Preview

Нефрология

Расширенный поиск

РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИЧИНЫ И ПОДХОДЫ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-37-44

Полный текст:

Аннотация

Резистентная к лекарственной терапии артериальная гипертензия (АГ) представляет собой фенотип неконтролируемой АГ, при которой у пациентов, получающих не менее 3-х антигипертензивных препаратов, включая диуретик, сохраняется АД выше целевого уровня. Первоначально для обозначения резистентной АГ использовался также термин «рефрактерная АГ». Однако в последнее время рефрактерная АГ выделена в отдельный фенотип трудно поддающейся лечению АГ, который определяется как недостаточный контроль целевого АД, несмотря на применение не менее 5-ти различных по механизму антигипертензивного действия препаратов, включая длительно действующий диуретик и антагонист минералкортикоидных рецепторов. Резистентная АГ выявляется у 10–15 % всех гипертензивных больных, получающих медикаментозную терапию, и часто встречается у лиц с хронической болезнью почек. АГ может быть причиной и/или следствием повреждения почек и характерна для большинства пациентов с хронической болезнью почек. Отсутствие контроля целевого АД у значительной части гипертензивных больных с ХБП, получающих не менее 3-х антигипертензивных препаратов различного механизма действия, свидетельствует о недостаточной эффективности антигипертензивной терапии, которая не только ускоряет потерю функции почек, но и существенно ухудшает прогноз, способствуя у таких лиц повышению риска сердечно-сосудистых и почечных осложнений. В обзоре представлены данные о распространенности, прогностическом значении резистентной АГ у пациентов с хронической болезнью почек, особенностях ее формирования и подходах к повышению эффективности антигипертензивной терапии в этой популяции больных.

Для цитирования:


Кузьмин O.Б., Жежа В.В., Ландарь Л.Н., Салова О.A. РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИЧИНЫ И ПОДХОДЫ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2019;23(1):37-44. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-37-44

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Landar L.N., Salova O.A. RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: PREVALENCE, PROGNOSTIC SIGNIFICANCE, REASONS AND APPROACHES TO ANTIHYPERTENSIVE THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):37-44. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-37-44

Резистентная к лекарственной терапии артери­альная гипертензия (АГ) представляет собой фе­нотип неконтролируемой АГ, при которой у паци­ентов, получающих не менее 3 антигипертензив­ных препаратов, включая диуретик, сохраняется АД выше целевого уровня [1-3]. Первоначально для обозначения резистентной АГ использовался также термин «рефрактерная АГ». Однако в по­следнее время рефрактерная АГ выделена в от­дельный фенотип трудно поддающейся лечению АГ, который определяется как недостаточный контроль целевого АД, несмотря на применение не менее 5 различных по механизму антигипертензивного действия препаратов, включая дли­тельно действующий диуретик и антагонист минералкортикоидных (МК) рецепторов [2, 3, 5]. Согласно результатам, полученным в крупных популяционных исследованиях, резистентная АГ выявляется у 10-15 % всех гипертензивных боль­ных, получающих медикаментозную терапию, и наиболее часто встречается у лиц с ожирением, сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП) [6-8].

Артериальная гипертензия может быть при­чиной и/или следствием повреждения почек и ха­рактерна для большинства пациентов с ХБП. По данным исследования CRIC, включавшего 3367 больных с С2-С4 стадиями ХБП, АГ встречает­ся у 85,7 % пациентов, из которых 40,4 % состав­ляют лица с АД > 140/90 мм рт. ст., несмотря на длительный прием > 3 антигипертензивных пре­паратов, включая тиазидный или петлевой диуре­тик [9]. Отсутствие контроля целевого АД у зна­чительной части гипертензивных больных с ХБП, получающих > 3 антигипертензивных препаратов различного механизма действия, свидетельствует о недостаточной эффективности антигипертензивной терапии, которая не только ускоряет потерю почечной функции, но и существенно ухудшает прогноз, способствуя у таких лиц повышению ри­ска сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

В обзоре представлены данные о распростра­ненности, прогностическом значении резистент­ной АГ у больных с ХБП, особенностях ее форми­рования и подходах к повышению эффективности антигипертензивной терапии в этой популяции пациентов.

Распространенность и прогностическое значение резистентной АГ у больных с хрони­ческой болезнью почек

В последнее время выполнены ряд крупных клинических исследований, посвященных оценке распространенности резистентной АГ и ее связи с клиническими исходами в популяции больных с ХБП.

Одной из первых таких работ стал фрагмент исследования REGARDS, в котором оценивалась распространенность резистентной АГ в зависи­мости от тяжести повреждения почек у 3134 гипертензивных больных с ХБП, выделенных из 10 700 участников исследования. В результате вы­яснилось, что количество выявленных пациентов с некотролируемой АГ до уровня 140/90 мм рт. ст. возрастает по мере потери почечной функции и в группах больных с СКФ > 60, 45-59 и < 45 мл/ мин/1,73 м2 составляет 15,8, 24,9 и 33,4 % соот­ветственно. Аналогичные показатели в группах лиц с отношением альбумин/креатинин в моче 10-29, 30-299 и > 300 мг/г креатинина составили 20,8, 27,7 и 48,3 % соответственно. Проведенные расчеты подтвердили, что в указанных группах больных с альбуминурией риск выявления рези­стентной АГ увеличивается по сравнению с паци­ентами, имеющими отношение альбумин/креатинин мочи < 10 мг/г креатинина, в 1,54, 1,76 и 2,44 раза соответственно [10].

В популяционном исследовании MASTERPLAN, посвященном выяснению распространен­ности резистентной АГ и оценке ее влияния на смертность, сердечно-сосудистые и почечные ис­ходы, участвовали 788 пациентов преимуществен­но с С2-С4 стадиями ХБП. Частота выявления ре­зистентной АГ, оцениваемой как сохранение АД выше 130/80 мм рт. ст. при назначении > 3 антигипертензивных средств, включая диуретик, соста­вила 34 %. К концу 5-летнего периода наблюдения установлено, что риск общей смертности у таких больных по сравнению с лицами с контролируемой АГ увеличивается в 1,86 раза, в то время как риск достижения суммарной конечной точки, включаю­щей инфаркт миокарда, мозговые инсульты, смерть от сердечно-сосудистых причин, и риск перехода ХБП в конечную стадию заболевания возрастают в 1,53 и 2,27 раза соответственно [11].

Наиболее крупным стало исследование CRIC, в одном из фрагментов которого специально из­учалась частота выявления резистентной АГ и ее связь с факторами риска и клиническими исхода­ми у 3367 гипертензивных пациентов с С2-С4 стадиями ХБП. В этой популяции больных коли­чество лиц с АД выше 140/90 мм рт. ст., несмотря на длительный прием > 3 антигипертензивных препаратов, включая диуретик, составило в сред­нем 40,4 % и пропорционально увеличивалось по мере нарушения функции почек, достигая 54,2 % в группе пациентов с СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2. Расчеты показали, что снижение СКФ на 5 мл/ мин/1,73 м2 в течение 57 мес наблюдения сопро­вождается увеличением риска выявления некон­тролируемой АГ на 14 %. Полученные результаты подтвердили также, что между резистентной АГ у больных с ХБП и неблагоприятными сердечно­сосудистыми и почечными исходами существует прямая связь. Для таких пациентов риск общей смертности возрастает в 1,66 раза, риск дости­жения суммарной конечной точки, включающей основные сердечно-сосудистые осложнения, - в 1,38 раза и риск неблагоприятных почечных исхо­дов (снижение СКФ > 50 % и переход в конечную стадию ХБП) - в 1,28 раза [9].

Вполне очевидно, что резистентная к лекар­ственной терапии АГ, которая встречается у 30­50 % гипертензивных больных с ХБП и характе­ризуется повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых и почечных исходов, оста­ется во многом нерешенной клинической пробле­мой нефрологии.

Особенности формирования резистентной АГ у пациентов с хронической болезнью почек

Резистентная АГ характерна в основном для вторичных форм АГ, к которым относится и нефрогенная АГ, формирующаяся у больных с ХБП [1]. Включение почек в патогенез нефрогенной АГ в значительной степени обусловлено нару­шением механизма прессорного натрийуреза, благодаря которому почки выполняют функцию «баростата» сердечно-сосудистой системы, под­держивающего АД на уровне, необходимом для сохранения водно-солевого и циркуляторного го­меостаза организма. Воздействие на почки генетических, нейрогуморальных и других факторов, увеличивающих реабсорбцию натрия в различ­ных сегментах нефрона, ведет к подавлению ме­ханизма прессорного натрийуреза и сдвигу кри­вой перфузионное давление/натрийурез в сторону более высокого уровня АД, который обеспечивает восстановление способности почек поддерживать в организме нормальный баланс натрия и объем внеклеточной жидкости [12].

Патогенетические механизмы, участвующие в формировании резистентной АГ у пациентов с ХБП, недостаточно изучены, но предполагается, что основной ее причиной является солечувстви­тельная АГ, которая протекает на фоне повышен­ного потребления соли и нормальной или даже сниженной активности ренина в плазме крови [13]. Подавление прессорного натрийуреза при этой форме АГ происходит в отличие от солерезистент­ной АГ в основном благодаря избыточному увели­чению реабсорбции натрия в дистальном сегменте нефрона, включая толстое восходящее колено пет­ли Генле, и сопровождается задержкой жидкости, характерной для резистентной АГ [14-16].

Во многих случаях формирование АГ у та­ких лиц связано с повышенной активностью Na+,Cl -котранспортера апикальных мембран клеток дистальных канальцев и/или дисфункци­ей МК-рецепторов и чувствительных к диурети­ку амилориду эпителиальных натриевых каналов (ENaC), осуществляющих транспорт натрия через апикальную мембрану клеток собирательных тру­бок. Экспериментальные данные, полученные в последнее время, подтверждают, что в патогенез солечувствительной АГ включаются, в частности, внутриклеточные сигнальные пути, связанные с возбуждением β2-адренорецепторов, контролиру­ющих активность Na+,Cl -котранспортера в клет­ках дистальных канальцев, и активация ENaC, обусловленная стимуляцией альдостероном МК- рецепторов клеток собирательных трубок [17, 18]. Становится поэтому все более очевидным, что альдостерон не только участвует в воспали­тельном и фибротическом повреждении почечной ткани, но и прямо вовлекается в механизм повы­шения АД у гипертензивных больных с ХБП. Об этом говорят результаты мета-анализа 21 кли­нического исследования, в которых добавление блокаторов МК-рецепторов спиронолактона или эплеренона к обычной лекарственной терапии, включающей ингибиторы АПФ (иАПФ) или блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов (БРА), вызывает к концу наблюдения у пациентов с ХБП дополнительный антигипертензивный эффект, ко­торый сопровождается значительным снижением потери альбуминов с мочой [19]. Аналогичные данные получены и при оценке результатов при­менения этих препаратов у 1549 больных с ХБП из почечного регистра Cochrane, получавших ра­нее в течение длительного времени иАПФ/БРА и другие антигипертензивные средства [20].

Характерной чертой резистентной АГ является избыточная задержка жидкости, которая способ­ствует формированию объем-зависимой АГ [5]. Потеря функции почек у больных с ХБП, веду­щая к снижению фильтрации натрия в клубочках и непропорциональному увеличению его реаб­сорбции в почечных канальцах, также сопрово­ждается нарастающим увеличением объема вне­клеточной жидкости. По данным, полученным с помощью биоимпедансной спектроскопии, из 338 обследованных больных с С3-С5 стадиями ХБП объемная перегрузка, превышающая 7 % от эуво- люмического объема внеклеточной жидкости, вы­является у 52 % пациентов и тесно коррелирует в течение 2,1 года наблюдения с маркерами вос­паления, циркулирующими в крови, повышением систолического АД и величиной альбуминурии [21]. Количество пациентов с избыточной задерж­кой жидкости, так же как и тяжесть гипергидрата­ции, увеличивается по мере ухудшения функции почек, достигая максимального значения 60,3 % у додиализных больных с С5 стадией ХБП [22]. Объемная перегрузка, выявляемая у больных с ХБП с помощью биоимпедансной спектроско­пии, ассоциирована с более высоким АД, повы­шенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ускоренной потерей функции по­чек, оцениваемой по суммарной конечной точке, включающей снижение СКФ > 50 % и переход ХБП в конечную стадию заболевания [22-24].

С учетом этих данных имеются основания по­лагать, что в патогенезе резистентной АГ у паци­ентов с ХБП могут участвовать такие факторы, как повышенная чувствительность к соли, увели­чение реабсорбции натрия в дистальных сегмен­тах нефрона, связанное с избыточным действием альдостерона, и задержка жидкости, способству­ющая формированию объем-зависимой АГ.

Подходы к антигипертензивной терапиирезистентной АГ у больных с хронической болез­нью почек

Согласно последним рекомендациям по веде­нию больных с нарушенной функцией почек, це­левое АД для пациентов с ХБП диабетического и недиабетического происхождения и альбуми­нурией А1 (< 30 мг/24 ч) составляет < 140/90 мм рт. ст., снижаясь до рекомендуемого при условии мониторирования СКФ < 130/80 мм рт. ст., если у таких лиц альбуминурия возрастает до степени А2 (> 30 мг/24 ч) или, тем более, достигает степе­ни альбуминурии А3 (> 300 мг/24 ч) [25, 26].

У большинства гипертензивных больных с ХБП для эффективного контроля целевых значений АД и уровня потери альбуминов с мочой необходи­мы, по крайней мере, два антигипертензивных ле­карственных препарата. С этой целью в качестве препаратов первой линии используются иАПФ или заменяющие их БРА, которые, помимо антигипертензивного эффекта, обладают выраженным нефропротективным действием, замедляют про­грессирование диабетической и недиабетической нефропатии и снижают риск сердечно-сосудистых осложнений. Для достижения целевого АД и улуч­шения клинических исходов к ингибиторам ренинангиотензиновой системы (РАС) обычно добав­ляют с учетом уровня СКФ тиазидные (петлевые) диуретики и/или дигидропиридиновые блокаторы потенциал-зависимых Са2+-каналов L-типа (чаще всего амлодипин). Блокаторы β1-адренорецепторов, агонисты 11-имидазолиновых рецепторов и α-адреноблокаторы используются при тяжелой ХБП в качестве препаратов 3-4-го ряда [26].

Выявление у лиц с ХБП при назначении > 3 антигипертензивных препаратов, включая диуре­тик, неконтролируемого АД предполагает необхо­димость использования для лечения резистентной АГ других подходов, основанных на патогенети­ческих особенностях ее формирования.

Устранение задержки жидкости

Сохранение у гипертензивных больных с ХБП избыточной стимуляции реабсорбции натрия в дистальных сегментах нефрона, несмотря на ин­тенсивную антигипертензивную терапию, включа­ющую тиазидный или петлевой диуретик, является основной причиной формирующейся у них рези­стентной АГ. Поскольку у таких пациентов не вос­станавливается способность почек экскретировать натрий и, более того, наблюдается нарастающая по мере потери функции почек задержка жидкости, главный подход к преодолению резистентной АГ должен быть, прежде всего, основан на создании в организме отрицательного баланса натрия с по­мощью ограничения его потребления и повышения эффективности диуретической терапии.

В связи с этим вновь обращено внимание на тиазидоподобный диуретик длительного дей­ствия хлорталидон (отечественный аналог - оксодолин), который, подобно гидрохлортиазиду, тор­мозит реабсорбцию натрия, подавляя активность Na+,Cl -котранспортера в клетках дистальных канальцев, но по силе действия превосходит его в 1,5-2 раза. Длительность действия хлорталидона превышает 40 ч, что при однократном назначении, в отличие от гидрохлортиазида, действующего до 12 ч, обеспечивает полноценный диуретический и антигипертензивный эффекты в течение бли­жайших суток. Более того, гидрохлортиазид эф­фективен при уровне СКФ > 50 мл/мин/1,73 м2, в то время как хлорталидон сохраняет свою актив­ность при СКФ 30-40 мл/мин/1,73 м2 при условии отсутствия гипоальбуминемии [27]. Благодаря этим особенностям фармакодинамики, а также наличию антиоксидантных свойств, подавлению агрегации тромбоцитов, снижению проницаемо­сти сосудистой стенки и стимуляции процессов ангиогенеза [28], хлорталидон, имея такой же профиль безопасности, превосходит гидрохлортиазид по эффективности антигипертензивной терапии и некоторым клиническим исходам в об­щей популяции у больных с АГ [29-31].

Первоначальные данные, полученные в не­больших группах пациентов, подтверждают возможность использования хлорталидона для преодоления резистентной АГ у больных с на­рушенной функцией почек, включая лиц с С3б и, возможно, С4 стадией ХБП.

В одной из таких работ изучалась эффектив­ность хлорталидона у 58 больных с ХБП разной степени тяжести, у которых, несмотря на при­ем иАПФ/БРА и других недиуретических пре­паратов, АД сохранялось на уровне > 140/90 мм рт. ст. Для сравнения пациенты были разделены на группы с СКФ 45-59 (n=21), 30-44 (n=28) и 15-29 мл/мин/1,73 м2 (n=9), в которых диуретик дополнительно назначался в фиксированной дозе 25 мг/сутки в течение 8 нед. В результате в каж­дой группе пациентов к концу наблюдения было отмечено достоверное снижение АД, которое в среднем составило -18,7/7,1, -19,2/9,3 и -20,3/8,9 мм рт. ст. соответственно. Эти данные показыва­ют, что хлорталидон при краткосрочном добавле­нии к иАПФ/БРА и другим антигипертензивным средствам может сохранять высокую эффектив­ность у лиц с С3б и даже С4 стадиями ХБП, хотя у них чаще встречается гипокалиемия и другие побочные эффекты [32].

В другое исследование были включены 26 больных с СКФ 20-45 мл/мин/1,73 м2, у которых на фоне длительного приема 4 антигипертензивных препаратов, включая торасемид, сохранялось АД на уровне 152,4/82,6 мм рт. ст. Дополнитель­ное назначение хлорталидона «сверху» в старто­вой дозе 25 мг/день, которая удваивалась каждые 4 нед, сопровождалось спустя 12 нед лечения снижением АД в среднем на 9,4/3,7 мм рт. ст. (р< 0,05) и ослаблением альбуминурии на 40-45 %. У 7 пациентов было выявлено 18 побочных эффек­тов преимущественно в виде гипокалиемии, гипонатриемии и гиперурикемии [33].

Для более точной оценки эффективности и безопасности применения хлорталидона (оксо- долина) с целью устранения резистентной АГ у больных с выраженной ХБП, получающих петле­вой диуретик, необходимы более крупные клини­ческие исследования. Остается также неясным, может ли хлорталидон при назначении вместо гидрохлортиазида вызывать значимый антигипертензивный эффект у лиц с резистентной АГ с бо­лее ранними стадиями ХБП.

Ослабление избыточного действия альдостерона на почки

Прямое участие альдостерона в патогенезе резистентной АГ при ХБП связано, прежде все­го, с сохранением под его влиянием избыточной стимуляции реабсорбции натрия в дистальных сегментах нефрона, которая вносит свой вклад в задержку жидкости и способствует сдвигу кри­вой перфузионное давление/натрийурез в сторону повышенного АД. Эти неблагоприятные эффек­ты обусловлены возбуждением альдостероном цитозольных МК-рецепторов, активацией в ядре процессов транскрипции и индукцией синтеза специфических белков, выполняющих функцию ENaC в клетках собирательных трубок [15, 32]. В почках больных с ХБП альдостерон вызывает так­же ряд неблагоприятных негеномных эффектов, которые проявляются в стимуляции процессов вя­лотекущего воспаления, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и прямо участвуют в потере подоцитов, увеличении проницаемости клубочкового фильтра и фибротическом повреж­дении тубулоинтерстициальной ткани [34, 35].

В общей популяции больных с АГ с сохранен­ной функцией почек добавление антагонистов МК-рецепторов спиронолактона или эплерено- на к антигипертензивной терапии, включающей 3-4 лекарственных препарата, рассматривается сейчас как один из основных подходов к преодо­лению резистентной АГ, несмотря на относитель­ный риск развития гиперкалиемии [36, 37].

В последнее время предприняты попытки оце­нить возможность применения антагонистов МК- рецепторов для лечения резистентной АГ у паци­ентов с ХБП различного происхождения, получа­ющих ингибиторы РАС и диуретики, обладающие калийуретическим действием.

В одно из таких исследований были включены 45 больных с СД с резистентной АГ и ХБП С2-С3 стадий (средняя СКФ 56,5 мл/мин/1,73 м2), кото­рые в течение 45 дней в дополнение к обычной терапии получали спиронолактон в дозе 25-50 мг/ сут. К концу исследования было отмечено сни­жение систолического АД в среднем на 14,7 мм рт. ст. (р = 0,001). У 39 % пациентов наблюдались эпизоды ухудшения функции почек со снижением СКФ более чем на 30 %, у 17 % больных, имевших СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, выявлена гиперкалие- мия, особенно у лиц с исходным содержанием ка­лия в сыворотке крови > 4,5 ммоль/л [38].

В другой небольшой группе, состоявшей из 30 диабетических и недиабетических больных с С2-С3 стадиями ХБП (средняя СКФ 55,8 мл/ мин/1,73 м2), сравнивалась клиническая эффек­тивность двух подходов к ведению резистентной АГ: интенсификация диуретической терапии или назначение антагонистов альдостерона. С этой целью были выделены 2 группы пациентов, в одной из которых доза фуросемида была увели­чена до 40 мг/сут, а в другой больные дополни­тельно получали спиронолактон в дозе 25 мг/сут. К концу 6-месячного периода лечения снижение систолического АД в группе спиронолактона со­ставило в среднем -13,8 против -2,4 мм рт. ст. в группе фуросемида (р<0,01). Аналогичные зна­чения для диастолического АД составили -11,0 и -5,2 мм рт. ст. соответственно. (р<0,01). Антаго­нист альдостерона оказывал также выраженный антиальбуминурический эффект, снижая потерю альбуминов с мочой с 179 до 14 мг/г креатинина в моче (р<0,01). Регрессивный анализ данных по­казал, что назначение спиронолактона в отличие от увеличения дозы фуросемида позволяет до­стичь у пациентов с резистентной АГ целевого АД < 140/90 мм рт. ст. Гиперкалиемии или других тяжелых побочных эффектов не было зарегистри­ровано [39].

Проведена также предварительная оценка эф­фективности и безопасности длительного приме­нения спиронолактона и эплеренона у 32 больных с резистентной АГ с С3 стадией ХБП (средняя СКФ 48,6 мл/мин/1,73 м2), которые получали 4 антигипертензивных препарата, включая петле­вой диуретик. Спиронолактон и эплеренон назна­чались в средних дозах 23,6 и 60,4 мг/сут соот­ветственно, медиана наблюдения составила 312 дней. Включение препаратов в терапию вызыва­ло к концу наблюдения снижение АД с 162/87 до 137/ 74 мм рт. ст. (р<0,001), которое сопровожда­лось одновременным уменьшением СКФ с 48,6 до 41,2 мл/мин/м2 (р=0,0002). За этот же период вре­мени у больных был отмечен 1 эпизод ухудшения функции почек, связанный со снижением АД, и 3 случая гиперкалиемии [40].

Таким образом, к настоящему времени под­тверждена эффективность применения спиро- нолактона и эплеренона в небольших дозах для преодоления резистентной АГ у пациентов с С2-С3а стадиями ХБП, получающих длительное время 3-4 антигипертензивных препарата, вклю­чая петлевой или тиазидный диуретик, обладаю­щий выраженным калийуретическим действием. Вместе с тем, очевидно, что добавление к меди­каментозной терапии таких пациентов антаго­нистов МК-рецепторов, задерживающих калий в организме, должно сопровождаться тщательным мониторированием уровня СКФ, гиперкалиемии и других побочных эффектов, характерных для этой группы препаратов. Для разработки практи­ческих рекомендаций по использованию антаго­нистов альдостерона у больных с резистентной АГ с нарушенной функцией почек необходимы более крупные клинические исследования.

Список литературы

1. Calhoun DA, Jones D, Textor S et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for high blood pressure research. Hypertension 2008; 51 (6): 1403–1419. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.189141

2. Wheiton PK, Carey RM, Aronow WS et al. 2017 ACC/AHA/ AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71 (6):1269–1324. Doi: 10.1161/HYP.0000000000000066

3. Williams B, Mancia G, Spiering W et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; ehy 339. Doi: 10.1093/eurheartj/ehy339

4. Calhoun DA, Booth JN, Oparil S et al. Refractory hypertension: determination of prevalence, risk factors, and comorbidies in a large, population-based cohort. Hypertension 2014; 63 (3): 451–458. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02016

5. Dudenbostel T, Siddiqui M, Gharpure N, Calhoun DA. Refractory versus resistant hypertension: novel distinctive phenotypes. J Nat Sci 2017; 3 (9), pii: e430

6. de la Sierra A, Segura J, Banegas JR et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57 (5): 898–902. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.168948

7. Sim JJ, Bhandari SK, Shi J et al. Characteristics of resistant hypertension in a large, ethnically diverse hypertension population of an integrated health system. Mayo Clin Proc 2013; 88 (10): 1099–1107. Doi: 10.1016/j.mayocp.2013.06.017

8. Muntner P, Davis BR, Cushman WC et al. Treated-resistant hypertension and incidence of cardiovascular disease and endstage renal disease. Results from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Hypertension 2014; 64 (5): 1012–1021. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03850

9. Thomas J, Xie D, Chen HY et al. Prevalence and prognostic significance of apparent treatment resistant hypertension in chronic kidney disease: report from the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study. Hypertension 2016; 67 (2): 387–396. Doi: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.06487

10. Tanner RM, Calhoun DA, Bell EK et al. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension among individuals with CKD. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8 (9): 1583–1590. Doi: 10.2215/CJN.00550113

11. de Beus E, Bots ML, van Zuilen AD et al. Prevalence of apparent therapy-resistant hypertension and its effect on outcome in patients with chronic kidney disease. Hypertension 2015; 66 (5): 998–1005. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05694

12. Ivy JR, Bailey MA. Pressure natriuresis and the renal control of arterial blood pressure. J Physiol 2014; 592 (18): 3955–3967. Doi: 10.1113/jphysiol.2014.271676

13. Weinberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension 1996; 27 (3): 381–390. Doi: 10.1161/01.HYP.27.3.481

14. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Бучнева НВ. Почечные механизмы нефрогенной артериальной гипертонии. Нефрология 2008; 12 (2): 39–45 [Kuz’min OB, Pugaeva MO, Buchneva NV. Pochechnyie mehanizmyi nefrogennoj arterialnoy gipertonii. Nefrologiya 2008; 12 (2): 39–45]

15. Graham LA, Domoniczak AF, Ferreri NR. Role of renal transporters and novel regulatory interactions in the TAL that control blood pressure. Physiol Genomics 2017; 49 (5): 261–276. Doi: 10.1152/physiolgenomics.00017.2017

16. Pavlov TC, Staruschenko A. Involvement of ENaC in the development of salt-sensitive hypertension. Am J Physiol Renal Physiol 2017; 313 (2): F135–F140. Doi: 10.1152/ajprenal.00427.2016

17. Nashimoto M, Fujita T. Renal mechanisms of salt-sensitive hypertension: contribution of two steroid receptor-associated pathways. Am J Physiol Renal Physiol 2015; 308 (5): F377–F387. Doi: 10.1152/ajprenal.00477.2013

18. Walsh KR, Kowabara JT, Shim JW, Wainford RD. Norepinephrine-evoked salt-sensitive hypertension requires impaired renal sodium chloride cotransporter activity in Sprague-Dawley rats. Am J Physiol Regul Integr Com Physiol 2016; 310 (2): R115– R124. Doi: 10.1152/ajpregu.00514.2014

19. Currie G, Taylor AH, Fujita T et al. Effect of mineralcorticoid receptor antagonists on proteinuria and progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol 2016; 17 (1): 127. Doi: 10.1186/s12882-016-0337-0

20. Bolignano D, Palmer SC, Navaneethan SD, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; 29 (4): CD007004. Doi: 10.1002/14651858.CD007004

21. Hung SC, Kuo KL, Peng CH et al. Volume overload correlates with cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2014; 85 (3):703–709. Doi: 10.1038/ki.2013.336

22. Yilmaz Z, Yildrim Y, Oto F et al. Evaluation of volume overload by bioelectrical impedance analysis, NT-proBNP and inferior vena cava diameter in patients with stage 3–4 and 5 chronic kidney disease. Ren Fail 2014; 36 (4): 495–501. Doi: 10.3109/0886022X.2013.875815

23. Hung SC, Lai YS, Kuo KL, Tamg DC. Volume overload and adverse outcomes in chronic kidney disease: clinical observational and animal studies. J Am Heart Assoc 2015; 5 (4): pii. e001918. Doi: 10.1161/JAHA.115.001918

24. Hassan MO, Duarte R, Dix-Peek T et al. Volume overload and its risk factors in South African chronic kidney disease patients: an appraisal of bioimpedance spectroscopy and inferior vena cava measurements. Clin Nephrol 2016; 86 (7): 27–34. Doi: 10.5414/CN108778

25. Inker LA, Astor BC, Fox CH et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIQO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis 2014; 63 (5): 713–735. Doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

26. Моисеев ВС, Мухин НА, Смирнов АВ и др. Национальные рекомендации. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Клиническая фармакология и терапия 2014; 23 (3): 4–27 [Moiseev VS, Mukhin NA, Smirnov AV i dr. National’nye rekomendacii. Serdechno-sosudistyj risk i hronicheskaya bolesn’ pochek: strategii kardionephroprotekcii. Klinicheskaya Farmakologiya i Therapiya 2014; 23 (3): 4–27]

27. Cooney D, Milfred-LaForest S, Rahman M. Diuretics for hypertension: hydrochlorothiazide or chlorthalidone? Cleve Clin J Med 2015; 82 (8): 527–533. Doi: 10.3949/ccjm.82a.14091

28. Kountz DS, Goldman A, Mikhail J, Ezer M. Chlortalidone: the forgotten diuretic. Postgrad Med 2012; 124 (1): 60–66. Doi: 10.3810/pgm.2012.01.2518

29. Roush GC, Ernst ME, Kostis JB et al. Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension 2015; 65 (5): 1041–1046. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05021

30. Liang W, Ma H, Cao L et al. Comparison of thiazide-like diuretics versus thiazide-type diuretics: a meta-analysis. J Cell Mol Med 2017; 21 (11): 2634–2642. Doi: 10.1111/jcmm.13205

31. Чазова ИЕ, Мартынюк ТВ. Диуретики в составе комбинированной антигипертензивной терапии: фокус на прогноз. Системные гипертензии 2016; 13 (2): 6–10 [Chasova IE, Martynyuk TV. Diuretiki v sostave kombinirovannoj antigipertenzivnoj terapii: focus na prognoz. Sistemnye gipertenzii 2016; 13 (2): 6–10]

32. Cirillo M, Marcarelli F, Mele AA et al. Parallel-group 8-week study on chlorthalidone effects in hypertensives with low kidney function. Hypertension 2015; 65 (5): 1041–1046. Doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02793

33. Agarwal R, Sinha AD, Pappas MK, Ammous F. Chlorthalidone for poorly controlled hypertension in chronic kidney disease: an interventional pilot study. Am J Nephrol 2014; 39 (2): 171–182. Doi: 10.1159/000358603

34. Schrier RW, Masoumi A, Elhassan E. Aldosterone: role in edematous disorders, hypertension, chronic renal failure and metabolic syndrome. Clin J AM Soc Nephrol 2010; 5 (6): 1132–1140. Doi: 10.2215/CJN.01410210

35. Кузьмин ОБ, Пугаева МО, Бучнева НВ. Блокада почечных минералкортикоидных рецепторов: новый подход к нефропротективной терапии гипертензивных больных с хронической болезнью почек. Нефрология 2005; 9 (4): 19–24 [Kuz’min OB, Pugaeva MO, Buchneva NV. Blokada pochechnyh mineralkortikoidnyh receptorov: novyj podhod k nefroprotektivnoj terapii bol’nyh s hronicheskoj bolezn’yu pochek. Nefrologiya 2005; 9 (4): 19–24]

36. Liu G, Zheng XX, Xu YL et al. Effects of aldosterone antagonists on blood pressure in patients with resistant hypertension. J Hum Hypertens 2015; 29 (3): 159–166. Doi: 10.1038/jhh.2014.64

37. Yugar-Toledo JC, Modolo R, de Faria AP, Moreno H. Managing resistant hypertension: focus on mineralcorticoid-receptor antagonists. Vasc Health Risk Manag 2017; 13: 403–411. Doi: 10.2147/VHRM.S138599

38. Khosla N, Kalaitzidis R, Bakris GL. Predictors of hyperkaliemia risk following hypertension control with aldosterone blockade. J Nephrol 2009; 30 (5): 418–424. Doi: 10.1159/000237742

39. Verdalles U, Garcia de Vinuesa S, Goicoechera M et al. Management of resistant hypertension: aldosterone antagonists or intensification of diuretic therapy? Nephrology (Carlton) 2015; 20 (8): 567–571. Doi: 10.1111/nep.12475

40. Pisoni R, Acelajado MC, Cortmile FR et al. Long-term effects of aldosterone blockade in resistant hypertension associated with chronic kidney disease. J Hum Hypertens 2012; 26 (8): 502–506. Doi: 10.1038/jhh.2011/60


Об авторах

O. Б. Кузьмин
Кафедра фармакологии Оренбургского государственного медицинского университета
Россия

Проф. Кузьмин Олег Борисович, д-р мед. наук

460000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии.

Тел.: (3532)774966 



В. В. Жежа
Кафедра фармакологии Оренбургского государственного медицинского университета
Россия

Жежа Владислав Викторович, канд. мед. наук

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии.

Тел.: (3532)774966 



Л. Н. Ландарь
Кафедра фармакологии Оренбургского государственного медицинского университета
Россия

Ландарь Лариса Николаевна, канд. мед. наук

46000, г. Оренбург, Парковый пр., д. 7. Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра фармакологии



О. A. Салова
Городская клиническая больница №1 г. Оренбурга
Россия

Салова Ольга Александровна

460040, г. Оренбург, пр. Гагарина, д. 23. Городская клиническая больница №1 г. Оренбурга, отделение нефрологии



Для цитирования:


Кузьмин O.Б., Жежа В.В., Ландарь Л.Н., Салова О.A. РЕЗИСТЕНТНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИЧИНЫ И ПОДХОДЫ К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ. Нефрология. 2019;23(1):37-44. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-37-44

For citation:


Kuzmin O.B., Zhezha V.V., Landar L.N., Salova O.A. RESISTANT ARTERIAL HYPERTENSION IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE: PREVALENCE, PROGNOSTIC SIGNIFICANCE, REASONS AND APPROACHES TO ANTIHYPERTENSIVE THERAPY. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):37-44. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-37-44

Просмотров: 482


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)