Preview

Нефрология

Расширенный поиск

МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ВТОРОЕ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-23-1-18-31

Полный текст:

Аннотация

Интерес к изучению роли желудочно-кишечного тракта в поддержании гомеостаза при хронической болезни почек является традиционным. Он послужил, в частности, отправной точкой для создания энтеросорбентов. Однако, если ранее основное внимание было обращено на механическое удаление ряда потенциально опасных биологически активных веществ, то в последнее время предметом интереса стала кишечная микробиота. Возрос интерес к коррекции дисбиоза с целью снижения уровня уремических токсинов, активности окислительного и воспалительного стресса. Вторая часть обзора литературы на эту тему посвящена вопросам применения пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков.Подробно изложены современные трактовки терминов. Дана классификация средств, используемых при хронической болезни почек. Представлены потенциальные механизмы их действия. Обсуждены позитивные и негативные результаты экспериментальных и клинических исследований.

Для цитирования:


Лукичев Б.Г., Румянцев A.Ш., Панина И.Ю., Акименко В. МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ВТОРОЕ. Нефрология. 2019;23(1):18-31. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-23-1-18-31

For citation:


Lukichev B.G., Rumyantsev A.S., Panina I.Yu., Akimenko V. COLONIC MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASES INTESTINAL MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART II. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):18-31. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-23-1-18-31

В первой части обзора литературы мы пока­зали, что микробиота кишечника активно уча­ствует в генерации уремических токсинов (УТ), концентрация которых в содержимом кишечника нарастает по мере прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). В свою очередь, УТ оказы­вают не только местное, но и системное действие, вызывая развитие функциональных и структур­ных изменений в кишечнике с соответствующи­ми патофизиологическими последствиями в виде повреждения плотных контактов эпителиоцитов, нарушения микроциркуляции кишечной стенки, а в случае тяжёлого уремического состояния - транслокацию бактерий в системный кровоток. Системное воспаление, тесно связанное с дисбиозом кишечника при ХБП вносит свой вклад в представленную картину.

Настоящее сообщение посвящено вопросам возможного воздействия на микробиоту при ХБП.

В последнее время возрос интерес к коррекции дисбиоза с целью снижения уровня УТ, актив­ности окислительного и воспалительного стрес­са [1]. Признание роли изменений микробиоты в патогенезе системного воспаления при ХБП тре­бует изучения возможностей их терапевтической коррекции. N.D. Waziri [2] выделяет следующие возможные направления коррекции микробиоты:

  1. Введение живых микроорганизмов в коли­чествах, оказывающих положительное влияние на состояние здоровья (пробиотики).
  2. Применение углеродных сорбентов для уда­ления токсинов, продуцируемых микроорганиз­мами.
  3. Использование селективно ферментирован­ных ингредиентов, которые образуются при спец­ифичных изменениях в составе и/или активности желудочно-кишечной микробиоты, и, таким об­разом, оказывают положительное действие на со­стояние здоровья хозяина (пребиотики).
  4. Сочетание пребиотиков и пробиотиков (син- биотики).

К этому можно было бы добавить нормали­зацию времени транзита химуса по кишечнику

  • Теоретически любое из перечисленных воз­действий может способствовать уменьшению повышенной проницаемости кишечного барьера и содействовать улучшению клинической сим­птоматики, а также пищевого статуса пациентов
  • В данном сообщении мы не будем касаться вопросов использования энтеросорбентов, транс­плантации микробиоты, симптоматических меро­приятий по нормализации стула.

 

Таблица 1 / Table 1

Изменения в научной трактовке термина «пребиотик» с момента его появления

Changes in the scientific interpretation of the term «prebiotic» since its inception

Год

Определение

Авторы

1995

Неперевариваемые компоненты пищи, которые улучшают здоровье хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность одного или ограниченного числа видов бактерий в толстой кишке

[12]

2003

Неперевариваемые вещества, которые оказывают положительное физиологическое воздействие на орга­низм хозяина, избирательно стимулируя благоприятные рост или активность ограниченного числа бактерий, обитающих в кишечнике в естественных условиях

[16]

2004

Избирательно ферментированные ингредиенты, которые вызывают специфические изменения как в со­ставе, так и/или в активности микрофлоры желудочно-кишечного тракта, что приносит благотворно влияет на здоровье хозяина

[17]

2008

Нежизнеспособные компоненты пищи, которые приносят пользу для здоровья хозяина за счет модуляции микробиоты

[18]

2010

Избирательно ферментированные ингредиенты, которые вызывают специфические изменения в составе и/ или активности микробиоты пищеварительного тракта и приносят пользу здоровью хозяина

[19]

2015

Неперевариваемые соединения, которые принимают участие в метаболизме микроорганизмов в кишечнике, за счет чего модулируют состав и/или активность микробиоты кишечника, оказывая благоприятное физио­логическое воздействие на организм хозяина

[13]

Среди причин количественных и качественных микробиоты важное значение при ХБП придают особенностям питания больных, включая сниже­ние квоты белка, потребления пищевых волокон, изменения транзита химуса, а также полипрагмазию [5-8]. С течением времени вышеперечислен­ные факторы начинают играть значимую роль в прогрессировании атеросклероза и других ослож­нений при ХБП [9, 10].

ПРЕБИОТИКИ

Предпосылкой возникновения понятия пребиотиков стала идея бифидус-фактора. В 1960-е годы был выявлен компонент женского молока, ко­торый стимулировал развитие бифидобактерий в кишечнике ребенка. Было установлено, что бифидус-фактор женского молока представляет собой сложный комплекс различных олигосахари­дов и гликанов [11]. В дальнейшем бифидус- (или бифидогенными) факторами стали называть веще­ства, которые способствовали росту бактерий рода Bifidobacterium не только in vivo, но и in vitro. Бифидогенный эффект был отмечен при применении лактулозы, галакто- и фруктоолигосахаридов.

Концепция использования пребиотиков впер­вые была предложена G.R.Gibson и M.B. Rober- froid в 1995 г. [12], т.е. значительно позже по сравнению с пробиотиками. Ее оригинальность во многом связана с тем, что данные вещества не перевариваются в желудочно-кишечном тракте хозяина и при этом оказывают благоприятное воз­действие на состав его микрофлоры. Пребиотики - это в основном некрахмальные полисахари­ды и олигосахариды пищи. В повседневной жиз­ни они входят в состав круп, печенья, шоколада, молочных и многих других продуктов. Наиболее изученными являются [13-15]:

  • олигофруктоза;
  • инулин;
  • галакто-олигосахариды;
  • лактулоза;
  • соевые олигосахариды;
  • ксилоолигосахариды;
  • пиродекстрины;
  • олигосахариды грудного молока.

Приходится признать, что единого мнения о критериях и классификации пребиотиков в на­стоящее время нет. В табл. 1 представлены изме­нения в научной трактовке термина с момента его появления.

Таким образом, понятие «пребиотик» стано­вится более широким, и фокус смещается на его функциональные возможности. Перефразируя официальное определение, можно рассматривать пребиотики как неперевариваемые в верхних от­делах пищеварительного тракта углеводы, кото­рые ферментируются бактериями толстой киш­ки с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК) в качестве конечных продуктов [20]. При этом необходимо учитывать сложность состава кишечной микробиоты, недостаточное понимание взаимодействия разных видов и штам­мов при метаболизме пребиотиков, неопределен­ности понятий «полезных» и «вредных» микроор­ганизмов, а также проблем с трактовкой понятия «польза для здоровья» [13, 21].

Несмотря на перечисленные дидактические трудности, есть общее понимание того, что пребиотик должен соответствовать нескольким кри­териям:

  • не гидролизуется пищеварительными фер­ментами и не всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта;
  • является селективным субстратом для одного или нескольких родов полезных бактерий;
  • обладает способностью изменять баланс ки­шечной микрофлоры в сторону более благоприят­ного для организма хозяина состава;
  • обладает системными эффектами, т.е. инду­цирует полезные влияния на уровне организма в целом.

Основным в современной характеристике пребиотиков является их избирательное стимулирова­ние развития полезных для человеческого организ­ма представителей кишечной микрофлоры, к кото­рым в первую очередь относят бифидобактерии и лактобациллы. Все пребиотики можно классифи­цировать по нескольким признакам (табл. 2) [22].

В отличие от научных формулировок прави­тельственные и общественные структуры, от­вечающие за здравоохранение, используют одно из следующих определений: пищевые волокна и пребиотики (табл. 3).

 

Таблица 2 / Table 2

Классификация пребиотиков

Classification of prebiotics

Признак

Вид

По происхождению

Природный

Натуральный

Искусственный

По своей химиче­ской структуре

Углевод

Белок

Витамин

Производное

По длине молекулы

Мономерный

Димерный

Олигомерный

Полимерный

Для олигомерных и полимерных пребиотиков по основно­му типу химической связи

β-1-3 связь, β-1-6 связь, β-1-4 связь и т.д.

по пропорциональным соотношениям этих связей в сложных молекулах

По способу получения

Выделение из природных источников (соя, сахарный тростник, сахарная свекла, топинамбур, цикорий, молоч­ная сыворотка, водоросли, грибы и актиномицеты, злаковые и др.) Ферментативный или кислотный ги­дролиз

Химический синтез

В настоящее время всем критериям классифи­кации пребиотиков отвечают только бифидогенные неперевариваемые олигосахариды (в частно­сти, инулин, продукт его гидролиза - олигофрук­тоза и транс- галактоолигосахариды) [25]. При­менение пребиотиков теоретически может быть потенциально полезным в связи со следующими эффектами [26]:

  1. Увеличение популяции бифидобактерий и лактобактерий.
  2. Продукция метаболитов, необходимых для физиологических реакций.
  3. Увеличение абсорбции кальция.
  4. Снижение образования токсичных продук­тов обмена белка.
  5. Снижение количества патогенных бактерий.
  6. Снижение риска аллергических реакций.
  7. Нормализация проницаемости кишечного барьера.

Ферментация белка из непереваренных или эн­догенных источников белка в отсутствие сбражи­ваемых углеводов может привести к образованию и накоплению потенциально вредных метаболи­тов, таких как сульфиды, амины, аммиак и раз­личные фенолы [27]. В отсутствие сбраживаемых углеводов концентрация КЦЖК снижается, а pH среды увеличивается, что приводит к созданию благоприятных условий в дистальном отделе тол­стой кишки для эффективной ферментации белка, выработке жирных кислот с разветвленной цепью, а также различных фенолов и индолов. Увеличение сахаролитической, а не протеолитической фермен­тации имеет ряд потенциальных преимуществ для здоровья. V. De Preter и соавт. [28] на фоне приема лактулозы в дозе 15 г/сут однократно или 10 г х 2 раза/сут обнаружили снижение аммиака в моче, тогда как концентрация аммиака в фекалиях не ме­нялась. Такой же эффект был отмечен в отношение уровеня п-крезола в моче [29]. Четырехнедельное применение инулина при (5 г х 3 раза/сут) сопро­вождалось снижением концентрации аммиака как в моче, так и в фекалиях [30].

 

Таблица 3 / Table 3

Определения терминов «пищевые волокна» и «пребиотики», используемые в разных странах

Definitions of the terms «dietary fiber» and «prebiotics» used in different countries

Пищевые волокна

 

FDA

Неусваиваемые растворимые и нерастворимые (как изолированные, так и синтетические) непере- вариваемые углеводы, которые содержат не менее 3 мономерных единиц и обладают полезными для здоровья человека физиологическими эффектами.

WHO)/FAO

Пищевые волокна (клетчатка) представляют собой углеводные полимеры с 10 мономерными единицами или более, которые не гидролизуются эндогенными ферментами, обнаруживаемыми в тонкой кишке человека, и относятся к нижеуказанным категориям:

1.  Пищевые углеводные полимеры, встречающиеся в природе в потребляемой пище.

2.  Углеводные полимеры, которые были получены из пищевого сырья физическими, ферментативными или химическими способами.

3.  Синтетические углеводные полимеры.

Пищевые волокна имеют физиологическую пользу для здоровья, что подтверждается общепринятыми научными данными компетентных органов

Пребиотики

 

FDA,

не имеет собствен­ного определения пребиотиков

Относятся к продуктам комплементарной и нетрадиционной медицины, подлежат регулированию FDA. Пребиотики включены в «биологически-основанную» группу продуктов, регулируемую Центром комплементарного и интегративного здоровья (подмножество NIH), используя определение 1995 года. Производители также могут самостоятельно подтвердить статус «Generally Recognized as safe» (GRAS, FDA) для продуктов, помеченных как пребиотики [23]

EFSA, не имеет собствен­ного определения пребиотиков

Используют определение FAO: «Нежизнеспособные компоненты пищи, которые приносят пользу для здоровья хозяина за счет модуляции микробиоты» [24]

Canada Food Inspec­tion Agency

Термин «пребиотик» допускается только для продуктов, которые удовлетворяют требованиям под­твержденной заявки в области охраны здоровья

FOSHU

Термин «пребиотик» не используется, используется определение - «продукты для модификации состоя­ния желудочно-кишечного тракта. Под этим понимают продукты питания/ингредиенты: олигосахариды, лактоза, бифидобактерии, молочнокислые бактерии, неперевариваемые декстрины, полидекстроза, гуаровая камедь, подорожника семя и т. д.

Примечания. FDA - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA, US FDA), правительственное агентство, подчинённое министерству здравоохранения США. WHO - Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization, WHO). FAO - Продовольственная и сельскохозяйствен­ная организация ООН (Food and Agriculture Organization, FAO). FOSHU - Food For Specified Health Uses (продукты питания для конкретных целей здравоохранения - терминология, принятая в Японии).

 

Слизистая оболочка кишечника и микробио­та являются ключевыми игроками, препятствую­щими инвазии Escherichia coli, Salmonella spp, Campylobacter и других патогенных бактерий в желудочно-кишечном тракте. Пять потенциально реализуемых ими механизмов включают [31]:

  • кислые конечные продукты метаболизма (кислоты), которые сдвигают рН толстой кишки ниже пороговых уровней патогенных бактерий;
  • конкурентные эффекты из-за ограничений в количестве мест колонизации;
  • антагонизм через ингибирующие пептиды (продуцируемые молочнокислыми бактериями);
  • конкуренцию за компоненты питания;
  • активацию иммунной системы.

Клетки кишечного эпителия продуцируют му­цины, которые образуют гидратированный гель, препятствующий контакту крупных частиц (боль­шинства бактерий) непосредственно с эпители­альным клеточным слоем. Однако даже при этом в среднем около 4 % крупных белковых молекул (например ферментов) проходят транскишечный барьер и попадают в кровь в неизмененном виде [32].

Практически все белки являются антигенами, стимулирующими иммунную систему. При этом небольшие полипептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммун­ный ответ, составляет 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной массой около 450 Да. Как правило, размеры такой молекулы превыша­ют 5-6 А, в связи с чем она не может пройти через плотное соединение эпителиоцитов.

Для оценки проницаемости кишечника у лиц с нормальной скоростью клубочковой фильтрации широко используют тест с маннитолом и лактулозой. Маннитол (молекулярная масса 182 Да) путем пассивного транспорта полностью реаб- сорбируется, тогда как лактулоза (молекулярная масса 342 Да) через плотные контакты практиче­ски не проходит. Поэтому в норме в моче отноше­ние «маннитол/лактулоза» составляет менее 0,03. Увеличение этого соотношения расценивают как диагностический признак повышенной проницае­мости кишечника («leaky gut» синдром, синдром «дырявой кишки»). Однако при снижении скоро­сти клубочковой фильтрации данный тест непри­меним. Поэтому при ХБП олриентируются на из­менение концентрации УТ в сыворотке крови.

Барьерные механизмы эпителиальной выстил­ки пищеварительного тракта во многом определя­ются рядом белков плотных соединений, в част­ности, клаудином, окклюдином, белком зоны ок- клюдина-1. Их продукцию можно модулировать при помощи изменения рациона. Так, применение диет с высоким содержанием жира, фруктозы, а также употребление алкоголя сопровождаются снижением синтеза перечисленных белков [33]. Аналогичным эффектом обладает изменение микробиоты со снижением образования КЦЖК [34-36].

Применение индивидуально подобранных комбинированных смесей с КЦЖК у крыс сопро­вождалось увеличением трансэпителиального электрического сопротивления и уменьшением маркеров параклеточного транспорта в стенке слепой кишки [37]. Использование олигофрукто­зы способствовало селективному увеличению по­пуляции Bifidobacterium spp, с чем исследовате­ли связывали активацию выработки эндогенного глюкагоноподобного пептида-2, улучшего барьер­ную функцию кишечника [38].

Влияние первичных и вторичных метаболитов, которые образуются при прямой или косвенной ферментации отдельных соединений на здоро­вье человека, является предметом пристального внимания. Короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) - жирные кислоты с алифатической це­пью менее шести атомов углерода синтезируются микробиотой из углеводов, аминокислот и других нутриентов, которые не абсорбируются в прокси­мальном отделе тонкой кишки. 90-95 % из них представлены ацетатом, пропионатом и бутиратом. Ацетат является предпочтительным источни­ком обменной энергии для мышц [39]. Пропионат и бутират негативно взаимосвязаны с активно­стью воспаления слизистой оболочки кишки [40]. Стоит отметить, однако, что даже между здоро­выми лицами в ответ на прием одного и того же пищевого волокна продукция КЦЖК широко ва­рьирует [41].

Снижение риска остеопороза и переломов ко­стей является критически важной проблемой во всем мире: в США более 28 миллионов человек страдают остеопорозом или низкой костной мас­сой, а у каждого восьмого гражданина Евросоюза старше 50 лет ежегодно регистрируют спонтан­ные переломы позвоночника [42]. Повышение биодоступности и усвоения кальция при приеме пребиотиков является критической целью для здо­ровой структуры костей, по крайней мере у под­ростков и пожилых людей [43]. Дистальный отдел кишечника является одним из основных участков усвоения кальция, и его абсорбция стимулируется химическими изменениями содержимого, а также увеличением кислотной ферментации пищевых волокон различными бактериями. Клинические исследования по измерению абсорбции минера­лов в разных популяциях показали неоднознач­ные результаты. В 4 исследованиях было показа­но, что инулин, олигофруктоза, галактоолигосахариды и короткоцепочечные фруктоолигосахариды не оказывали существенного влияния на усвоение кальция, когда участники употребляли пребиотики в широком диапазоне 1-17 г/сут [44-47].

Вместе с тем, в нескольких клинических ис­следованиях с использованием пребиотиков в дозе 8-40 г/сут было показано значительное уве­личение абсорбции кальция [48-51]. Такие раз­ные результаты могут быть связаны с особенно­стями формирования групп воздействия: возраст, гендерное соотношение, перименопаузальный период у женщин, вариация состава микробиоты.

Потребление пребиотиков трудно измерить, так как они встречаются в разных пищевых группах, в широком диапазоне пищевых добавок, и для них не разработаны как единые аналитические тесты, так и универсально согласованные методы опреде­ления. Тем не менее, по оценкам аналитиков, рост рынка пребиотиков продолжит расти, превысив 7,5 млрд долларов к 2023 году [52].

В Бельгии было проведено 16-недельное ран­домизированное, плацебо-контролируемое по­перечное исследование, в котором 20 практиче­ски здоровых добровольцев принимали смеси инулина и фруктоолигосахаридов в объемном соотношении 50/50 («Synergy 1», «Orafti», Бель­гия), Lactobacillus casei Shirota и Bifidobacterium breve Yakult. Прием пребиотиков сопровождался снижением в моче концентрации п-Кр и 15N па­раллельно увеличению уровня п-Кр в фекалиях. Однако при приеме препарата более 1 мес этот эффект исчезал, несмотря на увеличение содер­жания бифидобактерий. Применение Lactobacil­lus casei Shirota и Bifidobacterium breve Yakult со­провождалось лишь тенденцией к снижению экс­креции с мочой только 15N [53]

Другим способом снижения образования бак­териальных токсинов является ограничение или изменение соотношения доступных углеводов к азоту, которое отражает бактериальный метабо­лизм аминного азота. Поэтому для того, чтобы снизить выработку токсичных метаболитов, воз­никающих в результате ферментации белка, важ­но увеличить доступность углеводов в толстой кишке. Одним из возможных подходов к этому является модификация диеты с использованием фруктов и овощей, являющихся важными источ­никами пищевых волокон. Вегетарианская диета значимо снижает экскрецию с мочой индоксил- сульфата и п-Кр [54]. Однако эти продукты, как правило, богаты калием, в связи с чем возможно­сти их применения при ХБП весьма ограничены. Другая диетическая модификация, традиционно применяемая при дисфункции почек для умень­шения образования уремических токсинов, - ограничение потребления белка. Стоит отметить, что строгое ее выполнение с учетом практически отсутствия диетологов, знающих особенности ве­дения нефрологических больных, не всегда доста­точно результативно и может в ряде случаев спо­собствовать развитию белково-энергетической недостаточности.

Поэтому для изменения скорости ферментатив­ных реакций, селективной стимуляции роста или активности определенных видов микроорганиз­мов по типу конкуренции за источники питания предпочтительным представляется применение официнальных пребиотиков. Так, применение оли- гофруктозного инулина в дозе 10 г/сут в течение 4 нед у пациентов с ХБП С5д способствовало ро­сту штаммов рода Bifidobactera и Lactobacilla и со­провождалось снижением концентрации п-крезола в сыворотке крови на 20 % [55].

D.Z. Bliss и др. [56] в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании у 16 па­циентов с ХБП установили, что добавление к малобелковой диете гуммиарабика пребиотика («TICACEL MC HV», «TIC Gums, Belcamp, MD») в дозе 25 г χ 2 раза/сут в течение 4 нед привело к увеличению экскреции фекального азота и сниже­нию азота мочевины в сыворотке крови более чем в 1,5 раза по сравнению с группой плацебо.

T.L. Sirich и др. [57] в рандомизированном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании в течение 6 нед изучали влияние перорального приёма кукурузного амилопектина («Hi-maize-260», «Ingredion Incorporated», Вели­кобритания) у 56 диализных пациентов. Группа сравнения получала перевариваемый кукурузный крахмал. Пищевые волокна пациенты получали в дозе 15 г/сут в виде саше однократно в течение первой недели и по 2 саше - в течение последу­ющего времени. 5 пациентов в группе лечения и 5 пациентов в группе контроля сократили прием до одного саше в связи с появлением метеориз­ма и/или неоформленного на 3-5-й неделе на­блюдения. В группе лечения сывороточная кон­центрация азота мочевины снизилась с 65±22 до 56±14 мг/дл, п-крезола - с 3,3±1,5 до 2,9±1,6 мг/ дл, индоксил сульфата - с 3,5±0,9 до 2,9±1,4 мг/ дл. В группе контроля изменений не произошло. N.D. Vaziri [2], комментируя результаты цитируе­мой выше работы, отмечает кратковременный период наблюдений и, вероятно, недостаточную дозу пребиотика, что, в целом, затрудняет одно­значную оценку полученного эффекта.

Американские исследователи моделирова­ли интерстициальный нефрит у 24 крыс линии Спрэг-Доули, используя кормление 0,7 % адени- ном в течение 2 нед. Далее 6 крыс получали стан­дартную диету, 9 - с добавкой перевариваемого кукурузного крахмала и 9 - с добавкой кукуруз­ного амилопектина («Hi-maize-260», «Ingredion Incorporated», Великобритания). У крыс, по­треблявших пищу с низким содержанием клет­чатки, наблюдали активацию синтеза провос- палительных, прооксидантных и профиброзных маркерных молекул; подавление ферментов антиоксидантной защиты и повреждение плотных контактов эпителия толстой кишки. Применение «Hi-maize-260» значительно ослабляло выражен­ность окислительного и воспалительного стресса, способствовало улучшению состояния кишечного эпителия [58].

Возможным подходом к увеличению содержа­ния углеводов в кишечнике является применение ингибитора альфа-гликозидазы (акарбозы). Дан­ный фермент участвует в метаболизме углеводов. Его супрессия в тонкой кишке сопровождается последующей их ферментацией бактериями тол­стой кишки и снижением уровня п-крезола в моче, плазме и фекалиях у лиц с нормальной функцией почек. В связи с этим можно предположить, что прием акарбозы может привести к снижению про­дукции микробно-связанных уремических токси­нов у пациентов с ХБП [59].

ПРОБИОТИКИ

В 2014 году Международная научная ассо­циация по пробиотикам и пребиотикам приняла консенсусное заявление, уточняющее сферу при­менения и надлежащее использование термина «пробиотик» [60]. В соответствии с ним пробио­тики представляют собой природные или гене­тически модифицированные микроорганизмы, экспрессирующие специфические экзогенные ферменты и способные выживать в желудочном соке и желчи, повышать концентрацию симбио- тонов в толстой кишке и приносить пользу для здоровья. С сожалением приходится признать, что, несмотря на это, термин «пробиотик» часто используется неправильно для маркетинга про­дукции, которая не соответствует приведенным выше критериям.

Механизмы, регулирующие реакции кишеч­ного эпителия на пробиотики, сложны и плохо изучены. Некоторые штаммы могут блокировать проникновение патогена в эпителиальную клетку, обеспечивая физический барьер (устойчивость к колонизации) и конкуренцию за зону обитания, тем самым исключая сайт для репликации пато­генов. Например, Lactobacillus helveticus облада­ет гидрофобными свойствами и, следовательно, способен неспецифически связываться с клетка­ми эпителия [61]. Кроме того, большинство про­биотиков способствуют создают барьера слизи за счет увеличения синтеза и секреции муцина бока­ловидными клетками [62].

Пробиотики могут повышать выживаемость клеток и уменьшать активность апоптоза при раз­личных неблагоприятных воздействиях В частно­сти, было обнаружено, что растворимые факторы, секретируемые Lactobacillus rhamnosus, активиру­ют протеинкиназу B и предотвращают индуциро­ванный цитокинами апоптоз в клетках кишечника человека и мыши [63]. На монослое клеток эпи­телия кишечника было показано, что добавление к культуре белков, выделенных из Lactobacillus Rhamnosus (LGG-s 1-10 мкг/мл; p40 0,1-1,0 мкг/ мл; p75 0,1-1,0 мкг/мл), защищает кишечный ба­рьер от повреждения, вызванного перекисью во­дорода [64].

Пробиотики поддерживают целостность ки­шечного эпителия путем увеличения стабильно­сти межклеточных апикальных плотных соедине­ний за счет усиления регуляции экспрессии белка зоны окклюдина-1 или путем предотвращения пе­рераспределения белка в данной зоне [65]. Защит­ные эффекты пробиотиков на функцию кишечни­ка были подтверждены в исследованиях in vivo с использованием инфекции Citrobacter rodentium на мышиной модели бактериального инфекцион­ного колита [19]. Это наблюдение следует учиты­вать в клинических исследованиях у пациентов с ХБП, у которых часто наблюдается хроническое воспаление ЖКТ и где пробиотики могут усили­вать барьерную функцию слизистой оболочки.

В нескольких исследованиях было подтверж­дено, что пробиотики могут повышать резистент­ность к пищевым инфекциям [66]. Это представ­ляет особый интерес, поскольку пациенты с ХБП подвергаются более высокому риску инфекции Clostridium difficile [67]. Было показано, что не­которые пробиотические штаммы продуцируют сложные антибактериальные соединения, назы­ваемые бактериоцинами или антимикробными пептидами. Данные соединения могут действо­вать в качестве агентов, облегчающих конкурен­цию пробиотика с резидентной микробиотой, как агенты, уничтожающие патогены, или служить сигнальными пептидами для других бактерий или иммунной системы. Аналогично функционируют лактобациллы, продуцирующие молочную кисло­ту, которая оказывает антимикробное действие, снижая местный рН в просвете кишечника. [68], а также стимулируя продукцию β-дефенсина энтероцитами [69].

Уменьшение присутствия патобионтов при применении пробиотиков позволяет предпола­гать, что с их помощью можно усиливать как врожденные, так и адаптивные силы иммунной системы хозяина. Например, некоторые пробио­тические штаммы обладают способностью сти­мулировать дифференцировку В-клеток и увели­чивать продукцию секреторного IgA. Полимер­ный IgA включается в слой слизи, покрывающей эпителий кишечника, и связывается с патоген­ными микроорганизмами, тем самым снижая их способность получать доступ к эндотелиальным клеткам. Другие пробиотические штаммы стиму­лируют систему врожденного иммунитета, пере­давая сигналы дендритным клеткам, которые за­тем перемещаются в брыжеечные лимфатические узлы, где индуцируют регуляторные Т-клетки (FoxP3+) и продуцируют противовоспалительные цитокины (интерлейкин-10 и трансформирующий фактор роста-β). Было показано, что Saccharomy- ces boulardii уменьшает активность воспаления кишечника за счет модуляции Т-клеточного отве­та и уменьшения транспорта ТЫ-клеток, что при­водит к снижению уровня провоспалительного цитокина-интерферона-γ [70]. Пробиотики также могут модулировать активацию провоспалительного ядерного фактора кВ для предотвращения утечки липополисахарида и уменьшения секре­ции интерлейкина-8, который является мощным хемоаттрактантом нейтрофилов в местах повреж­дения кишечника [71].

Пробиотики способны влиять на метабо­лизм не только местно, но и на уровне организ­ма. Штаммы Lactobacillus улучшают гомеостаз глюкозы и уменьшают активность воспаления и развитие стеатоза печени [72]. В эксперименте на мышах производили колонизацию кишечни­ка трансформированной бактерией, которая уве­личивает активность гидролазы желчных солей, влияет на метаболические процессы хозяина, уменьшает количество тауро-бета-муриколовой кислоты, мощного антагониста рецептора фарне- зоида X. Это приводило к синтезу холестерина в печени [73]. Поскольку многочисленные извест­ные пробиотики повышают активность гидрола- зы желчных солей, это может частично объяснять их аналогичные метаболические эффекты [74].

В недавних исследованиях было показано, что Akkermansia muciniphila увеличивает содержание короткоцепочечных жирных кислот и улучшает гомеостаз глюкозы/инсулина, а также липидный обмен путем соединения со специфическими ре­цепторами, связанными с G-белком 41/43, увели­чивая выработку глюкагоноподобного пептида-1 и пептида YY энтероэндокринной системой. клет­ки или противовоспалительное действие на выра­ботку иммунных клеток [75].

 

Таблица 4 / Table 4

Представители микробиоты кишечника, обладающие уреазной активностью, как фактором вирулентности [87]

Representatives of the intestinal microbiota with urease activity as a virulence factor [87]

Бактерии

Грибы

Bifidobacterium longum subsp.

Actinomyces naeslundii

Clostridium perfringens

Cryptococcus neoformans

Helicobacter pylori

Coccidioides posadasii

Klebsiella spp

 

Klebsiella pneumonie

 

Proteus mirabilis

 

Proteus spp.

 

Salmonella spp.

 

Staphylococcus saprophyticus

 

Streptococcus pyogenes

 

Streptococcus thermophilus

 

Ureoplasma urealyticum

 

Yersinia enterocolitica

 

К сожалению, рандомизированных клиниче­ских испытаний по применению пробиотиков при ХБП не проводилось. В отдельных исследовани­ях изучали суррогатные конечные точки, такие как изменения концентрации в сыворотке крови или экскреции с мочой ряда биомаркеров, напри­мер, уремических токсинов и цитокинов. Твердые клинические конечные точки не изучались. Объ­ем и дизайн исследований, как правило, не соот­ветствовали принципам доказательной медицины [76]. Кроме того, одним из ограничений для про­биотической терапии является отсутствие данных об устойчивом выживания пробиотиков в толстой кишке у пациентов с ХБП [77].

Однако существует мнение о благотворном влиянии пробиотиков на течение ХБП. В одной из ранних работ показано, что пероральный при­ем Lactobacillus acidofillus у 8 пациентов на гемо­диализе сопровождался умеренным улучшением аппетита, увеличением калорийности рациона, массы тела, окружности мышц плеча, уровня аль­бумина в сыворотке крови. При этом отмечено снижение концентрации в сыворотке крови диме­тиламина с 224±47 до 154±47 мкг/дл и нитрозоди- метиламина с 178±67 до 83±49 нг/кг [78].

N. Ranganathan и др. моделировали ХБП в экс­перименте у 36 крыс линии Спрэг-Доули путем 5/6 нефрэктомии. Назначали Bacillus pasteurii и Lactobacillus sporogenes в течение 16 нед в дозе 5 г/сут. Отмечали замедление нарастания уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, уве- дичение продолжительности жизни в среднем на 30 сут [79]. В последующем эта группа авторов опубликовала результаты исследований о воздей­ствии смеси пробиотиков (Lactobacillus acidophi­lus, Bifidobacterium longum, Streptococcus ther- mophilus) в течение 12 нед на пациентов c ХБП С3-4 стадии. В частности, 86 % обследуемых отмечали улучшение качества жизни, зарегистри­ровано снижение уровня креатинина (у 43 %), мочевины (у 63 %) и мочевой кислоты (у 33 %)в сыворотке крови. Эти изменения носили характер тенденции [80, 81].

I. K. Wang и др. [82] провели рандомизирован­ное двойное слепое плацебо-контролируемое ис­следование, включавшее 39 больных, получавших заместительную почечную терапию перитонеальным диализом. Пациенты в течение 6 мес прини­мали смесь пробиотиков (Bifobacterium bifidum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum). Выявлено зна­чительное снижение содержания эндотоксина и провоспалительных цитокинов, а также увеличе­ние уровня противовоспалительного интерлейки­на-10 в сыворотке крови и сохранение остаточной функции почек на фоне 6-месячной пробиотиче­ской терапии.

 

Таблица 5 / Table 5

Экспериментальные и клинические исследования с использованием пре- и пробиотических составов при ХБП

Experimental and clinical studies using pre- and probiotic formulations in CKD

пп

Авторы

Тип вмешательства

Профиль пациентов

Результат

1

Hida M. et al., 1996 [88]

Лебенин

25 больных на ГД

Снижение индикана в фекалиях и сыворотке крови. Снижение п-крезола в фекалиях

2

Simenhoff M.L. et al., 1996 [78]

Lactobacillus acidophilus

8 больных на ГД

Снижение диметиламина и нитрозодиметиламина в сыворотке крови

3

Prakash S., Chang TM., 1996 [89]

Генетически модифициро­ванная E.coli

Нефрэктомированные

крысы

Снижение мочевины в сыворотке крови

4

Swanson K.S. et al., 2002 [90]

Фруктоолигосахариды или Lactobacillus acidophilus

Здоровые лица n=68

Уменьшение количества уремических токсинов в фекалиях при приеме фруктоолигосахаридов и уве­личение при приеме Lactobacillus acidophilus

5

Ando Y et al., 2003 [91]

Bifidobacterium longum

27 больных с ХБП

Замедление прогрессирования ХБП у пациентов с уровнем в сыворотке крови креатинина >4 мг/дл

6

Takayama F. et al., 2003 [92]

Bifidobacterium longum

22 больных на ГД

Снижение индоксилсульфата в сыворотке крови

7

Ranganathan N. et al., 2005 [79]

Различные комбинации про­биотиков

Нефрэктомированные

крысы

Увеличение продолжительности жизни. Снижение уровня азота мочевины в сыворотке крови

8

Taki K. et al., 2005 [93]

Bifidobacterium longum

27 больных на ГД

Снижение в сыворотке крови индоксилсульфата, гомоцистеина и триглицеридов

9

de Preter V et al., 2008 [94]

Олигофруктоза-инулин

5 здоровых добро­вольцев

Уменьшение выведения п-крезола с мочой

10

Ranganathan N. et al., 2009 [80]

Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium. longum

16 больных с ХБП С3-4 стадии

Снижение концентрации азота мочевины, мочевой кислоты.

Повышение качества жизни

11

Ranganathan N. et al., 2010 [81]

Streptococcus thermophilus, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium. longum

46 больных с ХБП С3-4 стадии

Снижение концентрации азота мочевины. Повышение качества жизни

12

Meijers B.K. et al., 2010 [55]

Олигофруктоза-инулин

22 больных на ГД

Снижение концентрации п-крезола в сыворотке крови

13

Nakabayashi I. et al., 2011 [95]

Lactobacillus casei shirota, Bifidobacterium breve Yakult, галактоолигосахариды

9 больных на ГД

Снижение в сыворотке крови концентрации п-крезола

14

Ogawa T et al., 2012 [96]

Bifidobacterium longum и оли­госахариды

15 больных на ГД

Снижение концентрации неорганического фосфата в сыворотке крови

15

Alatriste M.P.V. et al., 2014 [97]

Lactobacillus casei shirota

30 больных с ХБП С3-4

Снижение концентрации мочевины в сыворотке крови

16

Cruz-Mora J. et al., 2014 [98]

Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium lactis и инулин

18 больных на ГД

Увеличение числа бифидобактерий и снижение числа лактобактерий в фекалиях

17

Guida B. et al, 2014 [99]

Lactobacillus plantarum, Lac­tobacillus casei subsp. rham- nosus, Lactobacillus gasseri, Bifidobacterium infantis, Bifi­dobacterium longum, Lactoba­cillus acidophilus, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus spo- rogenes, Streptococcus ther- mophilus, инулин и крахмал тапиоки

30 больных с ХБП С3-4 стадии

Снижение концентрации п-крезола в сыворотке крови

18

Natarajan R. et al., 2014 [100]

Streptococcus thermophilus Lactobacillus acidophilus, Bifi­dobacterium longum

22 больных на ГД

Нет улучшения качества жизни, тенденция к сниже­нию индоксилглюкуронида, СРБ и лейкоцитоза

19

Wang I.-K. et al., 2015 [82]

Bifidobacterium bifidum, Bi­fidobacterium catenulatum, Bifidobacterium longum, Lac­tobacillus plantarum

39 больных на перито­неальном диализе

Снижение концентрации в сыворотке крови TNF-α, IL-5, IL-6 и эндотоксина

Повышение концентрации в сыворотке крови IL-10 Сохранение остаточной функции почек

20

Viramontes-Horner D. et al., 2015 [101]

Lactobacillus acidophilus, Bi­fidobacterium lactis, инулин

42 больных на ГД

Тенденция к снижению концентрации в сыворотке крови to diminish levels СРБ, TNF-α. Улучшение ЖКТ- симптомов

21

Pavan M., 2016 [102]

Streptococcus thermophiles, Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, фрук­тоолигосахариды

24 больных с ХБП С3-4 стадии

Замедление прогрессирования ХБП

22

Rossi M. et al., 2016 [83]

Lactobacillus, bifidobacte­ria, Streptococcus generates, inulin, Fructooligosaccharides, galactooligosaccharides

37 больных с ХБП С4-5 стадии

Снижение концентрации в сыворотке крови п-крезилсульфата, увеличение числа бифидобак­терий и снижение числа руминококков в фекалиях. Нет изменений показателей воспалительного и оксидативного стресса. Тенденция к увеличению концентрации альбумина в сыворотке крови

Однако не все исследователи столь оптими­стичны. Ряд авторов весьма осторожно относятся к идее применения пробиотиков при ХБП. Возра­жения сводятся к нескольким обстоятельствам:

  1. Возможность восстановить нормальную микроэкологию кишечника путем введения соот­ветствующих микробов вызывает определенные сомнения и требует более серьезного подтвержде­ния [83, 84].
  2. Изменение состава микробиоты при ХБП за­ранее трудно предсказать с высокой точностью. Ряд микроорганизмов обладают уреазной актив­ностью (см. табл. 1) и увеличение их популяции будет сопровождаться повышением концентрации внутрикишечного аммиака, а следовательно - уве­личением риска повреждения плотных контактов и нарушением проницаемoсти гистогематического барьера кишечника [85].
  3. Эффективность восстановления желаемого микробиома путём введения определённых ми­кроорганизмов без одновременного улучшения биохимической среды кишки представляется со­мнительной [86].

Учитывая полярность мнений, нам предста­вилось целесообразным ознакомить читателя (табл. 5) с результатами применения пробиотиков при ХБП.

СИНБИОТИКИ

Несомненный интерес в рамках обсуждаемой темы вызывает новая группа средств - синбиотиков. Это продукты, которые содержат одновре­менно пребиотики и пробиотики. В аптечной сети они представлены следующими препаратами:

  • «Бифилиз» (Bifidobacterium bifidum, Лизо­цим), Россия.
  • «Бифидум-мульти-1» (мальтодекстрин, муль- типробиотический комплекс 6 штаммов бифидо­бактерий, относящихся к видам Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis), Россия.
  • «Бифидум-мульти-2» (Пектин яблочный, Инулин, Олигофруктоза, Мультипробиотический комплекс бифидобактерий 6 штаммов, относя­щихся к видам: Bifidobacterium bifidum, Bifidobac­terium breve, Bifidobacterium longum), Россия.
  • «Бифидум-мульти-3» (Пектин яблочный, Инулин, Олигофруктоза, Мультипробиотический комплекс бифидобактерий 6 штамов, относящих­ся к видам: Bifidobacterium bifidum, Bifidobacte­rium longum, Bifidobacterium adolescentis), Россия.
  • «Нормоспектрум» (мультипробиотический комплекс 9 штаммов бифидобактерий и лакто­бацилл, относящихся к видам Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus plantarum, Lactoba­cillus acidophilus, Lactobacillus casei; премикс витаминно-минеральный, стандартизованный по составу - витамины: Е, С, В1, В2, В6, В12, никоти- намид, пантотеновая кислота, фолиевая кислота, биотин; минеральные вещества: цинк, селен; ину­лин; олигофруктоза), Россия.
  • «Нормофлорин-Б» [Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum и их метаболиты - незаменимые аминокислоты, ор­ганические кислоты, витамины C, E, PP, H и груп­пы B; микроэлементы (K, Na, Ca, Fe, Mg, Cu, Zn, F); лактит], Россия.
  • «Нормофлорин-Л» [Lactobacillus acidophilus и их метаболиты - незаменимые аминокислоты; органические кислоты; витамины C, E, PP, H и группы B; микроэлементы - K, Na, Ca, Fe, Mg, Cu, Zn, F); лактит], Россия.
  • «Бифилар» (Bifidobacterium longum, Lactoba­cillus acidophilus, фруктоолигосахариды, рисовый мальтодекстрин, стеарат магния), Россия.
  • «Максилак» (Лиофилизат пробиотических бактерий: Lactobacillus helveticus, Lactococcus lactis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus rhamno- sus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Bifidobacterium bifidum, олигофруктоза), Польша.

Известны результаты трёх исследований при­менения симбиотического вмешательства у паци­ентов с ХБП.

Наиболее представительным из них, по наше­му мнению, является исследование «SYNERGY» [83]. Дизайн исследования спланирован как од­ноцентровое двойное слепое рандомизирован­ное перекрестное исследование. Целью явилось изучение эффективности применения симбиотиков для уменьшения микробного производства п-крезола и индоксилсульфата путём изменения формы и функции микробиоты кишечника. От­бор пациентов был произведён в узком диапазо­не СКФ с исключением лиц, перенёсших транс­плантацию почки, оперативное вмешательство

на желудочно-кишечном тракте, с заболеваними кишечника, включая синдром раздражённой киш­ки, предшествующее применение пробиотиков и антибиотиков. Дизайн исследования состоял из 2-недельного вводного периода, во время которо­го проводили занятия с диетологом, направленные на стандартизацию потребления белка и клетчат­ки. Для уменьшения влияния микронутриентов в день, предшествующий забору крови, пациентам предоставляли стандартный ужин. Рандомизация производилась посредством специальной ком­пьютерной программы внешним консультантом с защищённого сервера. Приём симбиотика/плаце- бо проводили в течение 6 нед с последующим за­бором крови, затем следовал 4-недельный период «вымывания», когда пациенты, находясь на стан­дартной диете, не получали симбиотик/плацебо с забором крови в конце данного периода, затем повторный 6-недельный курс приёма симбиотик/ плацебо с контрольным забором крови. Допол­нительно определяли концентрации воспали­тельных биомаркёров, показатели оксидативного стресса, профиль микробиоты стула и показате­ли общего здоровья. Пребиотический компонент симбиотической терапии состоял из комбинации высокомолекулярного инулина, фруктоолигосахаридов, галактоолигосахаридов. Пробиотический компонент включал девять различных штаммов Laktobacillus, Bifidobacteria и Streptococcus. Пребиотик был представлен в виде порошка, проби­отик в виде капсулы. В аналогичном виде пред­ставлено плацебо.

В результате исследования было установлено, что симбиотическая терапия достоверно снижала концентрацию п-крезола в сыворотке крови, но не влияла на индоксилсульфат. Авторы отметили максимальную эффективность применения сим- биотиков при меньшей выраженности дисфунк­ции почек. Зарегистрирован существенный сдвиг в составе микробиоты стула с 5-кратным увели­чением количества бифидобактерий, снижение количества руминококков в фекалиях. Причём достигнутое изменение микробиоты сохранялось только на фоне терапии симбиотиком. Авторы поддерживают высказанную ранее гипотезу о том, что Bifidobacterium spp. регулирует рост бак­териальных видов с высокими ферментативными способностями для продуцирования индоксил сульфата и п-крезола [12]. В кратком виде суть ги­потезы в том, что способность симбиотиков сни­жать концентрации индоксилсульфата и п-крезола зависит от содержания в них бифидобактерий.

В двух других исследованиях [95, 99] эффек­тивности применения симбиотиков также заре­гистрировано значимое снижение концентрации п-крезола в сыворотке крови у пациентов с ХБП. Авторы считают, что поскольку высокие концен­трации п-крезола в сыворотке крови на ранних стадиях ХБП являются достоверным признаком более быстрого снижения дисфункции почек, то применение симбиотиков может способствовать замедлению темпов прогрессирования ХБП.

Основным недостатком про- и симбиотической терапии является отсутствие устойчивой выжи­ваемости введенных микробов в дисбиотической среде толстой кишки. Данное мнение разделяют все авторы. Далеко не во всех публикациях содер­жатся сведения о переносимости симбиотической терапии, о возможных её взаимовлияниях с лекарственной терапией и, наконец, об возможных осложнениях.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, данные литературных источ­ников, касающихся применения пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков, свидетельствуют о том, что, несмотря на определённые успехи в целенаправленной разработке и создании новых препаратов, решение вопроса ещё весьма далеко от завершения. Тем не менее, следует отметить достаточно глубокое изучение патофизиологиче­ских звеньев взаимоотношений микробиоты и хо­зяина с нарушением функции почек. Можно счи­тать установленным, что чрезмерное поступление мочевины в пищеварительный тракт стимулирует рост числа бактерий с уреазной активностью, что приводит к избыточной продукции аммиака и рас­творимых солей аммония в толстой кишке и, соот­ветственно, к сдвигу рН кишечного содержимого в щелочную сторону, а также угнетению бакте­рий, производящих КЦЖК, являющиеся энерге­тическим субстратом колоноцитов. Практически все вышеперечисленные факторы потенциируют эндотоксикоз, приводя к повышению проницае­мости кишечного барьера для микробов и проду­цируемых им веществ.

К сожалению, качество и доказательная база многих исследований являются дискуссионны­ми, а результаты - противоречивыми. Однако это не означает, что попытки воздействия на микро­биоту кишечника при ХБП бессмысленны. Тем более, что ряд авторов получили вполне оптими­стичные результаты. Следовательно, можно го­ворить о перспективности данного направления с уровнем доказательств 2 и силы рекомендаций на уровне C-D. Необходимы хорошо продуман­ные, достаточно мощные рандомизированные плацебо-контролируемые испытания, выполнен­ные в сопоставимых группах, например, по выра­женности дисфункции почек, в стандартизован­ных условиях потребления пищи, комплайнса и других влияющих факторах.

Список литературы

1. Ramezani A, Raj DS. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions. J Am Soc Nephrol 2014; 25: 657–670 Doi:10.1681/ASN.2013080905

2. Vaziri ND. Effect of Synbiotic Therapy on Gut-Derived Uremic Toxins and the Intestinal Microbiome in Patients with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11(2): 199–201. Doi: 10.2215/CJN.13631215

3. Wu MJ, Chang CS, ChengCH et al. Colonic transit time in long-term dialysis patients. Am J Kidney Dis 2004; 44: 322–327

4. Guldris SC, Parra EG, Amenos AC. Gut microbiota in chronic kidney disease. Nefrología 2017; 37 (1-2): 9–19 Doi: 10.1016/j.nefro.2016.05.008

5. Castillo-Rodriguez E, Fernandez-Prado R, Esteras R et al. Impact of Altered Intestinal Microbiota on Chronic Kidney Disease Progression. Toxins (Basel) 2018; 10 (7): 300. Doi:10.3390/toxins10070300

6. Koppe L, Fouque D, Soulage CO. The Role of Gut Microbiota and Diet on Uremic Retention Solutes Production in the Context of Chronic Kidney Disease. Toxins (Basel) 2018;10(4):155. Doi:10.3390/toxins10040155

7. Jakobsson HE, Jemberg C, Andersson AF et al. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS ONE 2010; 5: e9836. Doi.org/10.1371/journal.pone.0009836

8. Jemberg C, Lofmark S, Edlund C, Jansson JK. Long-term impact of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota. Microbiology 2010; 156: 3216–3223. Doi: 10.1099/mic.0.040618-0

9. Aron-Wisnewsky JA, Clement K. The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic and chronic disorders. Nat Rev Nephrol 2016;12: 169–181. Doi: 10.1038/nrneph.2015

10. Mafra D, Lobo JC, Barros F et al. Role of altered intestinal microbiota in systemic inflammation and cardiovascular disease in chronic kidney disease. Future Microbiol 2014;9: 399–410. Doi.org/10.2217/fmb.13.165.10.2217/fmb.13.165

11. Coppa GV, Bruni S, Morelli L et al. The first prebiotics in humans: human milk oligosaccharides. J Clin Gastroenterol 2004; 38, suppl. 6: S80–S83

12. Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995;125:1401–1412

13. Bindels LB, Delzenne NM, Cani PD et al. Towards a more comprehensive concept for prebiotics. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 303–310

14. Louis P, Flint HJ, Michel C. How to Manipulate the Microbiota: Prebiotics. Adv Exp Med Biol 2016; 902: 119–142. Doi: 10.1007/978-3-319-31248-4_9

15. Singla V, Chakkaravarthi S. Applications of prebiotics in food industry: A review. Food Sci Technol Int 2017 Dec; 23(8): 649–667. Doi: 10.1177/1082013217721769

16. Reid G, Sanders M, Gaskins H. New scientific paradigms for probiotics and prebiotics. J Clin 2003;37(2):105–118

17. Gibson GR, Probert HM, Van Loo J et al. Dietary modulation of the human colonic microbiota: updating the concept of prebiotics. Nutr Res Rev 2004;17(2):259–275

18. Pineiro M, Asp N-G, Reid G et al. FAO technical meeting on prebiotics. J Clin Gastroenterol 2008;42: S156–159

19. Gibson GR, Scott KP, Rastall RA et al. Dietary prebiotics: current status and new definition. Food Sci Technol Bull Funct Foods 2010;7(1):1–19

20. Bird AR, Conlon MA, Christophersen CT et al. Resistant starch, large bowel fermentation and a broader perspective of prebiotics and probiotics. Benef Microbes 2010; 1: 423–431. Doi: 10.3920/BM2010.0041

21. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB et al. Prebiotics: why definitions matter. Curr Opin Biotechnol 2016; 37: 1–7

22. Тарасенко НА, Филиппова ЕВ. Кратко о пребиотиках: история, классификация, получение, применение. Фундаментальные исследования; 2014; (6-1): 45–48

23. United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry on Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Devices and Radiological Health (CDRH) Center for Food Safety and Applied Nutrition (CFSAN). Off Commun Training, Manuf Assist 2007

24. van Loveren H, Sanz Y, Salminen S. Health claims in Europe: probiotics and prebiotics as case examples. Annu Rev Food Sci Tech 2012;3:247–261

25. de Vrese M, Schrezenmeir J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv Biochem Eng Biotechnol 2008; 111: 1–66

26. Carlson JL, Erickson JM, Lloyd BB, Slavin JL. Health Effects and Sources of Prebiotic Dietary Fiber. Curr Dev Nutr 2018; 2: nzy005. Doi: 10.1093/cdn/nzy005

27. Windey K, De Preter V, Verbeke K. Relevance of protein fermentation to gut health. Mol Nutr Food Res 2012; 56(1):184–196. Doi: 10.1002/mnfr.201100542

28. De Preter V, Vanhoutte T, Huys G et al. Effect of lactulose and Saccharomyces boulardii administration on the colonic urea-nitrogen metabolism and the bifidobacteria concentration in healthy human subjects. Aliment Pharmacol Ther 2006;23(7): 963–974

29. De Preter V, Coopmans T, Rutgeerts P, Verbeke K. Influence of long-term administration of lactulose and Saccharomyces boulardii on the colonic generation of phenolic compounds in healthy human subjects. J Am Coll Nutr 2006;25(6):541–549

30. Geboes KP, De Hertogh G, De Preter V et al. The influence of inulin on the absorption of nitrogen and the production of metabolites of protein fermentation in the colon. Br J Nutr 2006; 96(6):1078–1086

31. Gibson GR, McCartney AL, Rastall RA. Prebiotics and resistance to gastrointestinal infections. Br J Nutr 2005; 93(Suppl 1): S31–34

32. Husby S, Jensenius JC, Svehag SE. Passage of undegraded dietary antigen in to the blood of adults. Quantification, estimarion of size distribution, and relation of antibodies. Scand J Immunol 1985; 22:83–92

33. Shimizu M. Interaction between food substances and the intestinal epithelium. Biosci Biotechnol Biochem 2010; 74: 232–241

34. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunol 2009 Nov; 9(11):799–809. Doi: 10.1038/nri2653

35. Patel S, Behara R, Swanson GR et al. Alcohol and the intestine. Biomolecules 2015; 5:2573–2588

36. Raybould HE. Gut microbiota, epithelial function and derangements in obesity. J Physiol 2012; 590:441–446

37. Suzuki T, Yoshida S, Hara H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic epithelial permeability. Br J Nutr 2008;100(2):297–305

38. Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 2009;58(8):1091–1103

39. Wong JMW, de Souza R, Kendall CWC et al. Ovid: colonic health: fermentation and short chain fatty acids. Clin Gastroenterol 2006;40(3):235–243

40. Machiels K, Joossens M, Sabino J et al. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis. Gut 2014;63(8):1275–1283

41. Carlson J, Esparza J, Swan J et al. In vitro analysis of partially hydrolyzed guar gum fermentation differences between six individuals. Food Funct 2016;7(4):1833–1838

42. Cashman KD. Calcium intake, calcium bioavailability and bone health. Br J Nutr 2002;87 (Suppl 2): S169–177

43. Whisner CM, Martin BR, Schoterman MHC et al. Galacto oligosaccharides increase calcium absorption and gut bifidobacteria in young girls: a double-blind cross-over trial. Br J Nutr 2013;110(7): 1292–1303. Doi: 10.1017/S000711451300055X

44. Ellegard L, Andersson H, Bosaeus I. Inulin and oligofructose do not influence the absorption of cholesterol, or the excretion of cholesterol, Ca, Mg, Zn, Fe, or bile acids but increases energy excretion in ileostomy subjects. Eur J Clin Nutr 1997;51(1):1–5

45. van den Heuvel EG, Schoterman MH, Muijs T. Transgalactooligosaccharides stimulate calcium absorption in postmenopausal women. J Nutr 2000;130(12):2938–2942

46. Tahiri M, Tressol JC, Arnaud J et al. Effect of short-chain fructooligosaccharides on intestinal calcium absorption and calcium status in postmenopausal women: a stable-isotope study. Am J Clin Nutr 2003;77(2):449–457

47. Lopez-Huertas E, Teucher B, Boza JJ et al. Absorption of calcium from milks enriched with fructo-oligosaccharides, caseinophosphopeptides, tricalcium phosphate, and milk solids. Am J Clin Nutr 2006;83(2):310–316

48. van den Heuvel EG, Schaafsma G, Muys T et al. Nondigestible oligosaccharides do not interfere with calcium and nonheme-iron absorption in young, healthy men. Am J Clin Nutr 1998;67(3): 445–451

49. Tahiri M, Tressol JC, Arnaud J et al. Five-week intake of short-chain fructo-oligosaccharides increases intestinal absorption and status of magnesium in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2001;16(11):2152–2160

50. Griffin I, Davila P, Abrams S. Non-digestible oligosaccharides and calcium absorption in girls with adequate calcium intakes. Br J Nutr 2002;87(Suppl 2):S187–191

51. Abrams S, Griffin I, Hawthorne K. A combination of prebiotic short- and long-chain inulin-type fructans enhances calcium absorption and bone mineralization in young adolescents. Am J Clin Nutr 2005;82(2):471–476

52. Global Market Insights. Prebiotics market size by ingredient (inulin, GOS, FOS, MOS), by application (animal feed, food & beverages [dairy, cereals, baked goods, fermented meat, dry foods], dietary supplements [food, nutrition, infant formulations]), industry analysis report, regional outlook, application potential, price trends, competitive market share & forecast, 2017–2024 [Internet]. 2017. Available from: https://www.gminsights.com/industry-analysis/prebiotics-market

53. De Preter V, Vanhoutte T, Huys G et al. Effects of Lactobacillus casei Shirota, Bifidobacterium breve, and oligofructoseenriched inulin on colonic nitrogen–protein metabolism in healthy humans. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2007; 292: G358–G368

54. Patel K, Luo F, Recht N et al. A vegetarian diet reduces production of colon-derived uremic solutes [abstract]. J Am Soc Nephrol 2008; 19: 488A

55. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K et al. P-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 219–224

56. Bliss DZ, Stein TP, Schleifer CR, Settle RG. Supplementation with gum arabic fiber increases fecal nitrogen excretion and lowers serum urea nitrogen concentration in chronic renal failure patients consuming a low-protein diet. Am J Clin Nutr 1996; 63: 392–391

57. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD et al. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9: 1603–1610. Doi: 10.2215/CJN.00490114

58. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL et al. High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress, inflammation, and progression of chronic kidney disease. PLoS One 2014;9: e114881. Doi.org/10.1371/journal.pone.0114881

59. Vaziri ND, Zhao Y, Pahl MV. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment. Nephrology Dialysis Transplantation 2016;31(5):737–746. Doi: 10.1093/ndt/gfv095. Doi: 10.1093/ndt/gfv095

60. Hill C, Guarner F, Reid G et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2014; 11: 506–514. Doi: 10.1038/nrgastro.2014.66

61. Johnson-Henry KC, Hagen KE, Gordonpour M et al. Surface-layer protein extracts from Lactobacillus helveticus inhibit enterohaemorrhagic Escherichia coli O157:H7 adhesion to epithelial cells. Cell Microbiol 2007; 9: 356–367

62. Mack DR, Ahrne S, Hyde L, Wei S et al. Extracellular MUC3 mucin secretion follows adherence of Lactobacillus strains to intestinal epithelial cells in vitro. Gut 2003; 52: 827–833

63. Yan F, Cao H, Cover TL et al. Soluble proteins produced by probiotic bacteria regulate intestinal epithelial cell survival and growth. Gastroenterology 2007; 132: 562–575

64. Seth A, Yan F, Polk DB, Rao RK. Probiotics ameliorate the hydrogen peroxide-induced epithelial barrier disruption by a PKCand MAP kinase-dependent mechanism. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G1060–G1069

65. Mennigen R, Nolte K, Rijcken E et al. Probiotic mixture VSL#3 protects the epithelial barrier by maintaining tight junction protein expression and preventing apoptosis in a murine model of colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009; 296: G1140–G1149

66. Power SE, O’Toole PW, Stanton C et al. Intestinal microbiota, diet and health. Br J Nutr 2014; 111: 387–402. Doi: 10.1017/S0007114513002560

67. Keddis MT, Khanna S, Noheria A et al. Clostridium difficile infection in patients with chronic kidney disease. Mayo Clin Proc 2012; 87: 1046–1053. Doi: 10.1016/j.mayocp.2012.05.025

68. Fayol-Messaoudi D, Berger CN, Coconnier-Polter M-H et al. pH-, Lactic acid-, and non-lactic acid-dependent activities of probiotic Lactobacilli against Salmonella enterica Serovar Typhimurium. Appl Environ Microbiol 2005; 71: 6008–6013

69. Schlee M, Harder J, Koten B et al. Probiotic lactobacilli and VSL#3 induce enterocyte beta-defensin 2. Clin Exp Immunol 2008; 151: 528–535

70. Dalmasso G, Cottrez F, Imbert V et al. Saccharomyces boulardii inhibits inflammatory bowel disease by trapping T cells in mesenteric lymph nodes. Gastroenterology 2006; 131: 1812–1825

71. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal bacteria and maintenance of immune homeostasis in the gut. Nat Rev Immunol 2008; 8: 411–420

72. Delzenne NM, Neyrinck AM, Backhed F et al. Targeting gut microbiota in obesity: effects of prebiotics and probiotics. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 639–646. Doi: 10.1038/nrendo.2011.126

73. Sayin SI, Wahlstrom A, Felin J et al. Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-betamuricholic acid, a naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab 2013; 17: 225–235. Doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003

74. Begley M, Hill C, Gahan CGM. Bile salt hydrolase activity in probiotics. Appl Environ Microbiol 2006; 72: 1729–1738

75. Everard A, Belzer C, Geurts L et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls dietinduced obesity. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: 9066–9071. Doi.org/10.1073/pnas.1219451110

76. Hempel S, Newberry S, Ruelaz A et al. Safety of probiotics used to reduce risk and prevent or treat disease. Evid Rep Technol Assess (Full rep) 2011:2000;1–645

77. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B et al. Role of the Gut Microbiome in Uremia: A Potential Therapeutic Target. Am J Kidney Dis 2016; 67(3): 483–498.Doi: 10.1053/j.ajkd.2015.09.027

78. Simenhoff ML, Dunn SR, Zollner GP et al. Biomodulation of the toxic and nutritional effects of small bowel bacterial overgrowth in end-stage kidney disease using freeze-dried Lactobacillus acidophilus. Miner Electrolyte Metab 1996; 22: 92–96

79. Ranganathan N, Patel B, Ranganathan P et al. Probiotic amelioration of azotemia in 5/6th nephrectomized Sprague-Dawley rats. Scietific World Journal 2005; 5: 652–660

80. Ranganathan N, Friedman EA, Tam P et al. Probiotic dietary supplementation in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease: a 6-month pilot scale trial in Canada. Curr Med Res Opin 2009;25: 1919–1930

81. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA et al. Pilot study of probiotic dietary supplementation for promoting healthy kidney function in patients with chronic kidney disease. Adv Ther 2010; 27:634–647

82. Wang IK, Wu YY, Yang YF et al. The effect of probiotics on serum levels of cytokine and endotoxin in peritoneal dialysis patients: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Benef Microbes 2015; 6(4):423–430. doi: 10.3920/BM2014.0088

83. Rossi M, Johnson DW, Morrison M et al. Synbiotics Easing Renal Failure by Improving Gut Microbiology (SYNERGY): A Randomized Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11(2):223–231

84. Vanholder R, Glorieux G. The intestine and the kidneys: A bad marriage can be hazardous. Clin Kidney J 2015; 8: 168–179

85. Mishima E, Fukuda Sh, Mukawa Ch. Evaluation of the impact of gut microbiota on uremic solute accumulation by a CETOFMS–based metabolomics approach. Kidney International 2017; 92 (2): 634–645

86. Vaziri ND. CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine: a major link to inflammation and uremic toxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens 2012; 21: 587–592

87. Mora D, Arioli S. Microbial urease in health and disease. PLoS Pathog 2014;10(12):e1004472. doi: 10.1371/ journal.ppat.1004472; Rutherford JC. The emerging role of urease as a general microbial virulence factor. PLoS Pathog 2014;10(5):e1004062. doi:10.1371/journal.ppat.1004062

88. Hida M, Aiba Y, Sawamura S et al. Inhibition of the accumulation of uremic toxins in the blood and their precursors in the feces after oral administration of Lebenin, a lactic acid bacteria preparation, to uremic patients undergoing hemodialysis. Nephron 1996;74:349–355

89. Prakash S, Chang TM. Microencapsulated genetically engineered live E. coli DH5 cells administered orally to maintain normal plasma urea level in uremic rats. Nat Med 1996; 2: 883–887

90. Swanson KS, Grieshop CM, Flickinger EA. Fructooligosaccharides and Lactobacillus acidophilus modify bowel function and protein catabolites excreted by healthy humans. J Nutr 2002; 132: 3042–3050

91. Ando Y, Miyata Y, Tanba K et al. Effect of oral intake of an enteric capsule preparation сontaining Bifidobacterium longum on the progression щf chronic renal failure. Nihon Jinzo Gakkai Shi 2003;45:759–764

92. Takayama F, Taki K, Niwa T. Bifidobacterium in gastroresistant seamless capsule reduces serum levels of indoxylsulfate in patients on hemodialysis. Am J Kidney Dis 2003;41:S142–145

93. Taki K, Takayama F, Niwa T. Beneficial effects of Bifidobacteria in a gastroresistant seamless capsule on hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2005;15:77–80

94. de Preter V, Vanhoutte T, Huys G et al. Baseline microbiota activity and initial bifidobacteria counts influence responses to prebiotic dosing in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 504–513

95. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K et al. Effects of synbiotic treatment on serum level of p-cresol in haemodialysis patients: a preliminary study. Nephrol Dial Transplant. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(3):1094–1098. doi: 10.1093/ndt/gfq624

96. Ogawa T, Shimada M, Nagano N et al. Oral administration of Bifidobacterium longum in a gastro-resistant seamless capsule decreases serum phosphate levels in patients receiving haemodialysis. Clin Kidney J 2012;5:373–374

97. Alatriste MPV, Arronte UR, Espinosa GCO et al. Effect of probiotics on human blood urea levels in patients with chronic renal failure. Nutr Hosp 2014;29:582–590

98. Cruz-Mora J, Martínez-Hernández NE, Martín del Campo-López F et al. Effects of a symbiotic on gut microbiota in Mexican patients with end-stage renal. J Ren Nutr 2014 Sep;24(5): 330–335. doi: 10.1053/j.jrn.2014.05.006

99. Guida B, Germano R, Trio R et al. Effect of short – term symbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients with chronic renal failure: A ranlomized clinical trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014; 24: 1043–1049

100. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U et al. Randomized controlled trial of strain-specific probiotic fórmulation (Renadyl) in dialysis patients. Biomed Res Int 2014;2014:568–571

101. Viramontes-Hörner D, Márquez-Sandoval F, Martín-delCampo F et al. Effect of a symbiotic gel (Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium Lactis + Inulin) on presence and severity of gastrointestinal symptoms in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2015; 25:284–291

102. Pavan M. Influence of prebiotic and probiotic supplementation on the progression of chronic kidney disease. Minerva Urol Nephrol 2016;68(2):222–226


Об авторах

Б. Г. Лукичев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
Россия

Проф. Лукичев Борис Георгиевич, д-р мед. наук

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812)-234-01-65



A. Ш. Румянцев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета; кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета
Россия

Проф. Румянцев Александр Шаликович, д-р мед. наук

199106, Санкт-Петербург, 21-я линия В.О., д. 8а. Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра факультетской терапии. Тел.: +7 (812) 326-03-26 



И. Ю. Панина
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
Россия

Проф. Панина Ирина Юревна, д-р мед наук

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812)-234-01-65



В. Акименко
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
Россия
Акименко Вера
197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней, студент. Тел.: (812)-234-01-65


Для цитирования:


Лукичев Б.Г., Румянцев A.Ш., Панина И.Ю., Акименко В. МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА И ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК. СООБЩЕНИЕ ВТОРОЕ. Нефрология. 2019;23(1):18-31. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-23-1-18-31

For citation:


Lukichev B.G., Rumyantsev A.S., Panina I.Yu., Akimenko V. COLONIC MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASES INTESTINAL MICROBIOTA AND CHRONIC KIDNEY DISEASE. PART II. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):18-31. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-23-1-18-31

Просмотров: 611


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)