Современные представления о патогенезе хантавирусной нефропатии (Обзор литературы)

Хантавирусной нефропатией (ХВН) принято считать острое повреждение почек (ОПП), ассоциированное с хантавирусной инфекцией (ХВИ). Данная инфекция в странах Европейского и Азиатского континентов вызывает геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС). Однако до 60 % поражения почек проявляются патологическими изменениями мочевого осадка без признаков ОПП, в связи с чем были обсуждены проблемы терминологии и диагностики поражения почек при ГЛПС. Представлен обзор мировой литературы последних лет, посвящённый изучению современных данных патогенеза ХВИ. Выявлены данные, объясняющие органную специфичность реализации патологического процесса при различных вариантах ХВИ. Рассмотрены механизмы, касающиеся различных аспектов патогенеза хантавирусной нефропатии. Перечислены факторы, изменяющие функциональную активность клеток-мишеней посредством прямого действия вируса, и факторы, опосредованные иммунным ответом биологического хозяина на вирусные белки в виде действия цитокинов («цитокиновый шторм»), вызывающих повреждение таргетных органов (косвенные факторы). Показано влияние серотипа хантавируса, генетических факторов и характера иммунного ответа организма биологического хозяина на тяжесть ренальной дисфункции. Раскрыто понятие «острого повреждения подоцитов», объясняющее массивную протеинурию в дебюте заболевания. Представлены молекулярные и клеточные механизмы повреждения основных компартментов почки при хантавирусной инфекции. Продемонстрированы нарушения гемостаза и механизмы гиперкоагуляции, лежащие в основе гломерулярного ОПП вследствие острого микроваскулярного синдрома, реализующегося в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), гемолитико-уремического синдрома (ГУС), тромботической микроангиопатии (ТМА). Продемонстрированы результаты экспериментальных данных, полученных на лабораторной модели инфекции и в клеточной культуре, гистологических исследований аутопсийного материала и нефробиоптатов пациентов с хантавирусной нефропатией.

1. Avšič-Županc T, Saksida A, Korva M. Hantavirus infections. Clin Microbiol Infect 2019;21S:e6–16. doi:10.1111/1469-0691.12291

2. Tkachenko EA, Ishmukhametov AA, Dzagurova TK et al. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome, Russia. Emerg Infect Dis 2019;25(12):2325–2328. doi: 10.3201/eid2512.181649

3. Chandy S, Mathai D. Globally emerging hantaviruses: An overview. Indian J Med Microbiol 2017;35:165–175

4. Clement J, Chang JS, Chen HC, Maes P. Hantaviral Infections. In: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Turner N, Lameire N, Goldsmith D, Winearls C, Himmelfarb J, et al. (4th Edtn) Oxford University Press, Oxford, UK. 2015;1577–1580

5. Krüger D, Hofmann J, Krautkrämer E et al. Bedrohung durch zoonotische Viren: Neues zur Hantavirus-Erkrankung. DMW – Deutsche Medizinische Wochenschrift 2014;139(31/32):1576– 1578. doi: 10.1055/s-0034-1370207

6. Swanink C, Reimerink J, Gisolf J et al. Autochthonous Human Case of Seoul Virus Infection, the Netherlands. Emerg Infect Dis 2018;24(12):2158–2163. doi: 10.3201/eid2412.180229

7. Mustonen J, Outinen T, Laine O et al. Kidney disease in Puumala hantavirus infection. Infectious Diseases 2017;49:5:321– 332. doi: 10.1080/23744235.2016.1274421

8. Krautkrämer, E & Zeier M. Old World hantaviruses: Aspects of pathogenesis and clinical course of acute renal failure. Virus Research 2014;187:59–64. doi: 10.1016/j.virusres.2013.12.043

9. Latus J, Schwab M, Tacconelli E et al. Acute kidney injury and tools for risk-stratification in 456 patients with hantavirus-induced nephropathia epidemica. Nephrol Dial Transplant 2015; 30:245

10. Meier M, Kramer J, Jabs W et al. Proteinuria and the Clinical Course of Dobrava-Belgrade Hantavirus Infection. Nephron Extra 2018;8:1–10. doi: 10.1159/000486322

11. Pal E, Korva M, Resman Rus K et al. Sequential assessment of clinical and laboratory parameters in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. PLoS ONE 2018;13(5):e0197661. doi: 10.1371/journal.pone.0197661

12. Yang L. Acute Kidney Injury in Asia. Kidney Dis (Basel) 2016; 2(3):95–102. doi: 10.1159/000441887

13. Witkowski PT, Perley СC, Brocato RL et al. Gastrointestinal Tract As Entry Route for Hantavirus Infection. Front Microbiol 2017;8:1721

14. Zou L, Chen MJ, Sun L. Haemorrhagic fever with renal syndrome: literature revie wand distribution analysis in China. International Journal of Infectious Diseases 2016;43:95–100. doi: 10.1016/j.ijid.2016.01.003

15. Li N, Luo F, Chen Q et al. IFN-λs inhibit Hantaan virus infection through the JAK-STAT pathway and expression of Mx2 protein. Genes Immun 2019;20(3):234–244. doi: 10.1038/s41435-018-0028-x

16. Solà-Riera C, García M, Ljunggren H-G, Klingström J. Hantavirus inhibits apoptosis by preventing mitochondrial membrane potential loss through up-regulation of the pro-survival factor BCL-2. PLoS Pathog 2020;16(2):e1008297. doi: 10.1371/journal.ppat.1008297

17. Solà-Riera C, Gupta S, Ljunggren H-G, Klingström J. Orthohantaviruses belonging to three phylogroups all inhibit apoptosis in infected target cells. Scientific Reports 2019;9(1):834. doi: 10.1038/s41598-018-37446-1

18. Sola`-Riera С, Gupta S, Maleki KT et al. Hantavirus Inhibits TRAIL-Mediated Killing of Infected Cells by Downregulating Death Receptor 5. Cell Reports 2019;28(8):2124–2139. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.066

19. Wang K, Ma H, Liu H et al. The Glycoprotein and Nucleocapsid Protein of Hantaviruses Manipulate Autophagy Flux to Restrain Host Innate Immune Responses. Cell Reports 2019;27(7): 2075–2091.e5. doi: 10.1016/j.celrep.2019.04.061

20. Martynova EV, Maksudova AN, Shakirova VG et. al. Urinary Clusterin Is Upregulated in Nephropathia Epidemica. Disease MarkersVolume. 2018; https://www.hindawi.com/ journals/dm/2018/8658507. doi: 10.1155/2018/8658507(дата обращения 12.11.2020 г.)

21. Jangra RK, Herbert AS, Li R et al. Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses. Nature 2018;563:559–563. doi: 10.1038/s41586-018-0702-1

22. Малкин ГА, Дзагурова ТК, Морозов ИА, Ткаченко ЕА. Морфологическая характеристика хантавирусов в культуре клеток VERO E6. Современные проблемы науки и образования. 2015;2-1 URL: http://science-education.ru/ru/article/ view?id=17381 (дата обращения 26.11.2020 г.)

23. Strandin T, Hepojoki J, Laine O et al. Interferons Induce STAT1–Dependent Expression of Tissue Plasminogen Activator, a Pathogenicity Factor in Puumala Hantavirus Disease. The Journal of Infectious Diseases 2016;213(10):1632–1641. doi: 10.1093/ infdis/jiv764

24. Bellomo C, Korva M, Papa A et al. Differential Regulation of PAI-1 in Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome and Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome. Open Forum Infect Dis 2018;5(2):ofy021. Published 2018 Jan 17. doi: 10.1093/ofid/ofy021

25. Khaiboullina SF, Levis S, Morzunov SP et al. Serum Cytokine Profiles Differentiating Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome and Hantavirus Pulmonary Syndrome. Front. Immunol 2017;8:567. doi: 10.3389/fimmu.2017.00567

26. Pal E, Korva M, Resman Rus K et al. Relationship between circulating vascular endothelial growth factor and its soluble receptor in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Emerging microbes & infections 2018;7(1):89. doi:10.1038/s41426-018-0090-5

27. Perdomo-Celis F, Salvato MS, Medina-Moreno S, Zapata JC. T-Cell Response to Viral Hemorrhagic Fevers. Vaccines 2019;7(1):11. doi: 10.3390/vaccines7010011

28. Mittler E, Dieterle ME, Kleinfelter LM et al. Hantavirus entry: Perspectives and recent advances. Adv Virus Res 2019;104:185–224. doi:10.1016/bs.aivir.2019.07.002

29. Kallel H, Matheus S, Mayence C. et al. Capillary leaksyndrome triggered by Maripa virus in French Guiana: case report and implication for pathogenesis. BMC Infect Dis 2019;19(1):260. doi: 10.1186/s12879-019-3887-5

30. Krautkrämer E, Zeier M, Plyusnin A. Hantavirus infection: an emerging infectious disease causing acute renal failure. Kidney Int 2013;83(1):23–27. doi: 10.1038/ki.2012.360

31. Hepojoki J, Vaheri A, Strandin T. The fundamental role of endothelial cells in hantavirus pathogenesis. Front Microbiol 2014;5:727. doi: 10.3389/fmicb.2014.00727

32. Jiang H, Du H, Wang LM, Wang PZ, Bai XF. Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture. Front Cell Infect Microbiol 2016;6:1. doi: 10.3389/fcimb.2016.00001

33. Mackow ER, Gorbunova EE, Gavrilovskaya IN. Endothelial cell dysfunction in viral hemorrhage and edema. Front Microbiol 2015;5:733. doi: 10.3389/fmicb.2014.00733

34. Павлов ВН, Фазлыева РМ, Мирсаева ГХ. и др. Гемор- рагическая лихорадка с почечным синдромом. Актуальные вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения. М., 2019; 20–32

35. Тюгаева ЕА, Корчагин ВИ, Миронов КО, Платонов АЕ. Генетические факторы, определяющие индивидуальные особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика 2019;18(2):113–122. doi: 10.31631/2073-3046-2019-18-2-113-122

36. Korva, M, Resman Rus K, Pavletič M et al. Characterization of Biomarker Levels in Crimean–Congo Hemorrhagic Fever and Hantavirus Fever with Renal Syndrome. Viruses 2019;11(8):686. doi: 11.686.10.3390/v11080686

37. Евсеев АН. Клинико-морфологический анализ изме- нений в почках при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Материалы V съезда Российского общества патологоанатомов. Группа МДВ, М., 2017; 99

38. Chand S, Thapa S, Kon S et al. Hantavirus Infection with Renal Failure and Proteinuria, Colorado, USA. Emerg Infect Dis 2019;26(2):383–385. doi: 10.3201/eid2602.191349

39. Clement J, Ahlm C, Avšič-Županc T et al. Meeting report: Eleventh international conference on hantaviruses. Antiviral Research 2020;176:104733. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104733

40. Mantula PS, Outinen TK, Clement JP et al. Glomerular Proteinuria Predicts the Severity of Acute Kidney Injury in Puumala Hantavirus-Induced Tubulointerstitial Nephritis. Nephron 2017;136:193–201. doi: 10.1159/000459634

41. Салухов ВВ, Кан ЕА, Коваленко АН и др. Нефротические маски геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Лечение и профилактика 2017;7(4(24)):65–69

42. Outinen T, Mantula P, Laine O et al. Haematuria is a marker for the severity of acute kidney injury but does not associate with thrombocytopenia in acute Puumala hantavirus infection. Infectious Diseases 2017;49(11-12):840–846. doi: 10.1080/23744235.2017.1358461

43. Latus J, Kitterer D, Dippon J et al. Polyuria in Hantavirus Infection Reflects Disease Severity and Is Associated with Prolonged Hospital Stay: A Systematic Analysis of 335 Patients from Southern Germany. Nephron Exp Nephrol 2014;128:111–115. doi: 10.1159/000368934

44. Tietäväinen J, Mantula P, Outinen T et al. Glucosuria predicts the severity of Puumala hantavirus infection. Kidney Int. Rep 2019;4(9):1296–1303. doi: 10.1016/j.ekir.2019.05.770

45. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Румянцев АШ и др. Национальные рекомендации. Острое повреждение почек: основные принципы диагностики, профилактики и терапии. Часть I. Нефрология 2016;20(1):79–104

46. Krautkrämer E, Grouls S, Stein N et al. Pathogenic old world hantaviruses infect renal glomerular and tubular cells and induce disassembling of cell-to-cell contacts. J Virol 2011;85(19):9811–9823. doi: 10.1128/JVI.00568-11

47. Kronbichler A, Saleem MA, Meijers B, Shin JI. Soluble Urokinase Receptors in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Review on the Scientific Point of View. J Immunol Res 2016;2016:2068691. doi: 10.1155/2016/2068691

48. Outinen TK, Makela S, Huttunen R et al. Urine soluble urokinase-type plasminogen activator receptor levels correlate with proteinuria in puumala hantavirus infection. J Intern Med 2014;276(4):387–395. doi: 10.1111/joim.12257

49. Gnemmi V, Verine J, Vrigneaud L et al. Microvascular inflammation and acute tubular necrosis are major histologic features of hantavirus nephropathy. Hum Pathol 2015;46(6):827–835. doi: 10.1016/j.humpath.2015.02.002

50. Hägele S, Müller A, Nusshag C et al. Motility of human renal cells is disturbed by infection with pathogenic hantaviruses. BMC Infect Dis 2018;645. doi: 10.1186/s12879-018-3583-x

51. Gorbunova EE, Simons M J, Gavrilovskaya IN, Mackow ER. The Andes Virus Nucleocapsid Protein Directs Basal Endothelial Cell Permeability by Activating RhoA. mBio 2016;7(5):e01747–16. doi:10.1128/mBio.01747-16

52. Guo J, Guo X, Wang Y. et al. Cytokine response to Hantaan virus infection in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. J Med Virol 2017;89:1139–1145. doi: 10.1002/jmv.24752

53. Klingström J, SmedSörensen A, Maleki KT et al. Innate and adaptive immune responses against human Puumala virus infection: Immunopathogenesis and suggestions for novel treatment strategies for severe hantavirus associated syndromes. J Intern Med 2019;285:510–523. doi: 10.1111/joim.12876

54. Manigold T, Vial P. Human hantavirus infections: epidemiology, clinical features, pathogenesis and immunology. Swiss Med Wkly 2014;144:w13937. doi: 10.4414/smw.2014.13937

55. Clement J, Colson P, Saegeman V et al. ‘Bedside assessment’ of acute hantavirus infections and their possible classification into the spectrum of haemophagocytic syndromes. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35(7):1101–1106. doi: 10.1007/s10096-016-2638-4

56. Yang X, Wang C, Wu L et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome with secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis in West China: a case report. BMC Infect Dis 2019;19(1):492. doi: 10.1186/s12879-019-4122-0

57. Aulagnon F, Lapidus N, Canet E et al. Acute kidney injury in adults with hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Kidney Dis 2015;65(6):851–859. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.10.012

58. Lerolle N, Laanani M, Rivière S et al. Diversity and combinations of infectious agents in 38 adults with an infection-triggered reactive haemophagocytic syndrome: a multicenter study. Clin Microbiol Infect 2016;22:268.e1-268.e8. doi: 10.1016/j.cmi.2015.11.018

59. He FF, Bao D, Su H et al. IL-6 increases podocyte motility via MLC-mediated focal adhesion impairment and cytoskeleton disassembly. J Cell Physiol 2018;233:7173–7181. doi: 10.1002/jcp.26546

60. Мурзабаева РТ, Валишин ДА, Кутлугужина ФГ. Взаимосвязи между системой гемостаза и провоспалительными цитокинами при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Клиническая медицина 2016;2(14):12–16

61. Panghal A, Flora SJS. Chapter 4 – Viral agents including threat from emerging viral infections. In: ed. Flora S.J.S., Pachauri V. Handbook on Biological Warfare Preparedness. Academic Press, 2020; 65–81

62. Шакирова ВГ, Мартынова ЕВ, Хайбуллина СФ и др. Показатели липидного профиля и уровня фактора роста эндо- телия сосудов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Практическая медицина 2019;17(8):103–108. doi: 10.32000/2072-1757-2019-8-103-108

63. Салухов ВВ, Коваленко АН, Рудаков ЮВ и др. Случай геморрагической лихорадки с почечным синдромом у пациента с ВИЧ-инфекцией. Вестник Российской Военно-Медицинской Академии Приложение 2. 2018;64(4):62–64

64. Ivanov M, Balmasova I, Zhestkov A, Rogozina L. The Role of Innate and Adaptive Immune Response Lymphocytes in Pathogenesis of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome. Acta Scientific Medical Sciences 2019;3(8):120–125. doi: 10.31080/ASMS.2019.03.0357

65. Ivanov FM, Balmasova IP, Sepiashvili RI. Immune status in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. International Journal on Immunorehabilitation. 2018;20(2):84–86

66. Wang M, Wang J, Kang Z et al. Kinetics and Immunodominance of Virus-Specific T Cell Responses During Hantaan Virus Infection. Viral Immunol 2015;28:265–271. doi: 10.1089/vim.2014.0135

67. Shimizu K, Koma T, Yoshimatsu K et al. Appearance of renal hemorrhage in adult mice after inoculation of patient-derived hantavirus. Virol J 2017;14(1):13. doi: 10.1186/s12985-017-0686-8

68. Li X, Du N, Xu G et al. Expression of CD206 and CD163 on intermediate CD14++CD16+ monocytes are increased in hemorrhagic fever with renal syndrome and are correlated with disease severity. Virus Res 2018;253:92–102. doi: 10.1016/j.virusres.2018.05.021

69. Moreno-Altamirano MMB, Kolstoe SE, Sánchez-García FJ. Virus Control of Cell Metabolism for Replication and Evasion of Host Immune Responses. Front Cell Infect Microbiol 2019;9:95. doi: 10.3389/fcimb.2019.00095

70. Perley CC, Brocato RL, Kwilas SA et al. Three asymptomatic animal infection models of hemorrhagic fever with renal syndrome caused by hantaviruses. PLoS ONE 2019;14(5):e0216700. doi: 10.1371/journal.pone.0216700

71. Hepojoki S, Kareinen L, Strandin T et al. Urine and Free Immunoglobulin Light Chains as Analytes for Serodiagnosis of Hantavirus Infection. Viruses 2019;11:809. doi: 10.3390/v11090809

72. Connolly-Andersen A-M, Whitaker H, Klingström J, Ahlm C. Risk of Venous Thromboembolism Following Hemorrhagic Fever With Renal Syndrome: A Self-controlled Case Series Study. Clinical Infectious Diseases 2018;66(2):268–273. doi: 10.1093/cid/cix777

73. Connolly-Andersen AM, Hammargren E, Whitaker H et al. Increased risk of acute myocardial infarction and stroke during hemorrhagic fever with renal syndrome: a self-controlled case series study. Circulation 2014;129(12):1295–1302. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001870

74. Мухетдинова ГА, Фазлыева РМ, Валишин ДА и др. Тромбоцитопения и дисфункция эндотелия при геморрагиче- ской лихорадке с почечным синдромом. Журнал инфектологии 2018;10(4):48–52. doi: 10.22625/2072-6732-2018-10-4-48-52

75. Connolly-Andersen AM, Sundberg E, Ahlm C et al. Increased Thrombopoiesis and Platelet Activation in Hantavirus-Infected Patients. J Infect Dis 2015;212(7):1061–1069. doi: 10.1093/infdis/jiv161

76. Laine O, Joutsi-Korhonen L, Lassila R et al. Elevated thrombopoietin and platelet indices confirm active thrombopoiesis but fail to predict clinical severity of puumala hantavirus infection. Medicine 2016;95(52):e5689. doi: 10.1097/MD.0000000000005689

77. Outinen TK, Laine OK, Mäkelä S et al. Thrombocytopenia associates with the severity of inflammation and variables reflecting capillary leakage in Puumala Hantavirus infection, an analysis of 546 Finnish patients. Infectious Diseases 2016; 48(9):682– 687. doi: 10.1080/23744235.2016.1192719

78. Рудаков ЮВ, Шелухин ВА, Шишкин МК и др. Клинико-эпидемиологические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Северо-Западном регионе России. ВМЖ 2017;338(4):37 –43

79. Clement J, Lee APK, Verpooten GA et al. Acute hantavirus infection presenting as haemolytic-uraemic syndrome (HUS): the importance of early clinical diagnosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018;37(1):135–140. doi: 10.1007/s10096-017-3113-6

80. Ghebrehiwet В, Geisbrecht В, Xu Х et al. The C1q Receptors: Focus on gC1qR/p33 (C1qBP, p32, HABP-1)1. Seminars in Immunology 2019;45:101338. doi: 10.1016/j.smim.2019.101338

81. Mustonen J, Mäkelä S, Outinen T et al. The pathogenesis of nephropathia epidemica: New knowledge and unanswered questions. Antiviral Research 2013;100(3):589–604. doi: 10.1016/j.antiviral.2013.10.001

82. Malaga-Dieguez L. Infection-Associated Glomerulonephritis. In: Trachtman H, Herlitz L, Lerma E, Hogan J. (eds) Glomerulonephritis. Springer, Cham. 2019;437–450. doi: 10.1007/978-3-319-49379-4_25

83. Miettinen M, Mäkelä S, Haapala M et al. Glomerulonephritis emerging shortly after Puumala hantavirus infection: a report on 7 patients. Clin Nephrol 2011;75(6):550–556. doi: 10.5414/cn106483

84. Prasad N, Novak JE, Patel MR. Kidney Diseases Associated With Parvovirus B19, Hanta, Ebola, and Dengue Virus Infection: A Brief Review. Adv Chronic Kidney Dis 2019;26(3):207–219. doi: 10.1053/j.ackd.2019.01.006

85. Clement J, Kuypers D, Meijers B, Van Ranst M. Hantavirus Infections with Renal Involvement do not Result in Chronic Renal Disease or Endstage Renal Failure. J Nephrol Ren Dis 2017;1:1. doi: 10.4172/2576-3962.1000103

86. Krautkramer Е, Zeier M, Plyusnin A. Hantavirus infection causing acute renal failure. Kidney International 2012; 83(1):23– 27. doi: 10.1038/ki.2012.360

87. Zijlstra HW, Mulder A, Geeraedts F, Visser F. Falsely positive anti-glomerular basement membrane antibodies in a patient with hantavirus induced acute kidney injury – a case report. BMC nephrology 2018;19(1):286. doi: 10.1186/s12882-018-1082-3