Клинико-морфологическая характеристика и отдаленный прогноз при моноклональной гаммапатии ренального значения: опыт одного центра

ВВЕДЕНИЕ И ЦЕЛЬ. Моноклональная гаммапатия ренального значения (МГРЗ) представляет собой отдельную гетерогенную нозологическую группу, при которой поражение почек обусловлено моноклональным иммуноглобулином (ИГ), продуцируемым «небольшим» клоном В-клеточной линии дифференцировки. Анализ отдаленного почечного прогноза при различных клинико-морфологических формах заболевания и разной степени гематологического ответа (ГО) в российской популяции больных стал целью настоящего исследования. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В одноцентровое проспективное исследование за период 01.01.2011–01.03.2020 гг. были отобраны пациенты, удовлетворяющие критериям МГРЗ: морфологически верифицированное поражение почек моноклональным ИГ, содержание аберрантного клона в костном мозге и/или уровень продуцируемого им парапротеина сыворотки/мочи, не удовлетворяющие онкогематологическим критериям для начала терапии. Проанализированы морфологический спектр МГРЗ, виды терапии, гематологический и почечный ответы. ГО оценивали в зависимости от типа моноклонального ИГ согласно принятым критериям. Наличием почечного ответа (ПО) считали снижение суточной протеинурии >30 % от исходного уровня или менее 0,5 г при отсутствии снижения рСКФ > 25 % на момент конца наблюдения. Прогрессирование дисфункции почек документировали при снижении рСКФ >25 % от исходного значения. Регистрировали почечный исход (начало заместительной почечной терапии или рСКФ<15 мл/мин/1,73 м 2 на момент конца наблюдения) и наступление летального исхода. Почечную выживаемость оценивали методом Каплана–Мейера. Медиана периода наблюдения составила 18 (4; 38) мес. РЕЗУЛЬТАТЫ. Частота МГРЗ составила 4,9 % (n=102) от всех выполненных нефробиопсий (n=2042), большинство случаев составили пациенты с AL-амилоидозом (AL, n=73; 71,6 %). Среди случаев неамилоидного варианта МГРЗ (дрМГРЗ, n=29, 28,4 %) наиболее частыми типами поражения почек были болезнь отложения легких цепей (27,6 %) и пролиферативный гломерулонефрит с отложением моноклональных ИГ (27,6 %). Большинство пациентов (80,4 %) получили клон-ориентированное лечение, в 13 случаях была выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. ГО достигнут у 74 % и 80 % получивших терапию больных с AL и дрМГРЗ соответственно. ПО был получен у 42 % пациентов c AL и 62 % пациентов группы дрМГРЗ. Пятилетняя кумулятивная почечная выживаемость достоверно не отличалась между группами и составила 66 % при AL и 44 % при дрМГРЗ (р=0,78). Кумулятивная почечная выживаемость у пациентов, не достигших ГО, составила 42 % и достоверно отличалась от таковой у больных, достигших полного ГО (86 %), р=0,0014. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. МГРЗ представляет собой клинически и морфологически гетерогенную нозологическую группу, которая характеризуется неблагоприятным почечным прогнозом, особенно при отсутствии клон-ориентированного лечения. Терапия МГРЗ должна быть проведена своевременно при участии онкогематолога и нефролога и преследовать целью предотвращение утраты функции почек и увеличение сроков жизни пациента.

AL-амилоидоз, неамилоидные варианты моноклональной гаммапатии ренального значения, моноклональный иммуноглобулин, почечный ответ, гематологический ответ, клон-ориентированное лечение

1. Leung N, Bridoux F, Hutchison CA et al. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood 2012;120(22):4292-4295. https://doi.org/10.1182/blood-2012-07-445304

2. Смирнов АВ, Афанасьев БВ, Поддубная ИВ и др. Моноклональная гаммапатия ренального значения: консенсус гематологов и нефрологов России по введению нозологии, диагностике и обоснованности клон-ориентированной терапии. Нефрология 2019; 23(6): 9-28. https://doi.org/10.36485/1561-62742019-236-9-28

3. Fermand JP, Bridoux F, Dispenzieri A et al. Monoclonal gammopathy of clinical significance: a novel concept with therapeutic implications. Blood 2018;132(14):1478-1485. https://doi.org/10.1182/blood-2018-04-839480

4. Sethi S, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy-associated proliferative glomerulonephritis. Mayo Clin Proc 2013;88(11):12841293. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.08.002

5. Jain A, Haynes R, Kothari J et al. Pathophysiology and management of monoclonal gammopathy of renal significance. Blood Adv 2019; 3(15): 2409-2423. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2019031914

6. Zuo C, Zhu Y, Xu G. An update to the pathogenesis for monoclonal gammopathy of renal significance. Crit Rev Oncol Hematol 2020;149: 102926. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2020.102926

7. Khera A, Panitsas F, Djebbari F et al. Long term outcomes in monoclonal gammopathy of renal significance. Br J Haematol 2019;186(5):706-716. https://doi.org/10.1111/bjh.15987

8. Steiner N, Göbel G, Suchecki P et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) increases the risk for progression to multiple myeloma: an observational study of 2935 MGUS patients. Oncotarget 2017;9(2):2344-2356. https://doi.org/10.18632/oncotarget.23412

9. Храброва МС, Добронравов ВА, Смирнов АВ. Поражения почек, ассоциированные с моноклональными гаммапатиями: одноцентровое исследование. Нефрология 2018; 22(6): 38-46. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2018-22-6-38-46

10. Leung N, Bridoux F, Batuman V et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat Rev Nephrol 2019;15(1):45-59. https://doi.org/10.1038/s41581-018-0077-4

11. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2009; 150 (9): 604-612

12. Сиповский ВГ, Добронравов ВА, Карунная АВ, Смирнов АВ. Клинико-морфологический анализ изменений перитубулярных микрососудов интерстиция почек у больных IgA-нефропатией (IgAN) с оценкой активности лектинового пути системы комплемента. Нефрология 2013;17(4):89-94. https://doi.org/10.24884/1561-6274-2013-17-4-89-94

13. Fermand JP, Bridoux F, Kyle RA et al. How I treat monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Blood 2013;122(22):3583-90. https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-495929

14. Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on freelight chain measurement and cardiac biomarkers: impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012;30(36):4541-9. https://doi.org/10.1200/JCO.2011.37.7614

15. Gertz MA. Waldenström macroglobulinemia: 2018 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2018;1-11. https://doi.org/10.1002/ajh.25292

16. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version 4.2014. Non-Hodgkin’s lymphomas. Режим доступа (available at): https://www.nccn.org/about/nhl.pdf

17. Owen RG, Kyle RA, Stone MJ et al. Response assessment in Waldenström macroglobulinaemia: update from the VIth International Workshop. Br J Haematol 2013;160 (2): 171-176. https://doi.org/10.1111/bjh.12102

18. Palladini G, Hegenbart U, Milani P et al. A staging system for renal outcome and early markers of renal response to chemotherapy in AL amyloidosis. Blood 2014;124(15):2325-2332. https://doi.org/10.1182/blood-2014-04-570010

19. Fish R, Pinney J, Jain P et al. The Incidence of major hemorrhagic complications after renal biopsies in patients with monoclonal gammopathies. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5(11):1977-1980. https://doi.org/10.2215/CJN.00650110

20. Yu XJ, Zhang X, Li DY et al. Renal pathologic spectrum and clinical outcome of monoclonal gammopathy of renal significance: A large retrospective case series study from a single institute in China. Nephrology (Carlton) 2020; 25(3):202-211. https://doi.org/10.1111/nep.13633

21. Zakharova EV, Makarova TA, Stolyarevich ES, Vorobyeva OA. Monoclonal immunoglobulin-mediated kidney disease: What is beyond amyloidosis in real practice? Journal of Onco-Nephrology 2019; 3(3):105-112. https://doi.org/10.1177/2399369319870188

22. Menè P, De Alexandris L, Moioli A et al. Monoclonal Gammopathies of Renal Significance: Renal Biopsy and Beyond. Cancers (Basel) 2020;12(7):1741. https://doi.org/10.3390/cancers12071741

23. Leung N, Barnidge DR, Hutchison CA. Laboratory testing in monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS). Clin Chem Lab Med 2016;54(6): 929-937. https://doi.org/10.1515/cclm-2015-0994

24. Gumber R, Cohen JB, Palmer MB et al. A clone-directed approach may improve diagnosis and treatment of proliferativeglomerulonephritis with monoclonal immunoglobulin deposits. Kidney Int 2018;94(1):199-205. https://doi.org/10.1016/j.kint.2018.02.020

25. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD et al. Monoclonal gammopathy-associated thrombotic microangiopathy. Am J Hematol 2019;94(10): E250-E253. https://doi.org/10.1002/ajh.25569

26. Gnemmi V, Leleu X, Provot F et al. Cast nephropathy and light-chain deposition disease in Waldenström macroglobulinemia. Am J Kidney Dis 2012;60(3):487-491. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.01.030

27. Kanjanabuch T, Bunruang R, Srisawat N et al. The combination of thrombotic microangiopathy and nodular sclerosis in light chain deposition disease. J Med Assoc Thai 2006; 89 Suppl 2:S248-52

28. Vos JM, Gustine J, Rennke HG et al. Renal disease related to Waldenström macroglobulinaemia: incidence, pathology and clinical outcomes. Br J Haematol 2016;175(4):623-630. https://doi.org/10.1111/bjh.14279

29. Chauvet S, Bridoux F, Ecotière L et al. Kidney diseases associated with monoclonal immunoglobulin M-secreting B-cell lymphoproliferative disorders: a case series of 35 patients. Am J Kidney Dis 2015;66(5):756-767. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2015.03.035

30. Lee B, Smith RS, Tanphaichitr N et al. Waldenström's macroglobulinemia and nephrotic syndrome with membranous nephropathy. Scand J Urol Nephrol 2011; 45(6): 473-477. https://doi.org/10.3109/00365599.2011.568954

31. Zand L, Nasr SH, Gertz MA et al. Clinical and prognostic differences among patients with light chain deposition disease, myeloma cast nephropathy and both. Leuk Lymphoma 2015;56(12):3357-3364. https://doi.org/10.3109/10428194.2015

32. Lin J, Markowitz GS, Valeri AM et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: the disease spectrum. J Am Soc Nephrol 2001; 12(7):1482-1492

33. Nasr SH, Valeri AM, Cornell LD et al. Renal monoclonal immunoglobulin deposition disease: A report of 64 patients from a single institution. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:231-239

34. Kourelis TV, Nasr SH, Dispenzieri A et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. Am J Hematol 2016;91(11):1123-1128. https://doi.org/10.1002/ajh.24528

35. Cohen C, Royer B, Javaugue V et al. Bortezomib produces high hematological response rates with prolonged renal survival in monoclonal immunoglobulin deposition disease. Kidney Int 2015;88:1135-1143

36. Ziogas DC, Kastritis E, Terpos E et al. Hematologic and renal improvement of monoclonal immunoglobulin deposition disease after treatment with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma 2017;58(8):1832-1839. https://doi.org/10.1080/10428194.2016.1267349

37. Kastritis E, Gavriatopoulou M, Roussou M et al. Renal outcomes in patients with AL amyloidosis: Prognostic factors, renal response and the impact of therapy. Am J Hematol 2017;92(7):632-639. https://doi.org/10.1002/ajh.24738

38. Zhu Z, Yue C, Sun Y, Li X, Li M. Light-chain amyloidosis with renal involvement: renal outcomes and validation of two renal staging systems in the Chinese population. Amyloid 2019;26(4):186-191. https://doi.org/10.1080/13506129.2019.1639149

39. Amaador K, Peeters H, Minnema MC et al. Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS) histopathologic classification, diagnostic workup, and therapeutic options. Neth J Med 2019;77(7): 243-254

40. Palladini G, Kastritis E, Maurer MS et al. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood 2020;136(1):71-80. https://doi.org/10.1182/blood.2019004460

41. Milani P, Basset M, Curci P et al. Daratumumab in light chain deposition disease: rapid and profound hematologic response preserves kidney function. Blood Adv 2020;4(7):13211324. https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001553

42. Kastritis E, Theodorakakou F, Roussou M et al. Daratumumab-based therapy for patients with monoclonal gammopathy of renal significance. Br J Haematol 2020 https://doi.org/10.1111/bjh.17052