; 12: 2. doi: 10.1186/1471-2369-12-2

24. Zhou J, Chen Y., Liu Y. et al. Urinary uromodulin excretion predicts progression of chronic kidney disease resulting from IgA nephropathy. PLoS One 2013 Aug 22; 8(8): e71023. doi: 10.1371/journal.pone.0071023.eCollection2013

25. Prajczer S., Heidenreich U., Pfaller W. et al. Evidence for a role of uromodulin in chronic kidney disease progression. Nephrol Dial Transplant 2010; 25(6): 1896-1903

26. Risch L., Lhotta K., Meier D. et al. The serum uromodulin level is associated with kidney function. Clin Chem Lab Med 2014; 52(12): 1755-1761

27. Mutig K., Kahl T., Saritas T., Godes M. Activation of the bumetanide-sensitive Na+,K+,2Cl- cotransporter (NKCC2) is facilitated by Tamm-Horsfall protein in a chloride-sensitive manner. Biol Chem 2011; 286 (34): 30200-30210