Preview

Нефрология

Расширенный поиск

СКРИНИНГ-ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ФАБРИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ

https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-51-59

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Болезнь Фабри (БФ) – прогрессирующее полиорганное заболевание, ведущее к развитию сердечно-сосудистых, цереброваскулярных осложнений, прогрессированию почечной недостаточности. Неспецифичность клинических признаков часто приводит к поздней диагностике БФ, что обуславливает высокую диагностическую ценность скрининга в группах высокого риска, особенно среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). По результатам программ скрининга во многих странах средняя распространенность БФ среди пациентов с ХБП составляет около 0,26 %. Целью этого исследования было исследование распространенности ФД у пациентов с ХБП в Северо-Западном регионе Российской Федерации. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: В проспективном исследовании определена активность α-галактозидазы A (α-Gal A) в высушенных пятнах крови у 1835 пациентов с ХБП С1–5д (15 % – додиализные пациенты), 74 % мужчин, средний возраст 55 ± 12 лет. Обследование проводилось независимо от пола, возраста и первичного диагноза. Активность α-Gal A более 1,89 мкмоль/л/ч считалась нормальной. В случае выявления сниженной активности фермента выполнялся анализ мутации гена GLA. РЕЗУЛЬТАТЫ: Средний уровень α-Gal A составил 5,39 ± 2,69 мкмоль/л/ч. Активность α-Gal A была достоверно выше у пациентов с додиализными стадиями ХБП по сравнению с пациентами, получавшими диализ (7,5 ± 3 против 4,3 ± 2,3 мкмоль/л/ч, р <0,001), а также у мужчин выше, чем в женщин (5,9 ± 3,4 против 3,4 ± 2,3 мкмоль/л/ч, р <0,001). Снижение активности α-Gal A было обнаружено у 6 пациентов, из которых 3 имели мутации гена GLA (c.427G> A, с.818Т> С, c.895G> C). Один пациент (с.508G>T) на момент скрининга имел подтвержденную БФ и получал фермент-замещающую терапию. Все выявленные больные были мужчинами, постоянно получали терапию гемодиализом. Таким образом, распространенность БФ у пациентов с ХБП C5д составила 1:392 (0,26%). Обследование родственников позволило выявить БФ в двух дополнительных случаях. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Распространенность БФ в обследованной группе пациентов с ХБП в Северо-Западном регионе Российской Федерации не отличается от среднего мирового уровня. Во всех случаях БФ не была своевременно диагностирована, что привело к тяжелому полиорганному повреждению и отсрочке начала ферментной заместительной терапии. Таким образом, скрининг БФ необходим на ранних стадиях ХБП.

Для цитирования:


Вишневский К.A., Фролова E.В., Домашенко О.М., Прошина Т.В., Макарова О.В., Румянцев А.Ш., Земченков A.Ю. СКРИНИНГ-ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ФАБРИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ. Нефрология. 2019;23(1):51-59. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-51-59

For citation:


Vishnevskii K.A., Frolova E.V., Domashenko O.M., Proshina T.V., Makarova O.V., Rumyantsev A.S., Zemchenkov A.Yu. SCREENING DIAGNOSTICS OF FABRIC DISEASE AMONG PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE IN THE NORTH-WESTERN REGION OF RUSSIA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):51-59. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-51-59

ВВЕДЕНИЕ

Болезнь Фабри (БФ) является прогрессирую­щим полиорганным заболеванием, обусловлен­ным врожденным дефектом гена лизосомального фермента α-галактозидазы А (α-Gal A), прини­мающим участие в метаболизме гликосфинголипидов. Дефицит α-Gal A приводит к прогрессив­ному накоплению глоботриаозилцерамида (Gb3) в лизосомах различных типов клеток (эндотели­альные клетки капилляров, клетки почек, сердца, нервные клетки) [1]. Накопление гликосфинголипидов ведет к необратимым фиброзным изме­нениям в органах-мишенях, развитию сердечно­сосудистых и цереброваскулярных осложне­ний, прогрессированию почечной недостаточ­ности. Ввиду сцепленности наследования БФ с Х-хромосомой, у мужчин изменение гена α-Gal A практически всегда приводит к прогрессивному развитию данной болезни накопления, в то время как у женщин дефект гена α-Gal A может обусло­вить клинические проявления заболевания только вследствие инактивации Х-хромосомы [2]. Ранние характерные симптомы заболевания, такие как ангиокератомы, акропарастезии, гипогидроз, ней­ропатическая боль, желудочно-кишечные симпто­мы, обычно проявляются уже в детском возрасте [3]. В дальнейшем в зависимости от фенотипа болезни наблюдается преимущественное пора­жение сердечно-сосудистой, центральной нерв­ной системы, почек или сочетанное поражение органов-мишеней [4]. Типичные проявления БФ в зависимости от возраста пациентов представлены в табл. 1.

Следует отметить, что нарушение функции по­чек, вплоть до развития диализ-зависимой стадии хронической болезни почек (ХБП С5д), наблю­дается у большинства пациентов с БФ, что обу­славливает высокую настороженность в отноше­нии данного заболевания среди пациентов с ХБП, в особенности молодого возраста (до 40 лет) и с морфологически не верифицированной почеч­ной патологией [6]. Ранние признаки поражения почек при БФ (альбуминурия, гиперфильтрация [7]) не являются специфичными и позволяют заподозрить заболевание только при наличии сово­купности симптомов. Специфичным критерием в этом случае является определение уровня Gb3 в моче, однако выполнение данного исследования также подразумевает наличие других симптомов БФ и требует участия специальной лаборатории.

 

Проявления болезни Фабри (адаптировано из Schiffmann R. et al., 2017) [5]

Manifestations of Fabry disease (adapted from Schiffmann R. et al, 2017) [5]

Возраст

Симптомы

Детство и юность (<16 лет)

•  Акропарастезии / болевые кризы: хронические или эпизодические ощущения жжения в ладонях рук и/или по­дошвах ног, усугубляется при изменениях температуры, лихорадке, стрессе, физических упражнениях

•  Ангиокератомы: небольшие темно-красные папулы на ягодицах, гениталиях, внутренних поверхностях бедер, спине, полости рта

•  Офтальмологические аномалии: воронковидная кератопатия (полосовидные помутнения роговицы), двусто­роннее помутнение задней капсулы хрусталика (катаракта Фабри), извилистые сосудистые поражения сетчатки и конъюнктивы, аневризматические расширения вен

•  Нейросенсорная потеря слуха

•  Гипогидроз или ангидроз

• Альбуминурия

•  Неспецифические желудочно-кишечные симптомы

• Слабость, повышенная утомляемость

Ранний зрелый возраст (17-30 лет)

•  Распространение ангиокератом

•  Высокая альбуминурия (> 1 г / 24 ч)

• Отеки или лимфедема

• Лихорадка

•Гипогидроз или ангидроз

• Лимфаденопатия

•  Нарушение термочувствительности

• Диарея, боли в животе

•  Сердечно-сосудистые симптомы: брадикардия, укороченный интервал PR, гипертрофия левого желудочка, нарушения проводимости

Поздний зрелый возраст(> 30 лет)

•  Сердечно-сосудистые заболевания: гипертрофия левого и правого желудочков, аномалии клапанов сердца, аритмии, внезапная сердечная смерть, стенокардия, диастолическая сердечная недостаточность, необходимость трансплантации сердца

•  Хроническая болезнь почек, включая диализ-зависимую стадию хронической болезни почек или необходимость трансплантации почек

•  Инсульт или транзиторные ишемические атаки

•  Глухота

Такие факторы, как не специфичность боль­шинства симптомов БФ, сложности в диагностике и дифференциальной диагностике, а также низкая осведомленность специалистов о характерных признаках болезни, обуславливают тот факт, что БФ редко de novo выявляется на ранних этапах заболевания. Часто наиболее эффективным мето­дом выявления заболевания является скрининг- диагностика в группах высокого риска, в частно­сти среди пациентов, уже получающих замести­тельную почечную терапию ввиду необратимой утраты функции почек. Более того, согласно ре­комендациям European Renal Best Practice, у мно­гих пациентов такая диагностика необходима: «...В нефрологических клиниках рекомендуется скрининг-диагностика болезни Фабри у пациен­тов, причина развития хронической болезни почек которых неизвестна: у мужчин моложе 50 лет и женщин любого возраста. У мужчин скрининг может быть выполнен путем измерения актив­ности α-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах или по методу сухого пятна крови». [8]

Программы скрининг-диагностики БФ среди пациентов, получающих программный гемодиа­лиз, успешно были выполнены во многих стра­нах и позволили не только выявить заболевание у больных, уже имеющих органные поражения в виде ХБП, но и диагностировать БФ у родствен­ников пациентов, часто еще не имевших выра­женных симптомов болезни [9]. Высокая актуаль­ность срининга также обусловлена тем, что выяв­ление БФ на любом этапе заболевания позволяет назначить специфическую фермент-замещающую терапию (агалсидаза-α или -β) и значительно сни­зить темпы прогрессирования болезни.

Распространенность БФ в общей популяции различных стран значительно варьирует: от 1 на 3100 человек до 1 на 117000 человек [10]. Суще­ственно различаются и результаты скрининго­вых исследований среди пациентов с ХБП С5д в разных странах, что не позволяет однозначно определить распространенность БФ в этой но­зологической группе. В представленных на те­кущий момент работах распространенность БФ среди пациентов с ХБП С5д составляла от 0 до 1,17 % (табл. 2). С учетом различий в дизайнах исследований, характеристиках пациентов и ме­тодах скрининга совокупный анализ данных не может являться полностью корректным, однако с известным допущением можно определить что среди скринированных пациентов с ХБП распро­страненность БФ составляет около 0,26 %, или 1 случай на 378 пациентов.

В недавно опубликованной работе С.В. Мои­сеева и соавт. (2017) скрининг-диагностика БФ была выполнена среди 5572 пациентов, получаю­щих постоянную терапию диализом в России [12]. Учитывая число обследованных, данный скри­нинг можно считать самым крупным в мире на момент публикации материала. Однако следует отметить, что в формате описанного в данной ста­тье скрининга, кроме больных с ХБП С5д, опре­деление активности α-Gal A выполнялось также пациентам с додиализными стадиями ХБП. Кроме того, ввиду скудности клинических данных, скринируемых по причине отсутствия требований к анамнезу заболевания, или клинической карти­ны на этапе лаборатории, нельзя исключить веро­ятности попадания в эту же выборку пациентов неврологического и кардиологического профиля без признаков ХБП. Тем не менее, по результатам данной работы БФ была диагностирована у 20 па­циентов с ХБП С5д, распространенность заболе­вания по данным авторов составила 0,36 %.

Таким образом, по результатам скрининг-исследований в различных странах мира, в том числе в России, можно с уверенностью сказать, что встречаемость БФ среди пациентов с ХБП значительно выше, чем в общей популяции. Це­лью данной работы было уточнение распростра­ненности БФ среди пациентов с различными ста­диями ХБП в Северо-Западном регионе Россий­ской Федерации.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В проспективное исследование были включены 1835 пациентов с ХБП из различных диализных и нефрологических центров Северо-Западного реги­она РФ (Республика Коми, Мурманск, Вологда, Че­реповец, Архангельск, Псков, Санкт-Петербург). Обследование выполнялось вне зависимости от пола, возраста и основного диагноза, приведшего к ХБП. Оценка активности α-Gal A выполнялась по методу тандемной масс-спектрометрии с иони­зацией распылением в высушенных каплях крови, в аккредитованных лабораториях (Научный центр здоровья детей, лабораторный отдел НИИ педиа­трии, лаборатория молекулярной генетики и кле­точной биологии, Москва или ФГБНУ «Медико­генетический научный центр», Москва). Нормаль­ной считалась активность фермента более 1,89 мкмоль/л/ч (0,8-15 мкмоль/л/ч). Одинаковое значе­ние «отсечки» использовалось для женщин и муж­чин. При выявлении снижения активности α-Gal A в той же лаборатории выполнялся анализ мутации гена GLA методом прямого автоматического секвенирования (экзоны 1-7 гена GLA, а также прилега­ющие интронные области). При обследовании чле­нов семьи больных с БФ одновременно проводился как ферментативный, так и генетический анализ, учитывая более высокую вероятность заболевания и тот факт, что ферментативная активность может быть нормальной у женщин с БФ.

На поздних этапах скрининга у ряда пациен­тов, помимо исследования активности α-Gal A, также выполнялось количественное определение глоботриазилсфингозина (Lyso-Gb3). «Положи­тельным» являлось выявление повышения Lyso- Gb3 более 5,0 нг/мл. Однако с учетом относи­тельно небольшого числа выполненных анализов Lyso-Gb3 эти данные в приведенном анализе не учитывались.

 

Таблица 2 / Table 2

Общие данные по скрининг-исследованиям БФ среди больных с ХБП в различных странах (адаптировано из Trachoo O. et al., 2017) [11])

General data on screening studies of BF among patients with CKD in various countries (adapted from Trachoo O. et al., 2017) [11]

Страна

Пол

Число пациентов

Выявлено случаев БФ

Распространенность(%)

Ссылка

Япония

М и Ж

722

2

0,28

Utsumi et al., 2000

Япония

М

514

6

1,17

Nakao et al., 2003

Голландия

М

508

1

0,2

Linthorst et al., 2003

Австрия

М и Ж

2480

4

0,16

Kotanko et al., 2004

Франция

М и Ж

106

1

0,94

Bekri et al., 2005

Япония

М

450

1

0,22

Ichinose et al., 2005

Япония

М и Ж

696

5

0,72

Tanaka et al., 2005

Чехия

М и Ж

3370

5

0,15

Merta et al., 2007

Литва

М

536

0

0

Maslauskiene et al., 2007

Канада

М

499

0

0

Andrade et al., 2008

Бразилия

М

558

2

0,36

Porsch et al., 2008

Голландия

М и Ж

922

3

0,33

Terryn et al., 2008

Испания

М и Ж

911

5

0,55

Gaspar et al., 2010

Англия

М

155

0

0

Wallin et al., 2011

Япония

М и Ж

933

3

0,32

Nishino et al., 2012

Япония

М

1080

2

0,19

Doi et al., 2012

Турция

М

808

2

0,25

Kalkan Ucar et al., 2012

Япония

М

1453

3

0,21

Maruyama et al., 2013

Турция

М и Ж

1136

2

0,18

Okur et al., 2013

Ливан

М

275

0

0

Kabalan et al., 2013

Испания

М и Ж

3650

11

0,3

Hererra and Miranda, 2014

Тайланд

М и Ж

142

0

0

Trachoo et al., 2017

Итого

 

21904

58

0,26

 

Диапазон нормальных значений α-Gal A и Lyso-Gb3 был предоставлен соответствующими лабораториями согласно используемым анализа­торам и реактивам.

Статистический анализ выполняли с использо­ванием пакета прикладных статистических про­грамм «SPSS 17.0, SPSS Ink» (США). Применяли стандартные методы описательной статистики: вычисление средних значений и стандартного от­клонения (Χ±σ). Достоверность различий коли­чественных параметров определяли с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Достоверными считали различия при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациентов, принявших уча­стие в скрининге, составил 55 ± 12 лет, большин­ство (74 %) - мужского пола. 269 пациентов (15 % от общего числа) имели додиализные стадии ХБП. По результатам обследования средний уровень α-Gal A в когорте составил 5,39 ± 2,69 мкмоль/л/ч. Активность α-Gal A у додиализных пациентов была достоверно выше (7,5 ± 3 мкмоль/л/ч), чем у больных, получающих постоянную ЗПТ (4,3 ± 2,3 мкмоль/л/ч, р<0,001). Также были выявлены до­стоверно более высокие значения α-Gal A у муж­чин (5,9 ± 3,4 мкмоль/л/ч) по сравнению с женщи­нами (3,4±2,3 мкмоль/л/ч, р<0,001).

 

Таблица 3 / Table 3

Информация по выявленным случаям БФ

Information on identified cases of CF

Возраст, лет

Диагноз

Длительность ЗПТ на мо­мент выявления БФ, лет

Активность α-Gal A, мкмоль/л/ч

Мутация гена GLA

1

28

Врожденная дисплазия почек

16

0,93

с.818Т>С

2

35

Хронический нефритический син­дром - неуточненное изменение

7

1,14

c.427G>A

3

29

Хронический гломерулонефрит

2

0,84

a508G>T

4

68

Нефросклероз

1

1,04

c.895G>C

Снижение активности α-Gal A было выявле­но у 6 пациентов, постоянно получавших ЗПТ. При генетическом исследовании у одного паци­ента обнаружен полиморфизм (c.-10C>T—c.640- 16A>G—c.1000-22C>T - гемизигота, гаплотип, описанный у пациентов с фенотипическими про­явлениями БФ [13]). Еще у двух пациентов при дальнейшем генетическом обследовании не было выявлено изменений, характерных для БФ. При ге­нетическом обследовании троих пациентов выяв­лена ранее не диагностированная БФ (c.427G>A, с.818Т>С, c.895G>C). Для валидного расчета рас­пространённости заболевания в выбранном ре­гионе в анализ был включен один больной с ХБП С5д с ранее диагностированной БФ с назначенной фермент-замещающей терапией (a508G>T). Вви­ду отсутствия положительных результатов среди пациентов с додиализными стадиами ХБП, расчет распространенности БФ касался только больных с ХБП С5д (n=1566). Таким образом, распростра­ненность БФ в изученной когорте больных соста­вила 0,26 % (1/392).

Сводная информация по выявленным случаям БФ представлена в табл. 3. Пациент № 3 на мо­мент выполнения скрининга длительно получал фермент-замещающую терапию, среди родствен­ников мутация была выявлена еще в одном слу­чае. Пациент № 4 от фермент-замещающей тера­пии категорически отказался, среди родственни­ков новых случаев БФ выявлено не было.

Мы приводим более подробное описание двух клинических случаев (пациенты № 1 и 2) выявле­ния БФ:

Больной Е., 1987 г.р., с детства предъявлял жало­бы на низкое потоотделение, плохо переносил жару (повышение температуры тела до 38 °С). С 9 лет бес­покоили боли в кистях и стопах без видимой причины, продолжавшиеся до 1 нед и возникавшие один раз в 2-3 мес. Прием нестероидных противовоспалитель­ных средств не помогал. С 10 лет отмечались задержка роста, изменения черт лица. С этого же момента - из­менения в анализах мочи (протеинурия), поставлен диагноз: врожденная дисплазия почек. С 14 лет - сни­жение функции почек, артериальная гипертензия, ане­мия. Ввиду прогрессивного снижения функции почек, в 16 лет начата постоянная заместительная почечная терапия гемодиализом.

В 25 лет - повторные судорожные приступы, по­ставлен диагноз эпилепсии, назначена терапия трилеп- талом, после чего приступы не беспокоили. По резуль­татам ЭКГ - признаки выраженной гипертрофии мио­карда левого желудочка. При эхокардиографии и МРТ сердца выявлено утолщение миокарда задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки до 14-15 мм. МРТ головного мозга - мелкая кавернома в левой центральной доле.

В 28 лет при скрининге выявлено снижение актив­ности α-Gal A (0,93 мкмоль/л/ч) и мутация гена GLA (с.818Т>С), установлен диагноз: болезнь Фабри (му­тация в гене GLA, снижение активности α-Gal A) с поражением почек (ХБП С5д, гемодиализ с 2003 г.), периферической нервной системы (акропарастезии), сердца (концентрическая гипертрофия миокарда лево­го желудочка), гипогидрозом. При консультации оку­листом вортексная кератопия не обнаружена. Назна­чена фермент-замещающая терапия: агалсидаза-альфа («Реплагал») в дозе 0,2 мг/кг 1 раз в 2 нед после сеанса гемодиализа. При обследовании родственников новых подтвержденных случаев БФ не выявлено.

Больной П., 1980 г.р. Подробное выяснение анамнеза заболевания и жизни затруднено ввиду интеллектуально-мнестических изменений. Терапия гемодиализом начата в 2009 году, основной диагноз - хронический нефритический синдром - неуточненное изменение. С 2005 года - эпилептическая болезнь, со­стоит на учете у эпилептолога. С противосудорожной целью постоянно назначен депакин, который прини­мает нерегулярно. На фоне нерегулярного приема депакина увеличилась судорожная активность, частота приступов достигает до 3 раз/нед в ходе процедуры ГД, о приступах в домашних условиях не сообщает. На фоне частых судорожных припадков произошли изменения личности: агрессия, расторможенность в поведении, снижение критики к своему состоянию, к окружающим. Дважды за период 2013-2015 гг. госпи­тализации в психоневрологический диспансер. В ходе госпитализации была суицидная попытка. Продолжает принимать противосудорожную, седативную терапию. По результатам ЭКГ - выраженная гипертрофия лево­го желудочка с дистрофией миокарда.

В 35 лет при скрининге выявлено снижение актив­ности α-Gal A (1,14 мкмоль/л/ч) и мутация гена GLA (c.427G>A), установлен диагноз: болезнь Фабри (му­тация в гене GLA, снижение активности α-Gal A) с по­ражением почек (ХБП С5д, гемодиализ с 2009 г.), цен­тральной нервной системы (эпилептическая болезнь), сердца (концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка). При дальнейшем обследовании родствен­ников у матери пациента П., 1961 года рождения, вы­явлена мутация c.427G>A в гетерозиготном состоянии, приводящая к аминокислотной замене p.Ala143Thr. Фермент-замещающая терапия не назначена ввиду вы­раженных интеллектуально-мнестических изменений и низкой комплаентности больного.

ОБСУЖДЕНИЕ

Основными результатами данного исследова­ния можно считать следующие:

  1. Распространенность болезни Фабри в изу­ченной когорте больных ХБП С5д в Российской Федерации составила 0,26 % (1/392).
  2. Определение активности α-Gal A в формате скрининга в группах высокого риска является эф­фективным способом выявления БФ.
  3. Во всех случаях БФ не была своевременно диагностирована, что привело к тяжелым орган­ным поражениям и отсрочке начала фермент- замещающей терапии.

Распространенность болезни Фабри по резуль­татам скрининг-обследования в различных стра­нах варьирует в широких приделах, что, однако, говорит скорее о эффективности определенного дизайна и методов исследования, чем о какой- либо эндемичности заболевания [11]. По результа­там нашего исследования распространённость БФ в исследованной когорте в Российской Федерации составила 0,26 %, что достоверно не отличается от средних значений по результатам скрининга в дру­гих станах. В одном из выявленных по результатам скрининга случае пациенту была начата фермент-замещающая терапия Агалсидазой-альфа (Реплагал), что способствует замедлению накопления гликосфинголипидов и улучшает долгосрочный прогноз при БФ. Несмотря на то, что функция по­чек у данного пациента безвозвратно утрачена, назначение фермент-замещающей терапии в этом случае принципиально с позиции профилактики жизнеугрожающих сердечно-сосудистых и цере­броваскулярных осложнений [14]. Кроме того, с учетом молодого возраста больного наличие диа­лизной стадии ХБП ставит актуальный вопрос о трансплантации почки, результаты которой могут принципиально зависеть от проводимой ферментзамещающей терапии как профилактике рециди­вов заболевания в трансплантате [15].

Часто диагноз болезнь Фабри ставится с опо­зданием, что подтверждают как данные нашего исследования, так и данные регистра БФ [9]. В двух описанных ранее случаях исходный диагноз не был подтвержден морфологически. К момен­ту выявления БФ оба пациента длительно полу­чали заместительную почечную терапию, имели осложнения со стороны сердечно-сосудистой си­стемы (ГЛЖ), а также центральной нервной си­стемы (эпилептическая болезнь). Таким образом, несвоевременное выявления БФ привело к разви­тию тяжелого полиорганного поражения.

Следует отметить, что в обоих случаях симпто­мы заболевания не были ярко специфичными и за­подозрить БФ на ее ранних этапах было затруд­нительно. Тем более актуальным представляется скрининг-обследование на БФ больных с ХБП на самых ранних этапах развития заболевания. В на­шем исследовании была убедительно продемон­стрирована эффективность скрининга БФ с опре­делением активности α-Gal A по методу «сухого пятна» у пациентов, получавших постоянную те­рапию гемодиализом. Во многих работах, связан­ных с выявлением БФ в группах высокого риска, данный метод зарекомендовал себя положитель­но, как оправданный с позиции «затраты-эффек­тивность», простой в выполнении, не требующий особых условий при транспортировке в лаборато­рию [16].

Необходимо подчеркнуть, что проблема скри­нинга БФ в группах высокого риска не ограничи­вается обследованием пациентов с ХБП. Полиор- ганный характер заболевания обуславливает раз­личные фенотипические варианты течения, при которых манифестация болезни может проявиться в виде жизнеугрожающих сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий. Тот факт, что основная масса работ по скринингу БФ выполнена именно среди пациентов с ХБП, объясняется лишь тем, что при адекватной заместительной почечной терапии больные с БФ имеют относительно удо­влетворительный прогноз для длительного лече­ния, а также сравнительной простотой в скрининге среди больных, регулярно посещающих процеду­ры гемодиализа. Однако наличие данных о выявле­нии БФ, как причине криптогенных инсультов [17], инфарктов и гипертрофической кардиомиопатии [18], рассеянного склероза [19], в особенности - у пациентов молодого возраста, обуславливает необ­ходимость более широкого подхода в отношении выполнения программ скрининга в группах высо­кого риска по БФ.

В нашем исследовании имели место два основ­ных ограничения. Во-первых, скрининг больных женского пола производился по стандартной ме­тодике с определением активности α-Gal A по методу «сухого пятна», в то время как, согласно рекомендациям European Renal Best Practice, «.. .У женщин необходимо проводить генетический ана­лиз мутаций, так как исключительно измерение активности фермента может давать ложноотрица­тельный результат у более чем одной трети обще­го числа пациенток с болезнью Фабри» [8]. Кроме того, согласно некоторым недавним работам [20, 21], по сравнению с определением активности α-Gal A большей чувствительностью и специфич­ностью в отношении скрининг-выявления БФ, в том числе среди женщин, обладает методика ко­личественного определения глоботриазилсфин- гозина (Lyso-Gb3), анализ которого производился лишь на поздних этапах скрининга. Таким обра­зом, мы не исключаем возможности ложноотри­цательных результатов в скринированной группе женского пола и необходимости дальнейшего их генетического обследования.

Вторым существенным ограничением может являться использование уровней скрининговой «отсечки» (cutoff) α-Gal A и Lyso-Gb3 исходно со­ответствующих диапазону нормальных значений, предоставленных соответствующими лаборатори­ями [активность фермента более 1,89 мкмоль/л/ч (0,8-15 мкмоль/л/ч), концентрация Lyso-Gb3 более 5,0 нг/мл]. В некоторых ранних работах использо­вались более низкие значение cutoff α-Gal A, такие как 1,5 мкмоль/л/ч [22, 23], и высокие значения диа­пазона нормы Lyso-Gb3, такие как диапазон от 3,88 до 9,87 нг/мл [24]. Согласно данным ряда недавних исследований, имеется тенденция к пересмотру уровня нормы либо к гендер-ориентированному подходу к скринингу с целью предупреждения ложноотрицательных результатов. Так, в рабо­те Objoon Trachoo et al. (2017), в которой для вы­полнения скрининга использовался алгоритм диагностики БФ клиники Mayo [25], пороговыми значениями α-Gal A являлись 1,2 мкмоль/л/ч для мужчин и 2,8 мкмоль/л/ч для женщин [11]. В то же время, в работе Hiroki Maruyama et al. (2018) положительным считался результат определения α-Gal A меньше 4 мкмоль/л/ч и Lyso-Gb3 более 2 нг/мл [20]. Безусловно, выбор пороговых значений во многом определялся методикой, используемой в конкретной лаборатории. В большинстве скрининговых программ также учитывались вероятные популяционные вариации нормы. Полученные в нашем исследовании достоверные различия уровней α-Gal A у больных с ХБП С5д и додиализных пациентов могут говорить о необходимости дифференцированной трактовки результатов в этих группах, а различия в уровнях между мужчинами и женщинами подтверждают рекомендации Mayo по гендерным отличиям cutoff. Таким образом, мы не можем исключить ложноотрицательных результатов в процессе проведения скрининга с использованием выбранных диапазонов нормы, в особенности среди женщин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования подтвержда­ют тот факт, что болезнь Фабри среди пациентов с ХБП С5д не является столь редким заболеванием, как в общей популяции, и подтверждают необхо­димость скрининга в данной когорте высокого ри­ска. Предпочтительным является осуществление скрининг-диагностики на ранних, додиализных стадиях развития как ХБП, так и болезни Фабри.

Список литературы

1. Фомин ВВ, Пулин АА, Мухин НА. Нефропатия при болезни Фабри: возможности радикального улучшения прогноза при орфанных заболеваниях. Тер арх 2013; 6: 4–9 [Fomin VV, Pulin AA, Mukhin NA. Nefropatiya pri bolezni Fabri: vozmozhnosti radikal'nogo uluchsheniya prognoza pri orfannykh zabolevaniyakh. Ter arkh 2013; 6: 4–9]

2. Mehta A, Beck M, Eyskens F et al. Fabry disease: a review of current management strategies. QJM 2010; 103(9):641–659

3. Ramaswami U, Whybra C, Parini R et al. Clinical manifestations of Fabry disease in children: data from the Fabry Outcome Survey. Acta Paediatr 2006; 95(1):86–92

4. Фомин ВВ, Пулин АА, Аксенова ОА и др. Тяжелое поражение подоцитов, выявленное при электронной микроскопии почечного биоптата, у пациента с болезнью Фабри без выраженных изменений мочи и почечной недостаточности. Клин нефрол 2012; 1: 55–58 [Fomin VV, Pulin AA, Aksenova OA i dr. Tyazheloye porazheniye podotsitov, vyyavlennoye pri elektronnoy mikroskopii pochechnogo bioptata, u patsiyenta s bolezn'yu Fabri bez vyrazhennykh izmeneniy mochi i pochechnoy nedostatochnosti. Klin nefrol 2012; 1: 55–58]

5. Schiffmann R, Hughes DA, Linthorst GE et al. Screening, diagnosis, and management of patients with Fabry disease: conclusions from a "Kidney Disease: Improving Global Outcomes" (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 2017; 91(2):284– 293. Doi: 10.1016/j.kint.2016.10.004

6. Ortiz A, Cianciaruso B, Cizmarik M et al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 769–775

7. West M, Nicholls K, Mehta A et al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1132–1139

8. Terryn W, Cochat P, Froissart R et al. Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(3):505–517

9. Eng CM, Fletcher J, Wilcox WR et al. Fabry disease: baseline medical characteristics of a cohort of 1765 males and females in the Fabry Registry. J Inherit Metab Dis 2007;30:184–192

10. Barba-Romero MA, Rivera-Gallego A, Pintos-Morell G. Fabry disease in Spain: description of Spanish patients and a comparison with other European countries using data from the Fabry Outcome Survey (FOS). Int J Clin Pract 2011;65:903–910

11. Trachoo O, Jittorntam P, Pibalyart S et al. Screening of Fabry disease in patients with end-stage renal disease of unknown etiology: the first Thailand study. J Biomed Res 2016; 31(1):17–24 Doi: 10.7555/JBR.31.20160063

12. Моисеев СВ, Намазова-Баранова ЛС, Савостьянов КВ и др. Болезнь Фабри у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом. Нефрология и диализ 2017; 3:382–388 [Moiseyev SV, Namazova-Baranova LS, Savost'yanov KV i dr. Bolezn' Fabri u patsiyentov, poluchayushchikh lecheniye programmnym gemodializom. Nefrologiya i dializ 2017;3:382–388] Doi: 10.28996/1680-4422-2017-3-382-388

13. Bono C, Nuzzo D, Albeggiani G et al. Genetic screening of Fabry patients with EcoTILLING and HRM technology. BMC Res Notes 2011; 4:323. Doi: 10.1186/1756-0500-4-323

14. Eng CM, Germain DP, Banikazemi M et al. Fabry disease: guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genet Med 2006; 8(9): 539–548

15. Niaudet P. Living donor kidney transplantation in patients with hereditary nephropathies. Nat Rev Nephrol 2010; 6(12): 736–743

16. Chamoles NA, Blanco M, Gaggioli D. Fabry disease: enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper. Clin Chim Acta 2001; 308(1-2): 195–196

17. Shi Q, Chen J, Pongmoragot J et al. Prevalence of Fabry disease in stroke patients – a systematic review and metaanalysis. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014; 23(5): 985–992

18. Seo J, Kim M, Hong GR et al. Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a practical approach to diagnosis. J Hum Genet 2016; 61(9): 775–780

19. Saip S, Uluduz D, Erkol G. Fabry disease mimicking multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg 2007; 109(4): 361–363

20. Maruyama H, Miyata K, Mikame M et al. Effectiveness of plasma lyso-Gb3 as a biomarker for selecting high-risk patients with Fabry disease from multispecialty clinics for genetic analysis. Genet Med 2018; 15. Doi: 10.1038/gim.2018.31. [Epub ahead of print]

21. Ouyang Y, Chen B, Pan X et al. Clinical significance of plasma globotriaosylsphingosine levels in Chinese patients with Fabry disease. Exp Ther Med 2018;15(4):3733–3742. Doi: 10.3892/etm.2018.5889. Epub 2018 Feb 26

22. Kotanko P, Kramar R, Devrnja D et al. Results of a nationwide screening for Anderson-Fabry disease among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15(5):1323–1329

23. Merta M, Reiterova J, Ledvinova J et al. A nationwide blood spot screening study for Fabry disease in the Czech Republic haemodialysis patient population. Nephrol Dial Transplant 2007;22(1):179–186

24. Kim JY, Hyun YY, Lee JE et al. Serum globotriaosylceramide assay as a screening test for fabry disease in patients with ESRD on maintenance dialysis in Korea. Korean J Intern Med 2010;25(4):415–421. Doi: 10.3904/kjim.2010.25.4.415.Ep

25. https://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/89407


Об авторах

К. A. Вишневский
Отделение хронического гемодиализа Городской больницы №15, Санкт-Петербург
Россия

Вишневский Константин Александрович, канд. мед. наук

198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4. Городская больница №15, заведующий отделением хронического гемодиализа; 197022, Россия, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней.

Тел.: (812)736-93-42 



E. В. Фролова
Отделение хронического гемодиализа Городской больницы №15, Санкт-Петербург
Россия

Фролова Екатерина Валентиновна

198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4. Городская больница №15, отделение хронического гемодиализа.

Тел.: (812)736-93-42 



О. М. Домашенко
Отделение хронического гемодиализа Городской больницы №15, Санкт-Петербург
Россия

Домашенко Ольга Михайловна

198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 4. Санкт-Петербургское Городское Бюджетное Учреждение Здравоохранения «Городская больница №15», отделение
хронического гемодиализа.

Тел.: (812)736-93-42 



Т. В. Прошина
Отделение хронического гемодиализа Городской больницы №15, Санкт-Петербург
Россия

Прошина Татьяна Викторовна

191104, Санкт-Петербург, ул. Жуковского, д. 1. Городской Нефрологический Центр.

Тел.: (812)275-73-37 



О. В. Макарова
Центр амбулаторного гемодиализа «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс», Невский нефрологический центр, Санкт-Петербург
Россия

Макарова Оксана Валерьевна

193318, Санкт-Петербург, ул. Бадаева, д. 1, корп. 1, лит А. Центр амбулаторного гемодиализа «Б. Браун Авитум Руссланд Клиникс», Невский нефрологический центр.

Тел.: (812) 640-13-04 



А. Ш. Румянцев
Кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета; кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Проф. Румянцев Александр Шаликович, д-р мед. наук

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, кафедра пропедевтики внутренних болезней

199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7/9. Кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета.

Тел.: (812)234-01-65 



A. Ю. Земченков
Кафедра внутренних болезней и нефрологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова; кафедра нефрологии и диализа Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова
Россия

Земченков Александр Юрьевич, канд. мед. наук

197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17. Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, доцент кафедры нефрологии и диализа;

191015, Россия, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41. Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии.

Тел.: (812)275-73-28 



Для цитирования:


Вишневский К.A., Фролова E.В., Домашенко О.М., Прошина Т.В., Макарова О.В., Румянцев А.Ш., Земченков A.Ю. СКРИНИНГ-ДИАГНОСТИКА БОЛЕЗНИ ФАБРИ СРЕДИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ. Нефрология. 2019;23(1):51-59. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-51-59

For citation:


Vishnevskii K.A., Frolova E.V., Domashenko O.M., Proshina T.V., Makarova O.V., Rumyantsev A.S., Zemchenkov A.Yu. SCREENING DIAGNOSTICS OF FABRIC DISEASE AMONG PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE IN THE NORTH-WESTERN REGION OF RUSSIA. Nephrology (Saint-Petersburg). 2019;23(1):51-59. (In Russ.) https://doi.org/10.24884/1561-6274-2019-23-1-51-59

Просмотров: 312


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)