Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ УРОВНЯ VCAM-1 КРОВИ И КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-64-70

Полный текст:

Аннотация

Хронический гломерулонефрит характеризуется необратимым прогрессированием патологического процесса, который приводит к формированию терминальной почечной  недостаточности, значительно ухудшающей качество жизни пациента, приводящей к  дисфункции внутренних органов и повышающей риск преждевременной общей и сердечно-сосудистой смертности. В связи с этим актуальным становится поиск неинвазивных методов  оценки состояния почечной ткани, включающих в себя выявление белков, участвующих в  процессах почечного воспаления, фиброза, межклеточного взаимодействия.

ЦЕЛЬ: определить содержание в сыворотке крови больных с различными формами хронического гломерулонефрита (ХГН) сосудистой молекулы клеточной адгезии-1  (VCAM-1) и уточнить его взаимосвязь с развитием морфологических изменений в почечной ткани.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: У 80 больных с ХГН в стадии обострения были проведены  детальное клинико-лабораторное обследование, включающее определение VCAM-1 в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа и выполнение пункционной  нефробиопсии с оценкой морфологических изменений. Статистический анализ полученных  результатов проводился с помощью программ «Microsoft Office Excel 2010» («Microsoft Corp.», США) и «STATISTICA 10.0» («StatSoft Inc.», США).

РЕЗУЛЬТАТЫ. Содержание VCAM-1 в сыворотке крови составило 719 [643;771] нг/мл.  Получены статистически значимые взаимосвязи с расширением мезангиального  пространства, набуханием эндотелия, утолщением стенок капилляров, мезангиальной  гиперклеточностью, эндотелиальной гиперклеточностью, наличием белковых цилиндров в  канальцах, сращением капиллярных петель, фиброзными полулуниями, некрозом  подоцитов, гипертрофическим типом ремоделирования сосудов резистивного типа,  депозитами Ig, депозитами IgA, депозитами IgG, свечением С3-компонента комплемента,  отложениями фибриногена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты исследования демонстрируют важную роль VCAM-1 в процессе развития иммунокомплексного воспаления при гломерулонефрите. VCAM-1 является  маркером различных морфологических изменений при ХГН, а определение уровня VCAM-1 в  сыворотке крови является информативным, простым и неинвазивным методом, который  позволит оценивать активность воспалительного процесса, прогнозировать риск появления морфологических изменений в структуре почечной ткани у пациентов с ХГН.

Для цитирования:


Баяндурова К.М., Батюшин М.М., Сарвилина И.В., Антипова Н.В., Синельник Е.В. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ УРОВНЯ VCAM-1 КРОВИ И КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА. Нефрология. 2018;22(5):64-70. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-64-70

For citation:


Bayaundurova K.M., Batyushin M.M., Sarvilina I.V., Antipova N.V., Sinel’nik E.A. EVALUATION OF THE INTERRELATIONS OF BLOOD VCAM-1 LEVEL AND CLINICO-MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF CHRONIC GLOMERULONEFRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):64-70. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-64-70

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы актуальной проблемой в мире является высокая распространенность ХБП среди населения. По состоянию на 2017 год один из десяти человек в мире страдает ХБП [1]. Сто­ит отметить, что одной из самых частых причин, приводящих больных к терминальной стадии по­чечной недостаточности, является ХГН, уступая только сахарному диабету и артериальной гипер­тензии [2, 3]. ХГН в большинстве случаев харак­теризуется необратимым прогрессированием па­тологического процесса, который приводит к формированию терминальной почечной недостаточ­ности, значительно ухудшающей качество жизни пациента, приводящей к дисфункции внутренних органов и повышающей риск преждевременной общей и сердечно-сосудистой смертности [4, 5]. В связи с этим актуальным становится поиск не­инвазивных методов оценки состояния почечной ткани, включающих в себя выявление белков, уча­ствующих в процессах почечного воспаления, фи­броза, межклеточного взаимодействия [6]. Одним из ключевых механизмов, объединяющих все три процесса, является эндотелиальная дисфункция. В настоящее время выявлено более 30 факторов, участвующих в ее развитии. Среди них все боль­шее внимание привлекает сосудистая молекула клеточной адгезии-1 (VCAM-1).

VCAM-1 экспрессируется эндотелиальными клетками капилляров и венул, присутствует на эпителиальных клетках, в том числе и почечных канальцев [7]. Белок обеспечивает селективную лейкоцитарную адгезию, способствует накопле­нию мононуклеарных клеток в процессе смены острой фазы воспаления. Молекулы клеточной ад­гезии, такие как ICAM-1, VCAM-1, способствуют миграции лейкоцитов в субэндотелиальное про­странство [8]. При экспериментальном гломерулонефрите показано присутствие интегрина VLA- 4, связанного с VCAM-1, в эндотелии клубочков, а также активация его экспрессии [9]. Повышенные уровни циркуляции растворимых форм ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина были обнаружены в ряде исследований у пациентов с хронической болез­нью почек (ХБП) в том числе ХБП 5д [10].

Цель: определить содержание VCAM-1 в сы­воротке крови больных с различными формами ХГН и уточнить его взаимосвязь с развитием мор­фологических изменений в почечной ткани.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 80 больных с ХГН в стадии обострения (из них 48 мужчин и 32 женщины, средний возраст обследованных 35,6±10,8 года). Медиана продолжительности ХГН составила 3 года [ДИ 1; 7]. В группы были включены больные со следующими морфологи­ческими формами ХГН: IgA-нефропатия - 44, IgM-нефропатия - 2, фокально-сегментарный гломерулосклероз - 16, мембранозная нефропа­тия - 10, мембранопролиферативный гломерулонефрит - 2, болезнь минимальных изменений - 10 пациентов.

Больных с нефротическим вариантом тече­ния заболевания было 67,5 %, нефритическим - 37,5%. ХБП распределялась по стадиям следую­щим образом: С1 - 1, С2 - 25, С3А - 11, С3Б ста­дии - 4, С4 - 39 человек.

Больные были детально обследованы в соответ­ствии со стандартами нефрологической помощи.

Кроме этого определяли сывороточный уровень VCAM-1 методом количественного иммуноферментного анализа (ИФА) («Luminex MAGPIX», США). Всем больным выполняли пункционную нефробиопсия под местной инфильтрационной анестезией с контролем УЗИ с забором трех биоптатов. Гистологическое исследование, произво­дили с помощью люминесцентного микроскопа «Leica DM 6000», Германия.

При определении морфологического вариан­та гломерулонефрита учитывали признаки по­вреждения эпителиального, мезангиального, эн­дотелиального паттернов. Оценивали признаки изменения подоцитов (дистрофия, гипертрофия клеток, сглаживание отростков), повреждения мезангиальных клеток (расширение матрикса, гиперклеточность), развитие фокального сегментар­ного гломерулосклероза (сегментарный гиалиноз, утолщение базальных мембран адгезия капилля­ров клубочка, сращение капиллярных петель с капсулой Боумена), наличие полулуний, призна­ков активного процесса воспаления в почечной ткани, таких как свечение С3-компонента, а также отложение депозитов IgA, IgG в мезангиуме.

Статистический анализ полученных результа­тов проводили с помощью программ «Microsoft Office Excel 2010» («Microsoft Corp.», США) и «STATISTICA 10.0» («StatSoft Inc.», США). С целью оценки типа распределения показателей в группе применяли критерии Колмогорова-Смир­нова и Шапиро-Уилка. Описательная статистика включала в себя следующие показатели: медиа­на (Me), первый и третий квартили [Q1;Q3]. При проведении непараметрического корреляционно­го анализа вычисляли коэффициента Спирмена и τ Кендала. Для категориальных признаков при анализе связей между признаками использовали критерий Фишера с расчетом критерия χ2. Нуле­вую статистическую гипотезу об отсутствии раз­личий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В целом по группе сывороточное содержание VCAM-1 составило 719 [643;771] нг/мл, распре­деление отличалось от нормального (рис. 1).

При проведении рангового корреляционно­го анализа были установлены статистически значимые связи уровня VCAM-1 в крови с мор­фологическими проявлениями ХГН (табл. 1). В частности, было показано, что уровень VCAM-1 наиболее значим при такой форме ХГН, как IgA- нефропатия. Концентрация VCAM-1 была взаи­мосвязана с расширением мезангиума, мезангиальной и эндотелиальной гиперклеточностью, сращением капиллярных петель в клубочке с капсулой. При БМИ уровень VCAM-1 был ниже, более того, такой признак, как наличие белковых цилиндров в протоках, характеризующий преи­мущественно нефротические формы заболева­ния, при повышении уровня VCAM-1 встречался реже. При этом также повышение уровня VCAM- 1 сопровождалось увеличением частоты некроза подоцитов, что свидетельствовало о резком сни­жении их устойчивости к воздействию патоген­ных факторов при нефротическом синдроме. Ред­ко встречалось при повышении уровня VCAM-1 набухание эндотелия, что свидетельствовало об индукции VCAM-1 снижения компенсаторно­приспособительных свойств эндотелиальных кле­ток при ХГН.

 

Рис. 1. Распределение сывороточных концентраций VCAM-1.

Figure 1. Distribution of serum concentrations of VCAM-1.

 

 

Таблица 1 / Table 1

Результаты рангового корреляционного анализа между VCAM-1 и морфологическими показателями (только статистически значимые результаты, р<0,05)

Results of rank correlation analysis between VCAM-1 and morphological parameters (only statistically significant results, p <0.05)

Признак

Rs

IgA-нефропатия

0,596

БМИ

-0,227

Расширение мезангиального пространства

0,319

Набухание эндотелия

-0,279

Утолщение стенок капилляров

0,258

Мезангиальная гиперклеточность

0,291

Эндотелиальная гиперклеточность

0,167

Белковые цилиндры в канальцах

-0,242

Сращение капиллярных петель

0,153*

Фиброзные полулуния

-0,238

Некроз подоцитов

0,161*

Гипертрофический тип ремоделирования сосудов резистивного типа

0,174*

Мезангиальные депозиты Ig

0,402

Парамезангиальные депозиты Ig

0,242

Интрамембранозные депозиты Ig

0,251

Субэпителиальные депозиты Ig

-0,350

Депозиты IgA

0,484

Мезангиальные депозиты IgA

0,501

Депозиты IgA в капиллярных петлях клубочков

0,299

Депозиты IgA в эпителии извитых канальцев

0,165*

Депозиты IgG

-0,335

Депозиты IgG в капиллярных петлях клубочков

-0,173*

Депозиты IgG на эпителии канальцев

-0,171*

Свечение С3-компонента комплимента в мезангиуме

0,149*

Свечение С3-компонента комплимента в капил­лярных петлях клубочков

0,151*

Отложения фибриногена

0,165*

Отложения фибриногена в капиллярных петлях

0,240

* Статистически значимая корреляционная связь только в случае использования τ Кендала.

 

 

Таблица 2 / Table 2

Влияние уровня VCAM-1 в крови на вероятность наличия морфологических изменений при хроническом гломерулонефрите

Influence of blood VCAM-1 level on the likelihood of morphological changes in chronic glomerulonephritis

Показатель

Constanta B0

Estimate

χ2

f

p

IgA-нефропатия

-13,7

0,2

30,7

1

<0,00001

БМИ

3,8

-0,09

3,9

1

0,048

Расширение мезангиального пространства

-5,0

0,08

6,9

1

0,008

Набухание эндотелия

3,8

-0,07

4,7

1

0,03

Утолщение стенок капилляров клубочков

-5,1

0,07

6,3

1

0,011

Мезангиальные депозиты Ig

-9,1

0,12

14,4

1

0,0002

Парамезангиальные депозиты Ig

-6,0

0,07

5,1

1

0,024

Интрамембранозные депозиты Ig

-5,1

0,07

5,1

1

0,024

Депозиты IgA

-8,9

0,14

17,7

1

0,00003

Мезангиальные депозиты IgA

-10,3

0,15

20,4

1

<0,00001

Депозиты IgA в капиллярных петлях

-5,6

0,08

6,6

1

0,01

Депозиты IgG

6,0

-0,1

9,6

1

0,002

Отложения фибриногена в капиллярных петлях

-15,2

0,2

5,7

1

0,017

Δ альбумина крови, ранги

6,6

-0,8

6,7

1

0,009

Ассоциация повышенного уровня VCAM-1 с депозитами иммуноглобулинов (Ig) и, в част­ности, IgA предполагала ее вероятное участие в иммунокомплексном воспалении при ХГН, при­чем это участие реализовалось в большей степе­ни в период выраженной активности заболевания. Данный вывод основан на том, что снижение ак­тивности, характеризующееся накоплением IgG, сопровождалось уменьшением уровня VCAM-1 в крови. Повышенный уровень VCAM-1 также ассоциировался с накоплением фибриногена в капиллярных петлях клубочков и интерстиции, что свидетельствовало о более выраженных про­цессах воспаления, а ассоциация VCAM-1 со све­чением С3-компонента комплемента позволяла думать о вовлечении системы комплемента в вос­палительный процесс.

Был проведен анализ влияния уровня VCAM-1 на вероятность наличия морфологических из­менений при ХГН (табл. 2). В подтверждение к уже полученным данным повышенный уровень VCAM-1 увеличивал вероятность таких морфо­логических проявлений ХГН, как расширение мезангиального пространства, утолщение стенок капилляров клубочков, наличие мезангиальных депозитов в капиллярных петлях, отложений фи­бриногена в капиллярных петлях.

На рис. 2 представлены уравнения линейной регрессии, отражающие вероятность наличия морфологических изменений, таких как расши­рение мезангия, набухание эндотелия, утолщение стенок капилляров клубочков, наличие мезангиальных депозитов Ig, депозитов IgA в капилляр­ных петлях клубочков, депозитов IgG, в зависи­мости от уровня VCAM-1 в крови при хрониче­ском гломерулонефрите.

ОБСУЖДЕНИЕ

Проблема оценки риска развития и прогресси­рования морфологических изменений при ХГН является актуальной. В исследовании J. Chen et al. было показано, что сывороточные уровни VCAM-1 и E-селектина значительно увеличены у пациен­тов с ХБП [11]. Многими авторами установлена прямая ассоциация уровня VCAM-1 с выдели­тельной функцией почек, даже среди пациентов, находящихся на перитонеальном диализе [12].

 

Рис. 2. Вероятность наличия расширения мезангиума (а), набухания эндотелия (б), утолщения стенок капилляров клубочков (в), мезангиальных депозитов Ig (г), депозитов IgA в капиллярных петлях клубочков (д), депозитов IgG (е) в зависимости от уровня VCAM-1 в крови.

Figure 2. The likelihood of expansion of mesangium (a), swelling of the endothelium (b), thickening of the walls of the glomerular capil­laries (c), mesangial deposits of Ig (g), deposits of IgA in the capillary glomerulus loops (d), IgG (e) deposits depending on the level of VCAM-1 in the blood.

 

Полученные нами данные позволяют судить о том, что повышение концентрации VCAM-1 в от­вет на иммунное воспаление является маркером повреждения на ранней стадии воспалительного ремоделирования почечной ткани и участвует в патогенезе преимущественно IgA-нефропатии и нефритического синдрома. Данное заключение обосновывается особенностями морфологиче­ских изменений при гистологическом исследова­нии.

В результате проведенного нами исследования была выявлена взаимосвязь высоких концентра­ций VCAM-1 у пациентов с нефритическим син­дромом и IgA-нефропатией. В работе L. Zhu et al. было обнаружено, что наиболее высокие уровни VCAM-1 плазмы у пациентов с IgA-нефропатией были зарегистрированы при тяжелом течении не­фрита, в особенности с вовлечение в патологиче­ский процесс сосудистой стенки [13]. Данные, по­лученные в ряде исследований, свидетельствуют о наличии связей VCAM-1 и микроальбуминурии [14]. Морфологические изменения в ткани почек при IgA-нефропатии связаны с активным иммунокомплексным воспалением, затрагивающим, главным образом, мезангиальную область (рас­ширение мезангия, пролиферация и гиперклеточность), с отложением воспалительных, грануляр­ных депозитов [15]. Данные изменения укладыва­ются в патологические процессы, происходящие при повышении концентрации VСAM-1 при про­ведении нашего исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Установлено, что повышение уровня VCAM-1 в крови наблюдается преимущественно при IgA- нефропатии и нефритическом варианте хрониче­ского гломерулонефрита и ассоциируется с разви­тием клинико-морфологических проявлений этих форм болезни.

Результаты исследования демонстрируют важ­ную роль VCAM-1 в процессе развития иммуно- комплексного воспаления при ХГН. Повышение уровня изучаемого показателя в крови взаимос­вязано с активацией системы комплемента в зоне воспаления и повреждением мезангия, что мо­жет говорить о возможном влиянии VCAM-1 на прогрессирование сосудистых повреждений при ХГН.

Список литературы

1. Bello AK, Levin A, Tonelli M et al. Assessment of Global Kidney Health Care Status. JAMA 2017;317(18):1864-1881. Doi: 10.1001/jama.2017.4046

2. Taylor DM, Fraser SD, Bradley JA et al. A Systematic Review of the Prevalence and Associations of Limited Health Literacy in CKD Clin. J Am Soc Nephrol 2017;12(7):1070- 1084. Doi: 10.2215/CJN.12921216

3. Saran R, Robinson B, Abbott KC et al. US Renal Data System 2017 Annual Data Report: Epidemiology of Kidney Disease in the United States. Am J Kidney Dis 2018;71(3S1):A7. Doi: 10.1053/j.ajkd.2018.01.002

4. Агранович НВ. Обоснование и эффективность профилактики и лечения больных с хронической болезнью почек в амбулаторнополиклинических условиях. Нефрология 2013;17(5):43-48. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2013-17-5-43-48. [Agranovich NV. The rationale and effectiveness of precaution and treatment of chronic kidney diseases patients in out-patient conditions. Nephrology (Saint-Petersburg) 2013;17(5):43-48. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2013-17-5-43-48]

5. Левицкая ЕС, Батюшин ММ, Пасечник ДГ, Антипова НВ. Прогнозирование ремоделирования ткани почек с учетом структурных изменений почечных артерий малого диаметра. Нефрология 2016;20(5):55-61 [Levitskaya ES, Batiushin MM, Pasechnik DG, Antipova NV. Prediction of kidney tissue remodeling in view of small small diameter renal arteries structural changes. Nephrology (Saint-Petersburg) 2016;20(5):55-61. (In Russ.)]

6. Mallamaci F. Highlights of the 2015 ERA-EDTA congress: chronic kidney disease, hypertension. Nephrol Dial Transplant 2016;31(7):1044-6. Doi: 10.1093/ndt/gfw006

7. Duffield JS. Cellular and molecular mechanisms in kidney fibrosis. J Clin Invest 2014;124(6):2299-306. Doi: 10.1172/JCI72267

8. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation 2007;15, pp. 12-18

9. Mudrovcic N, Arefin S, Van Craenenbroeck A, Kublickiene K. Endothelial maintenance in health and disease: Importance of sex differences. Pharmacol Res 2017 May;119:48-60. Doi: 10.1016/j.phrs.2017.01.011

10. Chen J, Hamm LL, Mohler ER et al. Interrelationship of Multiple Endothelial Dysfunction Biomarkers with Chronic Kidney Disease. PLoS One 2015;10(7):e0132047. doi: 10.1371/journal.pone.0132047. eCollection 2015

11. Barreto DL, Coester AM, Heijne A et al. Soluble VCAM-1 and E-Selectin in PD Patients: The Additive Value of the Free Diffusion Coefficient in the Assessment of Local Peritoneal Production. Perit Dial Int 2015;35(1):90-93. Doi: 10.3747/pdi.2013.00015

12. Zhu L, Shi S, Liu L et al. Increased plasma sVCAM-1 is associated with severity in IgA nephropathy. BMC Nephrol 2013;14:21. Doi: 10.1186/1471-2369-14-21

13. Polat Sefika Burcak, Ugurlu Nagihan, Aslan Nabi, Cuhaci Neslihan, Ersoy Reyhan, Cakir Bekir. Evaluation of biochemical and clinical markers of endothelial dysfunction and their correlation with urinary albumin excretion in patients with type 1 diabetes mellitus. Arch Endocrinol Metab [Internet] 2016 Apr [cited 2018 Aug 22]; 60(2): 117-124. Available from: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2359-39972016000200117&lng=en. Epub Feb 16, 2016. http://dx.doi.org/10.1590/2359-3997000000116

14. Tomino Y. Pathogenesis and Treatment of Chronic Kidney Disease: A Review of Our Recent Basic and Clinical Data. Kidney Blood Press Res 2014;39(5):450-489. Doi: 10.1159/000368458


Об авторах

К. М. Баяндурова
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Кафедра внутренних болезней №2

344022, г. Россия Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

врач-ординатор

Тел.: +7-988-257-76-67



М. М. Батюшин
Ростовский государственный медицинский университет
Россия

Кафедра внутренних болезней №2

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д. 29

Проф. Батюшин Михаил Милайлович, д-р мед. наук

Тел.: +7-918-501-88-01



И. В. Сарвилина
Медицинский центр «Новомедицина»
Россия

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Социалистическая, д. 74 Бизнес-центр «Купеческий двор», офис 1030

Тел.: 8(903) 436-48-66

 



Н. В. Антипова
Ростовская областная больница № 2
Россия

патологоанатомическое отделение

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 3

Тел.: 8(918) 553-65-22



Е. В. Синельник
Ростовская областная больница № 2
Россия

нефрологическое отделение

344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 1-й Конной Армии, д. 3

Тел.: 8(863) 252-19-30



Для цитирования:


Баяндурова К.М., Батюшин М.М., Сарвилина И.В., Антипова Н.В., Синельник Е.В. ОЦЕНКА ВЗАИМОСВЯЗИ УРОВНЯ VCAM-1 КРОВИ И КЛИНИКО- МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА. Нефрология. 2018;22(5):64-70. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-64-70

For citation:


Bayaundurova K.M., Batyushin M.M., Sarvilina I.V., Antipova N.V., Sinel’nik E.A. EVALUATION OF THE INTERRELATIONS OF BLOOD VCAM-1 LEVEL AND CLINICO-MORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS OF CHRONIC GLOMERULONEFRITIS. Nephrology (Saint-Petersburg). 2018;22(5):64-70. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-5-64-70

Просмотров: 229


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)