РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИЧИНЫ И ПОДХОДЫ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

Резистентная к лекарственной терапии артери­альная гипертензия (АГ) представляет собой фе­нотип неконтролируемой АГ, при которой у паци­ентов, получающих не менее 3 антигипертензив­ных препаратов, включая диуретик, сохраняется АД выше целевого уровня [1-3]. Первоначально для обозначения резистентной АГ использовался также термин «рефрактерная АГ». Однако в по­следнее время рефрактерная АГ выделена в от­дельный фенотип трудно поддающейся лечению АГ, который определяется как недостаточный контроль целевого АД, несмотря на применение не менее 5 различных по механизму антигипертензивного действия препаратов, включая дли­тельно действующий диуретик и антагонист минералкортикоидных (МК) рецепторов [2, 3, 5]. Согласно результатам, полученным в крупных популяционных исследованиях, резистентная АГ выявляется у 10-15 % всех гипертензивных боль­ных, получающих медикаментозную терапию, и наиболее часто встречается у лиц с ожирением, сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП) [6-8].

Артериальная гипертензия может быть при­чиной и/или следствием повреждения почек и ха­рактерна для большинства пациентов с ХБП. По данным исследования CRIC, включавшего 3367 больных с С2-С4 стадиями ХБП, АГ встречает­ся у 85,7 % пациентов, из которых 40,4 % состав­ляют лица с АД > 140/90 мм рт. ст., несмотря на длительный прием > 3 антигипертензивных пре­паратов, включая тиазидный или петлевой диуре­тик [9]. Отсутствие контроля целевого АД у зна­чительной части гипертензивных больных с ХБП, получающих > 3 антигипертензивных препаратов различного механизма действия, свидетельствует о недостаточной эффективности антигипертензивной терапии, которая не только ускоряет потерю почечной функции, но и существенно ухудшает прогноз, способствуя у таких лиц повышению ри­ска сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

В обзоре представлены данные о распростра­ненности, прогностическом значении резистент­ной АГ у больных с ХБП, особенностях ее форми­рования и подходах к повышению эффективности антигипертензивной терапии в этой популяции пациентов.

Распространенность и прогностическое значение резистентной АГ у больных с хрони­ческой болезнью почек

В последнее время выполнены ряд крупных клинических исследований, посвященных оценке распространенности резистентной АГ и ее связи с клиническими исходами в популяции больных с ХБП.

Одной из первых таких работ стал фрагмент исследования REGARDS, в котором оценивалась распространенность резистентной АГ в зависи­мости от тяжести повреждения почек у 3134 гипертензивных больных с ХБП, выделенных из 10 700 участников исследования. В результате вы­яснилось, что количество выявленных пациентов с некотролируемой АГ до уровня 140/90 мм рт. ст. возрастает по мере потери почечной функции и в группах больных с СКФ > 60, 45-59 и < 45 мл/ мин/1,73 м² составляет 15,8, 24,9 и 33,4 % соот­ветственно. Аналогичные показатели в группах лиц с отношением альбумин/креатинин в моче 10-29, 30-299 и > 300 мг/г креатинина составили 20,8, 27,7 и 48,3 % соответственно. Проведенные расчеты подтвердили, что в указанных группах больных с альбуминурией риск выявления рези­стентной АГ увеличивается по сравнению с паци­ентами, имеющими отношение альбумин/креатинин мочи < 10 мг/г креатинина, в 1,54, 1,76 и 2,44 раза соответственно [10].

В популяционном исследовании MASTERPLAN, посвященном выяснению распространен­ности резистентной АГ и оценке ее влияния на смертность, сердечно-сосудистые и почечные ис­ходы, участвовали 788 пациентов преимуществен­но с С2-С4 стадиями ХБП. Частота выявления ре­зистентной АГ, оцениваемой как сохранение АД выше 130/80 мм рт. ст. при назначении > 3 антигипертензивных средств, включая диуретик, соста­вила 34 %. К концу 5-летнего периода наблюдения установлено, что риск общей смертности у таких больных по сравнению с лицами с контролируемой АГ увеличивается в 1,86 раза, в то время как риск достижения суммарной конечной точки, включаю­щей инфаркт миокарда, мозговые инсульты, смерть от сердечно-сосудистых причин, и риск перехода ХБП в конечную стадию заболевания возрастают в 1,53 и 2,27 раза соответственно [11].

Наиболее крупным стало исследование CRIC, в одном из фрагментов которого специально из­учалась частота выявления резистентной АГ и ее связь с факторами риска и клиническими исхода­ми у 3367 гипертензивных пациентов с С2-С4 стадиями ХБП. В этой популяции больных коли­чество лиц с АД выше 140/90 мм рт. ст., несмотря на длительный прием > 3 антигипертензивных препаратов, включая диуретик, составило в сред­нем 40,4 % и пропорционально увеличивалось по мере нарушения функции почек, достигая 54,2 % в группе пациентов с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м². Расчеты показали, что снижение СКФ на 5 мл/ мин/1,73 м² в течение 57 мес наблюдения сопро­вождается увеличением риска выявления некон­тролируемой АГ на 14 %. Полученные результаты подтвердили также, что между резистентной АГ у больных с ХБП и неблагоприятными сердечно­сосудистыми и почечными исходами существует прямая связь. Для таких пациентов риск общей смертности возрастает в 1,66 раза, риск дости­жения суммарной конечной точки, включающей основные сердечно-сосудистые осложнения, - в 1,38 раза и риск неблагоприятных почечных исхо­дов (снижение СКФ > 50 % и переход в конечную стадию ХБП) - в 1,28 раза [9].

Вполне очевидно, что резистентная к лекар­ственной терапии АГ, которая встречается у 30­50 % гипертензивных больных с ХБП и характе­ризуется повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов, оста­ется во многом нерешенной клинической пробле­мой нефрологии.

Особенности формирования резистентной АГ у пациентов с хронической болезнью почек

Резистентная АГ характерна в основном для вторичных форм АГ, к которым относится и нефрогенная АГ, формирующаяся у больных с ХБП [1]. Включение почек в патогенез нефрогенной АГ в значительной степени обусловлено нару­шением механизма прессорного натрийуреза, благодаря которому почки выполняют функцию «баростата» сердечно-сосудистой системы, под­держивающего АД на уровне, необходимом для сохранения водно-солевого и циркуляторного го­меостаза организма. Воздействие на почки генетических, нейрогуморальных и других факторов, увеличивающих реабсорбцию натрия в различ­ных сегментах нефрона, ведет к подавлению ме­ханизма прессорного натрийуреза и сдвигу кри­вой перфузионное давление/натрийурез в сторону более высокого уровня АД, который обеспечивает восстановление способности почек поддерживать в организме нормальный баланс натрия и объем внеклеточной жидкости [12].

Патогенетические механизмы, участвующие в формировании резистентной АГ у пациентов с ХБП, недостаточно изучены, но предполагается, что основной ее причиной является солечувстви­тельная АГ, которая протекает на фоне повышен­ного потребления соли и нормальной или даже сниженной активности ренина в плазме крови [13]. Подавление прессорного натрийуреза при этой форме АГ происходит в отличие от солерезистент­ной АГ в основном благодаря избыточному увели­чению реабсорбции натрия в дистальном сегменте нефрона, включая толстое восходящее колено пет­ли Генле, и сопровождается задержкой жидкости, характерной для резистентной АГ [14-16].

Во многих случаях формирование АГ у та­ких лиц связано с повышенной активностью Na+,Cl -котранспортера апикальных мембран клеток дистальных канальцев и/или дисфункци­ей МК-рецепторов и чувствительных к диурети­ку амилориду эпителиальных натриевых каналов (ENaC), осуществляющих транспорт натрия через апикальную мембрану клеток собирательных тру­бок. Экспериментальные данные, полученные в последнее время, подтверждают, что в патогенез солечувствительной АГ включаются, в частности, внутриклеточные сигнальные пути, связанные с возбуждением β₂-адренорецепторов, контролиру­ющих активность Na+,Cl -котранспортера в клет­ках дистальных канальцев, и активация ENaC, обусловленная стимуляцией альдостероном МК- рецепторов клеток собирательных трубок [17, 18]. Становится поэтому все более очевидным, что альдостерон не только участвует в воспали­тельном и фибротическом повреждении почечной ткани, но и прямо вовлекается в механизм повы­шения АД у гипертензивных больных с ХБП. Об этом говорят результаты мета-анализа 21 кли­нического исследования, в которых добавление блокаторов МК-рецепторов спиронолактона или эплеренона к обычной лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ (иАПФ) или блокаторы АТ₁-ангиотензиновых рецепторов (БРА), вызывает к концу наблюдения у пациентов с ХБП дополнительный антигипертензивный эффект, ко­торый сопровождается значительным снижением потери альбуминов с мочой [19]. Аналогичные данные получены и при оценке результатов при­менения этих препаратов у 1549 больных с ХБП из почечного регистра Cochrane, получавших ра­нее в течение длительного времени иАПФ/БРА и другие антигипертензивные средства [20].

Характерной чертой резистентной АГ является избыточная задержка жидкости, которая способ­ствует формированию объем-зависимой АГ [5]. Потеря функции почек у больных с ХБП, веду­щая к снижению фильтрации натрия в клубочках и непропорциональному увеличению его реаб­сорбции в почечных канальцах, также сопрово­ждается нарастающим увеличением объема вне­клеточной жидкости. По данным, полученным с помощью биоимпедансной спектроскопии, из 338 обследованных больных с С3-С5 стадиями ХБП объемная перегрузка, превышающая 7 % от эуво- люмического объема внеклеточной жидкости, вы­является у 52 % пациентов и тесно коррелирует в течение 2,1 года наблюдения с маркерами вос­паления, циркулирующими в крови, повышением систолического АД и величиной альбуминурии [21]. Количество пациентов с избыточной задерж­кой жидкости, так же как и тяжесть гипергидрата­ции, увеличивается по мере ухудшения функции почек, достигая максимального значения 60,3 % у додиализных больных с С5 стадией ХБП [22]. Объемная перегрузка, выявляемая у больных с ХБП с помощью биоимпедансной спектроско­пии, ассоциирована с более высоким АД, повы­шенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ускоренной потерей функции по­чек, оцениваемой по суммарной конечной точке, включающей снижение СКФ > 50 % и переход ХБП в конечную стадию заболевания [22-24].

С учетом этих данных имеются основания по­лагать, что в патогенезе резистентной АГ у паци­ентов с ХБП могут участвовать такие факторы, как повышенная чувствительность к соли, увели­чение реабсорбции натрия в дистальных сегмен­тах нефрона, связанное с избыточным действием альдостерона, и задержка жидкости, способству­ющая формированию объем-зависимой АГ.

Подходы к антигипертензивной терапиирезистентной АГ у больных с хронической болез­нью почек

Согласно последним рекомендациям по веде­нию больных с нарушенной функцией почек, це­левое АД для пациентов с ХБП диабетического и недиабетического происхождения и альбуми­нурией А1 (< 30 мг/24 ч) составляет < 140/90 мм рт. ст., снижаясь до рекомендуемого при условии мониторирования СКФ < 130/80 мм рт. ст., если у таких лиц альбуминурия возрастает до степени А2 (> 30 мг/24 ч) или, тем более, достигает степе­ни альбуминурии А3 (> 300 мг/24 ч) [25, 26].

У большинства гипертензивных больных с ХБП для эффективного контроля целевых значений АД и уровня потери альбуминов с мочой необходи­мы, по крайней мере, два антигипертензивных ле­карственных препарата. С этой целью в качестве препаратов первой линии используются иАПФ или заменяющие их БРА, которые, помимо антигипертензивного эффекта, обладают выраженным нефропротективным действием, замедляют про­грессирование диабетической и недиабетической нефропатии и снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Для достижения целевого АД и улуч­шения клинических исходов к ингибиторам ренинангиотензиновой системы (РАС) обычно добав­ляют с учетом уровня СКФ тиазидные (петлевые) диуретики и/или дигидропиридиновые блокаторы потенциал-зависимых Са²+-каналов L-типа (чаще всего амлодипин). Блокаторы β₁-адренорецепторов, агонисты 1₁-имидазолиновых рецепторов и α-адреноблокаторы используются при тяжелой ХБП в качестве препаратов 3-4-го ряда [26].

Выявление у лиц с ХБП при назначении > 3 антигипертензивных препаратов, включая диуре­тик, неконтролируемого АД предполагает необхо­димость использования для лечения резистентной АГ других подходов, основанных на патогенети­ческих особенностях ее формирования.

Устранение задержки жидкости

Сохранение у гипертензивных больных с ХБП избыточной стимуляции реабсорбции натрия в дистальных сегментах нефрона, несмотря на ин­тенсивную антигипертензивную терапию, включа­ющую тиазидный или петлевой диуретик, является основной причиной формирующейся у них рези­стентной АГ. Поскольку у таких пациентов не вос­станавливается способность почек экскретировать натрий и, более того, наблюдается нарастающая по мере потери функции почек задержка жидкости, главный подход к преодолению резистентной АГ должен быть, прежде всего, основан на создании в организме отрицательного баланса натрия с по­мощью ограничения его потребления и повышения эффективности диуретической терапии.

В связи с этим вновь обращено внимание на тиазидоподобный диуретик длительного дей­ствия хлорталидон (отечественный аналог - оксодолин), который, подобно гидрохлортиазиду, тор­мозит реабсорбцию натрия, подавляя активность Na+,Cl -котранспортера в клетках дистальных канальцев, но по силе действия превосходит его в 1,5-2 раза. Длительность действия хлорталидона превышает 40 ч, что при однократном назначении, в отличие от гидрохлортиазида, действующего до 12 ч, обеспечивает полноценный диуретический и антигипертензивный эффекты в течение бли­жайших суток. Более того, гидрохлортиазид эф­фективен при уровне СКФ > 50 мл/мин/1,73 м², в то время как хлорталидон сохраняет свою актив­ность при СКФ 30-40 мл/мин/1,73 м² при условии отсутствия гипоальбуминемии [27]. Благодаря этим особенностям фармакодинамики, а также наличию антиоксидантных свойств, подавлению агрегации тромбоцитов, снижению проницаемо­сти сосудистой стенки и стимуляции процессов ангиогенеза [28], хлорталидон, имея такой же профиль безопасности, превосходит гидрохлортиазид по эффективности антигипертензивной терапии и некоторым клиническим исходам в об­щей популяции у больных с АГ [29-31].

Первоначальные данные, полученные в не­больших группах пациентов, подтверждают возможность использования хлорталидона для преодоления резистентной АГ у больных с на­рушенной функцией почек, включая лиц с С3б и, возможно, С4 стадией ХБП.

В одной из таких работ изучалась эффектив­ность хлорталидона у 58 больных с ХБП разной степени тяжести, у которых, несмотря на при­ем иАПФ/БРА и других недиуретических пре­паратов, АД сохранялось на уровне > 140/90 мм рт. ст. Для сравнения пациенты были разделены на группы с СКФ 45-59 (n=21), 30-44 (n=28) и 15-29 мл/мин/1,73 м² (n=9), в которых диуретик дополнительно назначался в фиксированной дозе 25 мг/сутки в течение 8 нед. В результате в каж­дой группе пациентов к концу наблюдения было отмечено достоверное снижение АД, которое в среднем составило -18,7/7,1, -19,2/9,3 и -20,3/8,9 мм рт. ст. соответственно. Эти данные показыва­ют, что хлорталидон при краткосрочном добавле­нии к иАПФ/БРА и другим антигипертензивным средствам может сохранять высокую эффектив­ность у лиц с С3б и даже С4 стадиями ХБП, хотя у них чаще встречается гипокалиемия и другие побочные эффекты [32].

В другое исследование были включены 26 больных с СКФ 20-45 мл/мин/1,73 м², у которых на фоне длительного приема 4 антигипертензивных препаратов, включая торасемид, сохранялось АД на уровне 152,4/82,6 мм рт. ст. Дополнитель­ное назначение хлорталидона «сверху» в старто­вой дозе 25 мг/день, которая удваивалась каждые 4 нед, сопровождалось спустя 12 нед лечения снижением АД в среднем на 9,4/3,7 мм рт. ст. (р< 0,05) и ослаблением альбуминурии на 40-45 %. У 7 пациентов было выявлено 18 побочных эффек­тов преимущественно в виде гипокалиемии, гипонатриемии и гиперурикемии [33].

Для более точной оценки эффективности и безопасности применения хлорталидона (оксо- долина) с целью устранения резистентной АГ у больных с выраженной ХБП, получающих петле­вой диуретик, необходимы более крупные клини­ческие исследования. Остается также неясным, может ли хлорталидон при назначении вместо гидрохлортиазида вызывать значимый антигипертензивный эффект у лиц с резистентной АГ с бо­лее ранними стадиями ХБП.

Ослабление избыточного действия альдостерона на почки

Прямое участие альдостерона в патогенезе резистентной АГ при ХБП связано, прежде все­го, с сохранением под его влиянием избыточной стимуляции реабсорбции натрия в дистальных сегментах нефрона, которая вносит свой вклад в задержку жидкости и способствует сдвигу кри­вой перфузионное давление/натрийурез в сторону повышенного АД. Эти неблагоприятные эффек­ты обусловлены возбуждением альдостероном цитозольных МК-рецепторов, активацией в ядре процессов транскрипции и индукцией синтеза специфических белков, выполняющих функцию ENaC в клетках собирательных трубок [15, 32]. В почках больных с ХБП альдостерон вызывает так­же ряд неблагоприятных негеномных эффектов, которые проявляются в стимуляции процессов вя­лотекущего воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и прямо участвуют в потере подоцитов, увеличении проницаемости клубочкового фильтра и фибротическом повреж­дении тубулоинтерстициальной ткани [34, 35].

В общей популяции больных с АГ с сохранен­ной функцией почек добавление антагонистов МК-рецепторов спиронолактона или эплерено- на к антигипертензивной терапии, включающей 3-4 лекарственных препарата, рассматривается сейчас как один из основных подходов к преодо­лению резистентной АГ, несмотря на относитель­ный риск развития гиперкалиемии [36, 37].

В последнее время предприняты попытки оце­нить возможность применения антагонистов МК- рецепторов для лечения резистентной АГ у паци­ентов с ХБП различного происхождения, получа­ющих ингибиторы РАС и диуретики, обладающие калийуретическим действием.

В одно из таких исследований были включены 45 больных с СД с резистентной АГ и ХБП С2-С3 стадий (средняя СКФ 56,5 мл/мин/1,73 м²), кото­рые в течение 45 дней в дополнение к обычной терапии получали спиронолактон в дозе 25-50 мг/ сут. К концу исследования было отмечено сни­жение систолического АД в среднем на 14,7 мм рт. ст. (р = 0,001). У 39 % пациентов наблюдались эпизоды ухудшения функции почек со снижением СКФ более чем на 30 %, у 17 % больных, имевших СКФ < 45 мл/мин/1,73 м², выявлена гиперкалие- мия, особенно у лиц с исходным содержанием ка­лия в сыворотке крови > 4,5 ммоль/л [38].

В другой небольшой группе, состоявшей из 30 диабетических и недиабетических больных с С2-С3 стадиями ХБП (средняя СКФ 55,8 мл/ мин/1,73 м²), сравнивалась клиническая эффек­тивность двух подходов к ведению резистентной АГ: интенсификация диуретической терапии или назначение антагонистов альдостерона. С этой целью были выделены 2 группы пациентов, в одной из которых доза фуросемида была увели­чена до 40 мг/сут, а в другой больные дополни­тельно получали спиронолактон в дозе 25 мг/сут. К концу 6-месячного периода лечения снижение систолического АД в группе спиронолактона со­ставило в среднем -13,8 против -2,4 мм рт. ст. в группе фуросемида (р<0,01). Аналогичные зна­чения для диастолического АД составили -11,0 и -5,2 мм рт. ст. соответственно. (р<0,01). Антаго­нист альдостерона оказывал также выраженный антиальбуминурический эффект, снижая потерю альбуминов с мочой с 179 до 14 мг/г креатинина в моче (р<0,01). Регрессивный анализ данных по­казал, что назначение спиронолактона в отличие от увеличения дозы фуросемида позволяет до­стичь у пациентов с резистентной АГ целевого АД < 140/90 мм рт. ст. Гиперкалиемии или других тяжелых побочных эффектов не было зарегистри­ровано [39].

Проведена также предварительная оценка эф­фективности и безопасности длительного приме­нения спиронолактона и эплеренона у 32 больных с резистентной АГ с С3 стадией ХБП (средняя СКФ 48,6 мл/мин/1,73 м²), которые получали 4 антигипертензивных препарата, включая петле­вой диуретик. Спиронолактон и эплеренон назна­чались в средних дозах 23,6 и 60,4 мг/сут соот­ветственно, медиана наблюдения составила 312 дней. Включение препаратов в терапию вызыва­ло к концу наблюдения снижение АД с 162/87 до 137/ 74 мм рт. ст. (р<0,001), которое сопровожда­лось одновременным уменьшением СКФ с 48,6 до 41,2 мл/мин/м² (р=0,0002). За этот же период вре­мени у больных был отмечен 1 эпизод ухудшения функции почек, связанный со снижением АД, и 3 случая гиперкалиемии [40].

Таким образом, к настоящему времени под­тверждена эффективность применения спиро- нолактона и эплеренона в небольших дозах для преодоления резистентной АГ у пациентов с С2-С3а стадиями ХБП, получающих длительное время 3-4 антигипертензивных препарата, вклю­чая петлевой или тиазидный диуретик, обладаю­щий выраженным калийуретическим действием. Вместе с тем, очевидно, что добавление к меди­каментозной терапии таких пациентов антаго­нистов МК-рецепторов, задерживающих калий в организме, должно сопровождаться тщательным мониторированием уровня СКФ, гиперкалиемии и других побочных эффектов, характерных для этой группы препаратов. Для разработки практи­ческих рекомендаций по использованию антаго­нистов альдостерона у больных с резистентной АГ с нарушенной функцией почек необходимы более крупные клинические исследования.