Прогностическая значимость интервала QT у пациентов с хронической болезнью почек 5д стадии

ВВЕДЕНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания являют­ся основной причиной госпитализаций и смерт­ности у пациентов с терминальной стадией по­чечной недостаточности (тПН) на гемодиализе (ГД). Несомненно, что к этому предрасполагают исходная кардиоваскулярная патология, а также сахарный диабет. Однако хроническая болезнь почек представляет самостоятельный фактор ри­ска [1, 2]. В частности, об этом свидетельствует то, что относительный риск смерти от сердечно­сосудистых заболеваний у пациентов на ГД после коррекции на пол, возраст и этническую принад­лежность в 20 раз выше по сравнению с общей популяцией [3]. В США ведущим механизмом танатогенеза у ГД больных считается аритмоген- ный. С ним связывают 61 % кардиальных смертей (или 27 % смертей от любой причины) [4]. Среди неинвазивных предикторов пароксизмов аритмий в популяции, особенно жизнеугрожающих, боль­шое внимание уделяют таким показателям ЭКГ, как интервал QT и его дисперсия [5]. Интервал QT на стандартной ЭКГ - это время от инициа­ции деполяризации желудочков (начало зубца Q) до завершения реполяризации (конец зубца T). Данный показатель представляет собой маркер возможных дефектов реполяризации и предложен в качестве меры регионарной электрической ге­терогенности миокарда как вероятного субстрата для тахиаритмий.

Разработаны общепопуляционные норматив­ные критерии для скорригированного интервала QT. Однако даже врач кабинета функциональной диагностики не всегда знает, какая из формул для его расчета реализована в имеющемся у него ап­парате. Кроме того, для состояния полиорганной недостаточности, в котором находится пациент с тПН, возможно, требуется корректировка популя­ционных нормативов. Цель исследования - уточ­нить безопасный диапазон значений скорригированного интервала QT и выявить факторы риска, способствующие его увеличению у пациентов с тПН, получающих лечение программным ГД.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное когортное исследование были включены 70 пациентов с тПН, получавших лечение программным ГД, в том числе 26 мужчин и 44 жен­щины, средний возраст которых составил 58,5±14,7 лет. Наблюдение проводили в течение 5 лет.

Критерии включения пациентов в исследова­ние:

• ХБП С5д при длительности диализного лече­ния не менее 1 года.
• Внезапная сердечная смерть (ВСС).

Критерии исключения из исследования:

• возраст старше 70 лет;
• перманентные нарушения ритма и проводи­мости;
• прием лекарственных препаратов, влияющих на продолжительность интервала QT;
• наличие в анамнезе ОИМ и сахарного диабета;
• застойная сердечная недостаточность;
• резистентная артериальная гипертензия;
• злоупотребление алкоголем;
• белково-энергетическая недостаточность сред­ней и тяжелой степени тяжести;
• злокачественная опухоль;
• индекс коморбидности Чарлсон более 5 баллов;
• ожидаемая смерть в течение ближайших 6 месяцев;
• некомплаентность.

В структуре ХБП у пациентов преобладающим являлся первичный гломерулонефрит (35,7 %). Сахарный диабет и поликистоз почек были менее распространены (14,3 % и 12,9 % соответственно). Реже встречались гипертоническая болезнь, вто­ричный гломерулонефрит, пиелонефрит (8,6 %, 7,1 % и 5,7 % соответственно), а также другие за­болевания.

Основные клинико-лабораторные данные на момент включения пациентов в исследование приведены в табл. 1.

Обследованные пациенты характеризовались умеренной систолической артериальной гипер­тензией, тенденцией к тромбоцитопении, тен­денцией к гиперфосфатемии, гиперпаратиреозом легкой степени.

У всех пациентов выполнено традиционное клинико-лабораторной обследование, ЭХОКГ.

Рассчитывали скорригированную на частоту сокращений желудочков величину интервала QT взаимосвязана с частотой сокращения желудоч­ков. Для этого предложено несколько формул [6-9]. Традиционно используют формулу Базетта, однако она не вполне корректна при тенденции к тахикардии и брадикардии. Поэтому мы произво­дили расчеты по формуле Framingham [7]:

QTc = QT + 0,154 (1000 - RR),

где QTc - корригированная (относительно частоты сокращений желудочков) величина интервала QT;

RR - расстояние между соседними комплекса­ми QRS в миллисекундах.

Использовали пороговый метод, при котором конец зубца T определяли как пересечение ко­нечной части зубца T с изоэлектрической линией [10]. В качестве критериев увеличения интервала QT считали его длительность > 460 мс у женщин и 450 мс у мужчин [11].

Оценку смертности проводили с учетом абсо­лютного и относительного числа смертей за иссле­дуемый период времени, а также учитывали сум­марный срок наблюдения (на 100 пациенто-лет).

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием общепринятых пара­метрических и непараметрических методов. При­меняли стандартные методы описательной стати­стики. Центральные тенденции при нормальном распределении признака оценивали по величине средних значений и среднеквадратического откло­нения (Μ±σ). Статистическую значимость меж- групповых различий количественных переменных определяли с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), критерия Манна - Уитни или Уилкоксо- на, бинарных переменных - с помощью х²-критерия. Для оценки взаимосвязи двух переменных исполь­зовали корреляционный анализ с расчетом непара­метрического коэффициента корреляции Спирмена (Rs). Для определения прогностически значимых значений применяли методы С-статистики. Выжи­ваемость рассчитывали по методу Каплана-Мейе­ра. Нулевую гипотезу (ошибка первого рода) отвер­гали при p<0,05. Для расчетов использовали пакет прикладных статистических программ «Statistica Ver. 8.0» («StatSoft, Inc.», США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В течение 5 лет наблюдения умерли 23 пациен­та (табл 2). Среди больных с основным диагнозом хронический пиелонефрит за 5 лет наблюдения не умер никто. Наиболее низкой смертность была среди пациентов с первичным хроническим гломерулонефритом (24 %).

Наиболее высокая доля случаев внезапной сер­дечной смерти была отмечена среди пациентов с гипертонической болезнью (50,0 %), аутосомнодоминантным поликистозом почек (44,4 %), са­харным диабетом (40,0 %), вторичным хрониче­ским гломерулонефритом.

В табл. 3 представлены результаты эхокардиографии в зависимости от клинического исхода.

При проведении ЭХОКГ были выявлены при­знаки умеренной гипертрофии левого желудочка и начальной диастолической дисфункции. Стати­стически значимых различий между показателя­ми в группе живых и умерших не выявлено.

В табл. 4 представлено распределение паци­ентов в зависимости от характера лекарственной терапии и исхода.

Практически все пациенты принимали кальцимиметики и большинство получали препараты эритропоэтина, а также железа. иАПФ в группе умер­ших не принимал никто. Однако статистически значимых различий между показателями в группе живых и умерших по приему различных групп ле­карственных препаратов выявлено не было.

Не выявлено взаимосвязи ВСС и половой при­надлежности (р=0,416), возраста (р=0,297), дли­тельности заместительной почечной терапии (р=0,099), частоты госпитализаций (р=0,456), ча­стоты тромбоза фистулы (р=0,085), наличием кли­нических проявлений ИБС (р=0,327), ОИМ в анам­незе (р=0,373), ИМТ (р=0,100), величиной систоли­ческого АД (р=0,567), величиной диастолического АД (р=0,697), эпизодами интрадиализной гипотен­зии (р=0,835), концентрацией С-реактивного бел­ка (р=0,312), концентрацией сывороточного калия (р=0,992), концентрацией сывороточного натрия (р=0,360), концентрацией сывороточного кальция (р=0,298), концентрацией неорганического фос­фата (р=0,331), концентрацией сывороточного альбумина (р=0,070), концентрацией щелочной фосфатазы (р=0,238), концентрацией общего холе­стерина (р=0,838), концентрацией триглицеридов (р=0,312), концентрацией паратиреоидного гормо­на (р=0,312), трансферрина (р=0,071), размерами левого предсердия (р=0,260), размерами левого же­лудочка в систолу (р=0,201) и диастолу (р=0,580), индексом массы миокарда (р=0,190). Вместе с тем определены взаимосвязи с концентрацией сыворо­точного креатинина до ГД (Rs= -0,280, р=0,036), концентрацией сывороточной мочевины до ГД (Rs= -0,343, р=0,009), концентрацией ферритина (Rs= -0,277р=0,040).

Учитывая разное число мужчин и женщин сре­ди обследуемых, показатели смертности рассчи­тывали отдельно для каждой из гендерных групп. Для мужчин смертность составила 27 %, или 6,7 за 100 пациенто-лет (6,7 на 100 человек в год). Для женщин соответственно 36,4 %, или 8,5 за 100 пациенто-лет (8,5 на 100 человек в год). Шанс развития ВСС для мужчин составил 0,37, для жен­щин 0,57. Таким образом, риск ВСС у женщин в 1,5 раза выше, чем у мужчин.

Нормативы для интервала QT предложены для общей популяции. Мы рассчитали прогностиче­ски значимую величину интервала QT в отноше­нии ВСС у наших пациентов, используя методы С-статистики (рис. 1). Независимо от пола, таковой оказалась величина интервала QT равная 440 мсек и более: индекс Йодена 0,956; площадь под ROC кривой 0,978 (95 % ДИ 0,911-0,998), р=0,0001. Чувствительность 95,6 %, специфич­ность 100 %.

На рис. 2 представлена кумулятивная выжи­ваемость пациентов в зависимости от величины интервала QT.

Ряд определяемых показателей в течение пяти­летнего срока наблюдения изменился. Динамика в абсолютном выражении (дельта) коррелировала с величиной QT: дельта ИМТ Rs= -0,458 p=0,002; дельта гемоглобина Rs= -0,338 p=0,025; дельта ширины распределения тромбоцитов по объему Rs=0,377 p=0,011. В табл. 5 представлены данные об изменениях перечисленных показателей в со­четании с результатами логистического регресси­онного анализа относительно величины интерва­ла QT>0,44.

ОБСУЖДЕНИЕ

Под нашим наблюдением в течение 5 лет находилась группа клинически стабильных диализных пациентов. Собственно сам термин «внезапная сердечная смерть» подразумева­ет, что предсказать данную ситуацию пока не представляется возможным. Учитывая высокую сердечно-сосудистую смертность (в том числе и за счет ВСС) среди пациентов, получающих за­местительную почечную терапию, мы все же по­пытались выявить факторы риска. Доля женщин среди наблюдаемых была в 1,5 раза больше, чем мужчин, в связи с чем проводили коррекцию по гендерному признаку.

В качестве причин увеличения интервала QT у диализных пациентов обсуждаются несколько групп факторов [12]:

1. Генетические

• Дефекты натриевых и калиевых каналов.
• Дефекты структуры миокарда.

2. Электролитные сдвиги во время сеанса ГД

• Низкая концентрация калия в диализате (2 ммоль/л).
• Низкая концентрация кальция в диализате (1,25 ммоль/л).

• Высокая концентрация бикарбоната в диали­зате (34 ммоль/л).

3. Применение кальцийсодержащих фосфат- биндеров.
4. Избыточное потребление магния.
5. Лекарственные препараты.

• Антиаритмические
• Антибиотики
• Антигистаминные
• Психотропные
• Противоэпилептические
• Противовирусные
• Антигипертензивные

6. Сопутствующие заболевания.
7. Кальцификация коронарных артерий.
8. Ишемическая болезнь сердца.
9. ГЛЖ.
10. Нарушения центральной нервной системы.

Считается, что они могут привести к развитию очагового фиброза/кальцификации миокарда, ней- рогормональной активации, нарушениям ионных токов, возбудимости и проводимости миокарда [13]. Для минимизации перечисленных влияний были определены критерии исключения, список которых поучился довольно внушительным. Дан­ное обстоятельство, с одной стороны, можно рас­сматривать как одно из ограничений исследова­ния, с другой - как важную причину относитель­ной малочисленности группы наблюдения.

По данным D.M. Charytan и др. [14] в США смертность в результате ВСС у пациентов на за­местительной почечной терапии составляет 5,1 на 100 пациенто-лет. В нашем исследовании по­лучены более высокие значения, причем среди женщин этот показатель оказался в 1,5 раза выше по сравнению с мужчинами. Нормативы для ве­личины интервала QT, как уже указывалось, раз­личаются для мужчин и женщин. Однако в публи­кациях, посвященных ВСС, в этом отношении нет единого мнения. В нашем исследовании фактор пола не играл существенной роли при определе­нии критической величины интервала QT как по сырым, так и скорригированным оценкам.

В ряде исследований указывалось на то, что кардиоваскулярные события чаще происходят по­сле двухдневного междиализного промежутка. Так, R.N. Foley и др. [15] при наблюдении более 30 000 диализных пациентов выявили, что оста­новка сердца и инфаркт миокарда развиваются на 30 % чаще при длительном промежутке между сеансами гемодиализа. Однако в цитируемое ис­следование были включены больные с коморбид- ностью, и соответствующей корректировки не проводилось. Среди наших пациентов подобной закономерности выявить не удалось. Возможно, это связано с малочисленностью группы и боль­шим числом критериев исключения.

Среди известных факторов риска кардиоваску­лярной смертности особое значение заслуженно придают артериальной гипертензии. Следует от­метить, что среди наших пациентов средние зна­чения артериального давления не соответствова­ли целевым. Вместе с тем степень его повышения была умеренной. Соответственно, и выражен­ность гипертрофии левого желудочка по данным эхокардиографии была относительно небольшой. Гипертрофия миокарда признается фактором ри­ска увеличения интервала QT [13]. Следователь­но, для наших пациентов она не могла быть наи­более значимой.

Тактика проведения сеанса гемодиализа у на­ших пациентов соответствовала существующим протоколам и не менялась в течение всего време­ни наблюдения. Все больные находились на за­местительной почечной терапии достаточное для адаптации к ней время. Показатели адекватности процедуры, а также концентрация калия и натрия, сыворотки крови были в пределах рекомендуе­мых значений. Поэтому изменения электролит­ного баланса после процедуры гемодиализа [16] вряд ли могли сыграть существенную роль в раз­витии ВСС.

Концентрация С-реактивного белка и величина СОЭ являются довольно «грубыми» показателями воспалительного стресса. Средние их значения у обследуемых теоретически можно было тракто­вать именно так. Однако величина дисперсии по­казателей и результаты корреляционного анализа не подтвердили это впечатление. Таким образом, и системное воспаление, сопровождающееся по­вышением уровней соответствующих цитокинов, в нашем исследовании не могло быть значимым.

Нарушения фосфорно-кальциевого баланса являются характерной особенностью пациентов на заместительной почечной терапии. Однако все пациенты получали препараты из группы кальцимиметиков. Уровень паратиреоидного гормо­на был близок к рекомендуемому, и абсолютные концентрации кальция и неорганического фосфа­та находились в пределах нормальных значений. При проведении корреляционного анализа взаи­мосвязи между перечисленными показателями и ВСС величиной интервала QT выявлено не было.

При проведении ROC-анализа в нашей группе наблюдения критически важная величина интер­вала QT была определена как 440 мсек независи­мо от пола и возраста пациентов. Примечательно, что все пациенты, соответствовавшие данному критерию, умерли в течение 5-летнего срока на­блюдения. Несмотря на то, что это значение су­щественно отличается от официальных рекомен­даций, чрезвычайно высокие чувствительность и специфичность позволяют отнестись к нему с должной долей внимания. Следует подчеркнуть, что речь действительно идет о клинически ста­бильных пациентах, у которых «ничто не предве­щало» летального исхода.

Статистический анализ позволил выявить 3 основных динамических фактора риска, ассоции­рованных с ВСС и увеличением интервала QT: снижение ИМТ, гемоглобина и увеличение ши­рины распределения тромбоцитов. Все они легко определяемы и хотя бы в связи с этим удобны для практического применения. Снижение ИМТ не достигало значений, ассоциированных с белково­энергетической недостаточностью. Важен был сам факт отрицательной динамики, а не его вы­раженность. Ряд публикаций последних лет об­ращали внимание на наличие «обратной эпиде­миологии» у диализных пациентов [17]. Причины этого явления не вполне ясны, однако сомнений не остается: избыточная масса тела ассоцииру­ется с лучшим прогнозом. Наше исследование подтверждает это положение и отчасти помогает понять непосредственную причину - увеличение интервала QT.

Снижение уровня гемоглобина у умерших больных в нашем исследовании было существен­ным, составляя в среднем 15 г/л. При этом данных в пользу язвенного поражения пищеварительного тракта получено не было. Все больные получа­ли препараты железа и эритропоэтина. Счита­ется, что около 10 % получающих заместитель­ную почечную терапию являются эритропоэтин- резистентными [18]. В качестве наиболее частой причины данного явления называют дефицит же­леза, однако даже при внутривенном его введении проблема разрешается далеко не всегда [19]. Не вдаваясь в данной статье в обсуждение возмож­ных причин нечувствительности к эритропоэтину у наших пациентов, полагаем, что факт снижения уровня гемоглобина также следует учитывать со­вместно с анализом динамики интервала QT.

Увеличение ширины распределения тромбоци­тов характерно для тПН. Полагают, что это связа­но с их активацией и сопровождается нарушени­ем трофики эндотелия [20]. Эндотелиальная дис­функция является обязательным этапом кардио­ренального континуума [21], поэтому увеличение объема тромбоцитов ассоциируется с осложнен­ным течением атеросклероза, развитием кардио­васкулярных катастроф [22]. В практической дея­тельности на данный показатель обращается мало внимания, если абсолютное число тромбоцитов укладывается в диапазон нормальных значений. Число исследований, посвященных клинической значимости ширины распределения тромбоцитов, у диализных больных невелико [23]. Мы полага­ем, что данный показатель заслуживает самого пристального внимания и анализа, особенно в случае его увеличения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большинство пациентов, получающих заме­стительную почечную терапию, умирают вне стационара. Формально причину их смерти рас­ценивают как ВСС. Основные механизмы ВСС, в частности, конкретный тип терминальной арит­мии (который следовало бы учитывать при раз­работке мер профилактики), у диализных пациен­тов остаются недостаточно изученными. Данные нашего исследования позволяют предложить для практического применения изучение в динамике интервала PQ в сопоставлении с динамикой ИМТ, уровня гемоглобина и ширины распределения тромбоцитов. Данный подход представляется нам весьма важным в первую очередь у клинически стабильных пациентов при скорригированной на частоту сокращений желудочков величине интер­вала PQ ≥ 440 мсек.