Сравнительное исследование эффективности цитостатической терапии первого выбора ингибиторами кальцинейрина и ингибиторами синтеза нуклеотидов гормоночувствительного, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома у детей

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценить в сравнительном исследовании эффективность цитостатической терапии первого выбора ингибитором кальцинейрина циклоспорином и ингибиторами синтеза нуклеотидов – производными микофеноловой кислоты [микофенолата мофетилом (ММФ)/микофенолатом натрия] рецидивирующего и часто рецидивирующего гормоночувствительного, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома (НС) у детей.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено катамнестическое исследование с оценкой особенностей дебюта, течения, лечения гормоночувствительного НС у 48 детей [29 мальчиков (60 %) и 19 девочек (40 %)] с рецидивирующим и часто рецидивирующим течением, развитием стероидной зависимости и/или токсичности. В сравнительном исследовании оценена эффективность цитостатической терапии первого выбора ингибитором кальцинейрина (циклоспорином) у 17 пациентов и ингибиторами синтеза нуклеотидов (ММФ, микофенолатом натрия) у 31 пациента по длительности ремиссии НС в течение 6 мес и 1 года после лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Установлены статистически значимые различия в длительности ремиссии НС в течение 6 мес и 1 года после цитостатической терапии первого выбора ММФ/микофенолатом натрия и циклоспорином у детей. Ремиссия НС в течение 6 мес после терапии ММФ/микофенолатом натрия сохранялась в 67,7 % (у 21 из 31 пациента) в отличие от таковой после терапии циклоспорином – в 29,4 % (у 5 из 17 пациентов) (р<0,05). Ремиссия НС в течение 1 года после терапии ММФ/микофенолатом натрия сохранялась в 58,1 % (у 18 из 31 пациента) в отличие от таковой после терапии циклоспорином – в 23,5 % (у 4 из 17 пациентов) (р<0,05). Циклоспориновая токсичность диагностирована из 17 пациентов у 5 (29,4 %): повышение креатинина (1), артериальная гипертензия (3), гиперплазия десен (3) при терапии более 12 мес с обратным развитием при отмене. Побочные эффекты терапии ингибиторами синтеза нуклеотидов наблюдались из 31 пациента только у 1 (3,2 %) в виде лимфопенического криза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Ремиссия рецидивирующего и часто рецидивирующего гормоночувствительного, гормонозависимого и со стероидной токсичностью НС у детей в течение 6 мес после цитостатической терапии первого выбора ММФ/микофенолатом натрия или циклоспорином сохранялась в 67,7 и 29,4 % соответственно, в течение 1 года – в 58,1 и 23,5 % соответственно. В результате сравнительного исследования статистически достоверно установлено, что ремиссия НС в течение 6 мес и 1 года сохранялась чаще у детей, получавших терапию первого выбора ММФ/микофенолатом натрия.

1. International study of kidney disease in children. Nephrotic syndrome in children: prediction of hystopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis. Kidney Int 1978;13:159–163

2. International Study of Kidney Disease in Children. The primary nephrotic syndrome in children. Identification of patients with minimal change nephrotic syndrome from initial response to prednisone. J Pediatr 1981;98(4):561–5642

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Groop (2012) KDIGO Clinical Practice Guidelines for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012;2:Suppl:163–171

4. Gbadegesin R, Smoyer W. Nephrotic Syndrome. In Comprehensive Pediatric Nephrology. Editors D. Geary, F. Schaefer. MOSBY 2008;205–218

5. Arbeitsgemeinschaft fur Padiatrische Nephrologie. Short versus standart Prednisolone therapy for initial treatment of idiopathic nephritic syndrome in children. Lancet (1988)1:380–383

6. Niauted P, Boyer O. Idiopathic Nephrotic Syndrome in Children: Clinical Aspects. In Pediatric Nephrology. Editors E Avner, W Harmon, P Niauted. Springer Reference 2016:839–882. doi: 10.1007/978-3-662-43596-0

7. Lombel RM, Gipson DS, Hodson EM. Treatment of steroid-sensitive nephrotic syndrome: new guidelines from KDIGO. Pediatr Nephrol 2013;28(3):415–426. doi: 10.1007/s00467-012-2310-x

8. Querfeld U, Dotsch J, Gellerman J et al. Diagnosis and therapy of idiopathic nephritic syndrome in childhood. Summary of the S2e guidline AWMF registry number 166-001, headed by the German Society for Pediatric Nephrology. Monatsschr Kinderheilkd 2017;165:997–1004

9. Dossier C, Delbet JD, Daoud P. Five-year outcome of children with idiopathic nephritic syndrome: the NEPHROVIR population-based cohort study. PediatrNephrol 2019;34; 6781–678

10. Савенкова НД. Стратегия терапии дебюта, рецидивирующего и часто рецидивирующего гормоночувствительного и гормонозависимого нефротического синдрома с минимальными изменениями у детей. Нефрология 2013;17(3):17–25. doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-3-17-25 Savenkova ND. Treatment strategy for initial of relapsing and frequent relapsing steroid sensitive and steroid dependent minimal change nephritic syndrome in children. Nephrology (Saint-Petersburg) 2013;17(3):17–25. (In Russ.) doi: 10.24884/1561-6274-2013-17-3-17-25

11. Tejani A, Butt K, Trechtman H.Cyclosporin A-induced remission of frequently relapsing nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1988;33:729–734

12. Querfeld U, Weber LT. Mycophenolatemofetil for sustained remission in nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2018;33(12): 2253–2265. doi: 10.1007/s00467-018-3970-y

13. Приходина ЛС, Длин ВВ. Мофетиламикофенолат в лечении гломерулярных болезней: экспериментальные и клинические данные (Обзор литературы). Нефрология и диализ 2005;7(1):25–31

14. Ныркова ПА, Савенкова НД. Исследования эффективности цитостатической терапии часто рецидивирующего, гормонозависимого и со стероидной токсичностью нефротического синдрома у детей. Нефрология 2015;19(1):30–40

15. Hogg R, Fizgibbons L, Bruick J et al. Multicenter trial of mycophenolatemofetil (MMF) in children with steroid dependent (SD) or frequently relapsing (FR) nephrotic syndrome (NS). Report of the southwest pediatric nephrology study group. Abstract book from the World Congress of Nephrology. June 8-12, Berlin Nephrol Dial Transplant 2003;18(Suppl. 4):261

16. Mendizabal S, Zamona I, Berbel O et al. Mycophenola-temofetil in steroid/cyclosporine-dependent/resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2005;20(7):914–919. doi: 10.1007/s00467-005-1877-x

17. Al-Akash S, Makdama A. Mycophenolatemofetil in children with steroid-dependent and/or frequently relapsing nephrotic syndrome Ann Saudi Med 2005;25(5):380–384. doi: 10.5144/0256-4947.2005.380

18. Vallejo GG, Liern MM, De Reyes VV et al. Enteric Coated Mycophenolate Sodium in Patients with steroid-dependent nephrotic syndrome. Congress Abstracts the 15th Congress of the International Pediatric Nephrology Association. August 29-September2, 2010, New York. Pediatr Nephrol 2010;25:1886

19. Gellermann J, Weber L, Pape L et al. Mycophenolate Mofetil versus Cyclosporin A in Children with Frequently Relapsing Nephrotic Syndrome. J Am Soc Nephrol 2013;24(10):1689–1697. doi:10.1681/ASN.2012121200

20. Fujinaga S, Ohtomo Y, Umino D. et al. A prospective study on the use of mycophenolatemofetil in children with cyclosporine-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2007;22:71–76. doi:10.1007/s00467-006-0294-0

21. Nickavar A, Safarzadeh AE, Sotoudeh K et al. Mycophenolatemofetil for treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Iran J Kidney Dis 2012; 6(5):346–349

22. Baudouin V, Albrti C, Lapeyraque AL et al. Mycophenolatemofetil for steroid-dependent nephrotic syndrome: a phase II Bayesian trial. Pediatr Nephrol 2012;27(3):389–396. doi:10.1007/s00467-011-2006-7

23. Banerjee S, Pahari A, Sengupta J, Patnaik S. Outcome of severe steroid-dependentnephrotic syndrome treated with mycophenolatemofetil. Pediatr Nephrol 2013;28:93–97. doi:10.1007/s00467-012-2278-6

24. Jellouli M, Fitouhi S, Abidi K et al. Mycophenolatemofetil in treatment of childhood steroid-dependent nephrotic syndrome. Tunis Med 2016(94):221–225

25. Ogarek I, Szczęsny-Choruz E, Wierzchowska-Słowiaczek E et al. Mycophenolatemofetil (MMF) as the first choice immunosuppressive drug in treatment of steroid-dependent nephrotic syndrome in children. Pol Merkur Lekarski 2018;44(262):192–195

26. Basu B, Babu BG, Mahapatra TKS. Long-term efficacy and safety of common steroid-sparing agents in idiopathic nephrotic children. Clin Exp Nephrol 2017;21(1):143–151. doi: 10.1007/s10157-016-1266-8

27. Kim J, Patnaik N, Chorny N et al. Second-Line Immunosuppressive Treatment of Childhood Nephrotic Syndrome: A Single-Center. Experience Nephron Extra 2014;4:8–17. doi: 10.1159/000357355

28. Iijima K, Hamahira K, Tanaka R et al. Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome. Kidney Int 2002;61(5):1801–1805. doi:10.1046/j.1523-1755.2002.00303.x

29. Fujinaga S, Kaneko K, Muto T et al. Independent risk factors for chronic cyclosporine induced nephropathy in children with nephrotic syndrome. Arch Dis Child 2006;91(8):666–670. doi:10.1136/adc.2005.080960

30. Hamasaki Y, Komaki F, Ishikura Ket al. Nephrotoxicity in children with frequently relapsing nephrotic syndrome receiving long-term cyclosporine treatment. Pediatr Nephrol 2017;32(8):1383–1390. doi: 10.1007/s00467-017-3641-4

31. Moustafa BH, Tolba OA. Immunosuppressive therapy in children with steroid-resistant, frequently-relapsing, and steroid-dependent idiopathic nephrotic syndrome: a single center experience. Electron Physician 2016;8(2):2039–2047. doi: 10.19082/2039

32. Kengne-Wafo S1, Massella L, Diomedi-Camassei F et al. Risk factors for cyclosporin A nephrotoxicity in children with steroid-dependantnephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(9):1409–1416. doi: 10.2215/CJN.01520209

33. Nyrkova P, Savenkova N. Efficienty of cytostatic therapy for relapsing and frequently relapsing steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) in children. Pediatr Nephrol 2017;32:1776. Abstracts of the 50 th Anniversary ESPN Meeting, Glasgow, September 2017

34. Kemper MJ, Valentin L, van Husen M. Difficult-to-treat idiopathic nephrotic syndrome: established drugs, open questions and future options. Pediatr Nephrol 2018;33(10):1641–1649. doi: 10.1007/s00467-017-3780-7