Канонический WNT сигналинг и ремоделирование миокарда при артериальной гипертензии и хронической дисфункции почек

ВВЕДЕНИЕ. Бета-катенин является структурным белком адгезионных контактов и вставочных дисков кардиомиоцитов и главным внутриклеточным мессенджером канонического сигнального пути WNT. Дисбаланс канонического WNT сигналинга, как и перестройка цитоскелета кардиомиоцитов, сопровождают формирование сердечно-сосудистых нарушений при хронической болезни почек. ЦЕЛЬ: исследовать экспрессию бета-катенина, кальциневрина A и TGF-β1 в миокарде при моделировании хронической болезни почек у спонтанно гипертензивных крыс (SHR) и крыс Вистар Киото (WKY) соответствующего возраста. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ. У ложнооперированных (ЛО) крыс WKY, SHR и SHR с нефрэктомией (НЭ) 5/6 объема органа измеряли систолическое артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), индекс массы миокарда (ИММ), концентрацию креатинина (Cr), экспрессию бета-катенина в миокарде и Klotho в почке, выполняли морфологическое исследование миокарда. РЕЗУЛЬТАТЫ. У крыс SHR наблюдали более высокие значения АД, ИММ, диаметра кардиомиоцитов, площади фиброза и низкие уровни Klotho. При НЭ функция почек и уровень Klotho снижались, рост АД и ремоделирование миокарда прогрессировали. При НЭ увеличение диаметра кардиомиоцитов и площади фиброза миокарда сопровождались экспрессией β-катенина, кальциневрина A и TGF-β1 в кардиомиоцитах. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные позволяют предполагать участие активации канонического Wnt-сигналинга и клеточных программ гипертрофии кардиомиоцитов, опосредованных дефицитом Klotho, в ремоделировании миокарда при хронической дисфункции почек.

ремоделирование миокарда, гипертрофия миокарда, кардиомиоциты, хроническая болезнь почек, артериальная гипертензия, Klotho, канонический сигнальный путь WNT, β-катенин

1. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study. N Engl J Med 1990;322:1561-1566. doi: 10.1056/NEJM199005313222203

2. London GM, Pannier B, Guerin AP et al. Cardiac hypertrophy, aortic compliance, peripheral resistance and wave reflection in end-stage renal disease. Comparative effects of ACE inhibition and calcium channel blockade. Circulation 1994;90:2786-2796. doi: 10.1161/01.cir.90.6.2786.

3. Kaesler N, Babler A, Floege J et al. Cardiac Remodeling in Chronic Kidney Disease. Toxins (Basel) 2020;12(3):161. doi: 10.3390/toxins12030161

4. Buckalew VM, Berg RL, Wang SR et al. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of diet in renal disease study group. Am J Kidney Dis 1996;28(6):811-21. doi:10.1016/s0272-6386(96)90380-7

5. Wu-Wong JR. Vitamin D therapy in cardiac hypertrophy and heart failure. Curr Pharm Des 2011;17(18):1794-1807. doi: 10.2174/138161211796391038

6. Yang K, Wang C, Nie L et al. Klotho protects against indoxyl sulphate-induced myocardial hypertrophy. Journal of the American Society of Nephrology 2015;26 (10):2434-2446. doi: 10.1681/ASN.2014060543.

7. Богданова ЕО, Береснева ОН, Зубина ИМ и др. Ингибиторы канонического сигнального пути Wnt и нарушение обмена неорганического фосфата при экспериментальной дисфункции почек. Нефрология 2019;23(6):83-91

8. Sassi Y, Avramopoulos P, Ramanujam D et al. Cardiac myocyte miR-29 promotes pathological remodeling of the heart by activating Wnt signaling. Nat Commun 2017;8(1):1614. doi: 10.1038/s41467-017-01737-4.

9. Wang Y, Zhou CJ, Liu Y et al. Wnt Signaling in Kidney Development and Disease. Prog Mol Biol Transl Sci 2018;153:181-207. doi: 10.1016/bs.pmbts.2017.11.019

10. Vite A, Radice G. N-cadherin/catenin complex as a master regulator of intercalated disc function. Cell Commun Adhes 2014;21(3):169-179. doi: 10.3109/15419061.2014.908853

11. Cox RT, Kirkpatrick C, Peifer M. Armadillo is required for adherens junction assembly, cell polarity, and morphogenesis during drosophila embryogenesis. J Cell Biol 1996;134:133-148. doi: 10.1083/jcb.134.1.133

12. Syed H, Michael A, Andreucci M et al. Stabilization of betacatenin by a Wnt-independent mechanism regulates cardiomyocyte growth. J Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:4610-4615. doi: 10.1073/pnas.0835895100

13. Xin C, Shevtsov SP, Hsich E et al. The ß-catenin/T-cell factor/lymphocyte enhancer factor signaling pathway is required for normal and stress-induced cardiac hypertrophy. J Mol Cell Biol 2006;26:4462-4473. doi: 10.1128/MCB.02157-05

14. Богданова ЕО, Береснева ОН, Галкина ОВ и др. Витамин D и фибропластические процессы в миокарде спонтанно гипертензивных крыс с начальными стадиями хронической дисфункции почек. Артериальная гипертензия 2020;26(1):107-118. doi: 10.18705/1607-419X-2020-26-1-107-118

15. Schillaci G, Verdecchia P, Porcellati C. Continuous relation between left ventricular mass and cardiovascular risk in essential hypertension. Hypertension 2000;35(2):580-586. doi: 10.1161/01.hyp.35.2.580.

16. Weber K, Janicki J, Shroff S et al. Collagen Remodeling of the Pressure-Overloaded, Hypertrophied Nonhuman Primate Myocardium. Circulation Research 1988;62:757-765. doi: 10.1161/01.RES.62.4.757

17. Добронравов ВА. Фосфат, почки, кости и сердечнососудистая система. Нефрология 2016;20(4):10-24

18. Zheng Q, Chen P, Xu Z et al. Expression and redistribution of β-catenin in the cardiac myocytes of left ventricle of spontaneously hypertensive rat. Journal of Molecular Histology 2013;44:565-573. doi: 10.1007/s10735-013-9507-6

19. Zhao Y, Wang Ch, Wang C et al. An essential role for Wnt/βcatenin signaling in mediating hypertensive heart disease. Sci Rep 2018;8:8996. doi: 10.1038/s41598-018-27064-2

20. Lai CH, Pandey S, Hsuan C et al. β-catenin/LEF1/IGFIIR Signaling Axis Galvanizes the Angiotensin-II-induced Cardiac Hypertrophy. Int J Mol Sci 2019;20(17):4288. doi: 10.3390/ijms20174288

21. Lindberg K, Amin R, Moe OW et al. The kidney is the principal organ mediating klotho effects. J Am Soc Nephrol 2014;25(10):2169-2175. doi: 10.1681/ASN.2013111209

22. Cerasola G, Nardi E, Palermo A et al. Epidemiology and pathophysiology of left ventricular abnormalities in chronic kidney disease: a review. J Nephrol 2011;24(1):1-10. doi: 10.5301/jn.2010.2030

23. Xie J, Cha SK, An SW et al. Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart. Nat Commun 2012;3:1238-1240. doi: 10.1038/ncomms2240.

24. Xie J, Yoon J, An SW et al. Soluble klotho protects against uremic cardiomyopathy independently of fibroblast growth factor 23 and phosphate. J Am Soc Nephrol 2015;26:1150-1160. doi: 10.1681/ASN.2014040325

25. Богданова ЕО, Семенова НЮ, Береснева ОН и др. Повышенная экспрессия TRPC6 в кардиомиоцитах как один из механизмов гипертрофии миокарда при дисфункции почек. Нефрология 2020;24(4):93-101. doi: 10.36485/1561-62742020-24-4-93-101

26. Liu H, Fergusson MM, Castilho RM et al. Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging. Science 2007;317(5839):803-806. doi: 10.1126/science.1143578