Растворимые рецепторы трансферрина и ферритиновый индекс в оценке метаболизма железа у диализных пациентов

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая болезнь почек (ХБП), в том чис­ле ее терминальная стадия, рассматриваются как важная медико-социальная проблема, что обу­словлено их значительной распространенностью, высокой стоимостью лечения, риском развития осложнений, смертностью [1-3]. Анемия являет­ся одним из наиболее распространенных ослож­нений ХБП и, согласно современным данным, наблюдается у каждого второго больного (47%), при этом ее частота обратно соотносится со степе­нью снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [4].

Патогенетические механизмы анемии при ХБП многочисленны, однако, ведущая роль при­надлежит дефициту образования гликопротеидного ростового фактора эритроцитов — эритропоэтина и истощению доступного для эритропоэза пула железа [4, 5]. При этом феррокинетика пред­ставляет сложную систему взаимодействия ряда регуляторных механизмов, транспортных белков, депо-форм, значение которых и взаимосвязи ак­тивно изучаются, дополняясь новыми данными [6]. Так, в исследованиях продемонстрировано, что поступление железа в клетку осуществляется при взаимодействии комплекса железо-трансферрин со специфическим мембранным рецептором, который экспрессируется большинством клеток организма, но преимущественно клетками эритрона (80%) [7]. Пополнение внутриклеточного пула железа приводит к повышению синтеза ферритина для создания депо и уменьшению образо­вания рецептора трансферрина в результате воз­действия внутриклеточных регуляторных белков на мРНК ферритина и рецептора трансферрина. Соответственно в условиях дефицита железа за­пускается обратная реакция: повышение продук­ции специфического рецептора и снижение син­теза ферритина. Подобный ответ отмечается при активации эритропоэза, в том числе и на стиму­лирующее действие эритропоэтином [8]. Также для оценки обмена железа может быть использо­ван интегративный показатель - ферритиновый индекс, расчет которого осуществляется исходя из уровня растворимых рецепторов трансферрина и ферритина в сыворотке крови. Указанный индекс рассматривается как лабораторный кри­терий для дифференциальной диагностики абсо­лютного и функционального дефицитов железа в рамках железодефицитной анемии и анемии хро­нического заболевания соответственно, а также ответа на эритропоэз-стимулирующую терапию [9, 10]. Причем оба этих параметра: уровень рас­творимых рецепторов и ферритиновый индекс у пациентов с ХБП продемонстрировали большую чувствительность, чем ферритин и насыщение трансферрина [9, 11].

Таким образом, целью нашего исследования было изучение особенностей феррокинетики у диализных пациентов с учетом уровня раствори­мых рецепторов трансферрина и ферритинового индекса.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследование были включены 100 пациентов с ХБП С5д стадии, получающих программный ге­модиализ (ГД), средний возраст которых составил 53,4±15,8 года, среди них 51 женщина и 49 муж­чин. Всем больным процедуру гемодиализа осу­ществляли на аппаратах «BBraun Dialogue Plus» (Германия) с использованием бикарбонатной бу­ферной диализной жидкости и полисульфоновых высокопоточных диализных мембран с площадью поверхности от 1,5 до 2,3 м² в следующем режи­ме: три раза в неделю по 4,5 ч, при этом диализная доза (Kt/v) соответствовала критериям адекват­ности и составила 1,41±0,08, продолжительность заместительной почечной терапии 20,1±21,9 мес (минимум 2 и максимум 115 мес).

Пациентам проведены следующие лаборатор­ные исследования: общий анализ крови с подсче­том эритроцитарных индексов, биохимический анализ крови с определением параметров белко­вого обмена, воспалительных маркеров, показате­лей феррокинетики, в том числе определение сы­вороточного уровня гепсидина-25, растворимых рецепторов трансферрина методом количествен­ного ИФА («Luminex MAGPIX», США) и расчет ферритинового индекса по формуле sTfR/lgFer, где sTfR - растворимые рецепторы траснферрина (мг/л), Fer - ферритин (мкг/л).

Статистический анализ выполняли с помо­щью программ «Microsoft Office Excel 2010» («Microsoft Corp.», США) и «STATISTICA 7.0» («StatSoft Inc.», США). Результаты представлены в виде средняя арифметическая (M) ± стандартное отклонение (SD). При нормальном распределении выборки для сравнения средних величин исполь­зовали критерий Стьюдента, а при отличии от нормального - критерий Манна-Уитни. Корреля­ционный анализ при нормальном распределении выборки осуществляли с помощью коэффициента Пирсона, при несимметричном - коэффициента Спирмена. Проверку на нормальность распреде­ления проводили с помощью критерия Колмого­рова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Нулевую ста­тистическую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Повышение концентрации растворимых ре­цепторов трансферрина наблюдалось у 44% па­циентов, что может быть обусловлено дефици­том железа и усилением эритропоэза в ответ на терапию эритропоэтинами. Уровень растворимых рецепторов трансферрина статистически значимо не варьировал в группах пациентов в зависимости от степени тяжести анемии и достижения целево­го уровня гемоглобина (табл. 1).

При оценке типа нарушений обмена железа применено два подхода: первый - в соответствии с рекомендациями KDIGO (2012) [12], второй - в зависимости от ферритинового индекса. Исходя из рекомендаций KDIGO (2012) по уровню фер- ритина и насыщению трансферрина, абсолютный дефицит железа был выявлен у 28 % пациентов, функциональный - у 9%, дефицит железа не определялся у 63% больных, причем в представ­ленных группах отмечена вариабельность ряда показателей феррокинетики (табл. 2).

Ферритиновый индекс, соответствующий ане­мии хронического заболевания (<1), был выявлен у 92,5% пациентов (0,57±0,17, n=74), характерный для сочетания анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии (1-2) - у 7,5% пациен­тов (1,14±0,11, n=6). Ферритиновый индекс, превы­шающий 2, не был выявлен ни у одного пациента, что говорит об отсутствии у обследованных боль­ных изолированной железодефицитной анемии. Изменения показателей обмена железа в зависимо­сти от значения ферритинового индекса статисти­чески не различались и представлены в табл. 3.

Недостаточность питания играет важную роль в формирование анемии, что также необходимо учитывать в отношении феррокинетики. В ходе исследования установлена достоверная разница в значениях ряда показателей обмена железа и кон­центрации альбумина в соответствии с критерия­ми K. Kalantar-Zadeh и соавт. (2001) [13] (табл. 4).

Оценка системного воспаления проводилась с учетом уровня С-реактивного белка (СРБ), при­чем у 57% пациентов данный показатель превы­шал референсные значения. Однако статистиче­ски значимых различий по показателям ферроки­нетики у пациентов с нормальным и повышенным уровнем СРБ отмечено не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исходя из полученных результатов, представ­ляет интерес то обстоятельство, что оценка ха­рактера анемии с учетом ферритинового индекса свидетельствует о более высокой распространен­ности именно функционального дефицита желе­за, отсутствии пациентов с изолированным (абсо­лютным) дефицитом микронутриента. При этом сочетание АХЗ с железодефицитом сопряжено с более низкой концентрацией железа и высоким уровнем гепсидина, что свидетельствует в поль­зу роли гепсидина как отрицательного регулятора обмена железа, обусловливающего формирование анемии при ХБП [14, 15].

Более чем у половины пациентов установлено наличие системного воспаления по уровню СРБ, однако, ассоциации значения СРБ и показате­лей феррокинетики в исследовании выявлено не было, что не соотносится с литературными дан­ными, свидетельствующими в пользу отрицатель­ной роли воспаления в процессе формирования дефицита железа [16]. Подобные особенности, вероятно, обусловлены тем обстоятельством, что СРБ является важным, но не единственным мар­кером воспаления. Наличие гипоальбуминемии ассоциировано у пациентов с ХБП с дефицитом железа сыворотки, низким значением насыщения трансферрина и растворимых рецепторов трансферрина, что обусловлено негативным влиянием синдрома мальнутриции на активность эритропоэза [17].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У диализных пациентов для комплексной оценки обмена железа целесообразно выполнять исследование растворимых рецепторов трансферрина и расчет ферритинового индекса, которые позволяют уточнить патогенетические механиз­мы формирования анемического синдрома.

Источник финансирования. Работа выполнена при поддержке Федерального государственного бюджет­ного учреждения «Фонд содействия развитию ма­лых форм предприятий в научно-технической сфере» (грант 0007957).