Preview

Нефрология

Расширенный поиск

Прогнозирование ремоделирования ткани почек с учетом структурных изменений почечных артерий малого диаметра

Полный текст:

Аннотация

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценка взаимосвязи ремоделирования ткани почек и артерий малого диаметра у пациентов с различными формами гломерулопатий. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. В исследование включено 30 пациентов с первичными заболеваниями почек. Всем больным была выполнена нефробиопсия с морфологической оценкой структурных изменений ткани почек и морфологического варианта гломерулонефрита, а также проводился морфометрический анализ междольковой артерии. РЕЗУЛЬТАТЫ. По результатам проведенного исследования установлена взаимосвязь между структурной перестройкой стенки междольковой артерии и артериальной гипертензией, а также выраженностью тубулоинтерстициального воспаления. Показана ассоциация между уменьшением просвета междольковой артерии и разными этапами развития гломерулосклероза (утолщение стенок капилляров клубочка, сращение и облитерация капиллярных петель, формирование фиброзно-клеточных полулуний). Установлено, что фиброз стенки междольковой артерии повышает вероятность развития гломерулосклероза. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Полученные данные свидетельствуют о единстве процесса ремоделирования почечной ткани и стенки сосудов малого диаметра у пациентов с первичными заболеваниями почек различной этиологии.

Для цитирования:


Левицкая Е.С., Батюшин М.М., Пасечник Д.Г., Антипова Н.В. Прогнозирование ремоделирования ткани почек с учетом структурных изменений почечных артерий малого диаметра. Нефрология. 2016;20(5):55-61.

For citation:


Levitskaya E.S., Batiushin M.M., Pasechnik D.G., Antipova N.V. Prediction of kidney tissue remodeling in view of small small diameter renal arteries structural changes. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):55-61. (In Russ.)

ВВЕДЕНИЕ

Гломерулонефриты занимают одно из ведущих мест в структуре первичной патологии почек [1]. Хронические гломерулонефриты (ХГН) отли­чаются необратимым прогрессированием пато­логического процесса, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности, значи­тельно ухудшающей качество жизни пациентов, сопровождающейся дисфункцией многих органов и обуславливающей высокий риск смерти [2].

На современном этапе развития медицины известны некоторые клинико-лабораторные, ин­струментальные и морфологические предикторы тяжести течения патологического процесса, вы­раженности нарушения функции почек, на осно­вании которых возможна стратификация риска осложнений и выбор оптимальной тактики лече­ния пациентов. «Золотым стандартом» диагно­стики патологии нефрона является морфологиче­ский анализ биоптата почки, позволяющий опре­делить не только характер, но и выраженность поражения клубочков. Однако оценка состояния сосудов почек не всегда отражается морфолога­ми, что зачастую приводит к недооценке роли сосудистого фактора в развитии и прогрессии за­болеваний почек. 

В 1999 г. M. Mulvany была предложена класси­фикация 6 типов структурной перестройки сосу­дистой стенки [3]. Градация изменения структу­ры артерий основана на трех вариантах согласно изменению толщины сосудистой стенки (гипо- трофный, гипертрофный и эвтрофный), а также уменьшению (ремоделирование внутрь - «in­ward») или увеличению просвета сосуда (ремоде­лирование наружу - «outward»). Таким образом, под ремоделированием артерий понимают изме­нение структуры как самой сосудистой стенки, так и просвета сосуда адаптивного или дезадаптивного характера.

Структурная перестройка сосудистой стенки играет важную роль в инициации и прогресси­ровании патологических процессов, приводящих к недостаточности функции почек [4]. Прежде всего, почки являются органами с наиболее выраженной васкуляризацией, они участвуют в ло­кальной и системной регуляции артериального артериального давления. Вовлечение в патологи­ческий процесс сосудистой стенки, независимо от первичности поражения, приводит к поврежде­нию ткани почек и усугублению тяжести течения заболевания. Наиболее изучена роль изменений в почечной артерии и ее крупных ветвях в прогрес­сировании хронической болезни почек.

Целью исследования явилась оценка взаимос­вязи ремоделирования ткани почек и артерий ма­лого диаметра у пациентов с различными форма­ми гломерулопатий.

 

Таблица 1

Клиническая характеристика исследуемой группы пациентов

Критерий

Среднее значение

Наличие АГ, абс. (%)

23 (76,7)

Наличие I степени АГ, абс. (%)

0

Наличие II степени АГ, абс. (%)

15 (65)

Наличие III степени АГ, абс. (%)

8 (35)

САД при включении в исследование, мм рт. ст.

140,2±4,5

ДАД при включении в исследование, мм рт. ст.

89,3±2,9

Креатинин, мкмоль/л

188,7±58,1

Мочевина, мкмоль/л

10,7±1,9

СКФ, мл/мин/1,73 м2

52,2±3,8

ХБП 1 стадии, абс. (%)

6 (20,0)

ХБП 2 стадии, абс. (%)

5 (16,7)

ХБП 3 стадии, абс. (%)

10 (33,3)

ХБП 4 стадии, абс. (%)

6 (20,0)

ХБП 5 стадии, абс. (%)

3 (10,0)

Протеинурия, г/л

2,91

Наличие гипергидратации мягких тканей, абс. (%)

16 (53,3)

Примечание. АГ - артериальная гипертензия, САД - систоли­ческое артериальное давление, ДАД - диастолическое арте­риальное давление, СКФ - скорость клубочковой фильтрации, ХБП - хроническая болезнь почек.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В исследовании приняли участие 30 пациентов с наличием первичных заболеваний почек и пока­заниями к выполнению нефробиопсии. Среди них было 15 мужчин и 15 женщин, средний возраст 39,8±2,33 года.

Для достижения поставленной цели исследо­вания осуществляли оценку клинического ста­туса пациентов. Учитывали наличие и уровень артериальной гипертензии (АГ), концентрацию креатинина и мочевины в плазме крови, величину скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и протеинурии, стадию хронической болезни почек (ХБП), наличие гипергидратации тканей. Вели­чину СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI. Хроническую болезнь почек (ХБП) ранжировали согласно общепринятой классификации (K/DOQI, 2002). Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 

Таблица 2

Ранги ТИФ и ТИВ в соответствии их распространенностью и тяжестью ремоделирования почечной ткани в исследуемой группе пациентов

Ранги

ТИФ

Частота встречае­мости, абс. (%)

ТИВ

Частота встречае­мости, абс. (%)

0

Нет

0

Нет

18 (60)

1

Слабый - утолщение и гиалиноз базаль­ных мембран канальцев на большем увеличении

11 (36,7)

Слабое, единичные лимфоидные агрегаты

8 (44,5)

2

Умеренный - канальцы разделены фи­брозными прослойками, видимыми на малом увеличении

11 (36,7)

Умеренное с наличием от 3 лим­фоидных агрегатов и более

10 (55,5)

3

Выраженный - выраженная атрофия ка­нальцев, фиброз/гиалиноз

8 (26,6)

Выраженное воспаление, диф­фузный характер инфильтрации

0

Примечание. ТИФ - тубулоинтерстициальный фиброз, ТИВ - тубулоинтерстициальное воспаление.

 

Всем пациентам была проведена биопсия по­чек с определением структурных изменений ткани почек и морфологического варианта гломерулонефрита. Наиболее распространенной патологией явлись фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) (56,7% пациентов) и IgA-нефропатия (33,3% пациентов), болезнь минимальных изме­нений и люпус-нефрит были выявлены в 6,7% случаев, ANCA-ассоциированный гломерулонефрит и мембранозно-пролиферативный гломеролонефрит I и III типов - в 3,3% случаев, мем­бранозная нефропатия - у 10,0% пациентов. При морфологическом исследовании нефробиоптата учитывали признаки, характеризующие повреж­дение подоцитов (гипертрофия клеток, исчезно­вение малых отростков, микровиллезная транс­формация), развитие фокального сегментарного гломеруло склероза (утолщение базальных мембран капилляров клубочка, адгезия капиллярных петель между собой и париетальным листком капсулы Боумена, гиалиноз), наличие фиброзных и фиброзно-клеточных полулуний, перигломерулярного фиброза и гиалиноза, глобального гломерулосклероза, а также признаки ремоделирования почечной ткани, такие как тубулоинтерстициаль­ный фиброз (ТИФ), воспаление (ТИВ), атрофия канальцев. Степень выраженности ТИФ и ТИВ оценивали соответственно объему поражения по­чечной ткани. В табл. 2 приведены ранг и распро­страненность почечного ремоделирования.

Как видно из представленной таблицы, ТИФ в различной степени выраженности был выявлен у всех исследуемых пациентов, тогда как ТИВ - у 60% больных.

Согласно протоколу исследования, в биопсий­ном материале был выполнен морфометрический анализ междольковых артерий, отобранных слу­чайным образом. Оценивали размеры внутрен­него и внешнего диаметров артерии, толщину сосудистой стенки, интимы, медии, отклонение от нормальных значений внутреннего диаметра междольковой артерии. Толщину стенки междольковой артерии рассчитывали как разницу между внешним и внутренним диаметром. Морфометрия проводилась с использованием цифрового микроскопа «Leica DMD108». Пример анализа параметров, оценивающих структурную перестройку междольковой артерии, приведен на рис. 1.

Отклонения от нормативных значений вну­треннего диаметра артерии оценивали с учетом возраста пациента [5]. Нормальное значение внутреннего диаметра междольковой артерии в юношеском возрасте (юноши - 17-21 год, девуш­ки - 16-20 лет) составляет 87,6±4,5 мкм, в 1-м зрелом возрасте (мужчины - 22-35 лет, женщи­ны - 21-35 лет) - 105,6±2,1 мкм, во 2-м зрелом возрасте (мужчины - 36-60 лет, женщины - 36-55 лет) - 112,7±1,0 мкм, в пожилом возрасте (муж­чины - 61-74 года, женщины - 56-74 года) - 110,0±1,2 мкм [5]. Показатели, характеризующие структуру междольковых артерий, полученные при анализе биопсийного материала в изучаемой группе пациентов, представлены в табл. 3.

Статистический анализ данных проводи­ли с помощью пакета прикладных статисти­ческих программ «Statistica 8,0» («Stat Soft», США). Данные представлены в виде средняя арифметическая±ошибка средней. Для попарно­го сравнения независимых групп использовали t-критерий Стьюдента. Для оценки силы связи между изучаемыми переменными вычисляли ко­эффициент корреляции Пирсона. Оценку отда­ленной выживаемости проводили с использова­нием метода Каплана-Мейера. Нулевую статисти­ческую гипотезу об отсутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

 

Рис.1. Анализ структуры междольковой артерии в нефробиоптате.

 

Таблица 3

Характеристика структурных показателей междольковых артерии в группе исследуемых пациентов

Критерий

Среднее значение

Внутренний диаметр, мкм

44,7±3,3

Внешний диаметр, мкм

78,7±4,2

Толщина стенки, мкм

33,97±2,4

Толщина интимы, мкм

7,04±1,5

Толщина медии, мкм

29,9±1,9

Отклонение от нормы внутреннего диаметра, мкм

-64,1±3,3

Наличие фиброза, абс. (%)

25 (83,3)

Наличие фиброэластоза, абс. (%)

2 (6,7)

Наличие гиалиноза, абс. (%)

15 (50,0)

 

Таблица 4

Результаты однофакторного логистического анализа

Показатель

Отношение шансов (доверительный интервал)

Статистическая значимость (х2-критерий, р)

Наличие утолщения стенки междольковой артерии

0,765 (0,673-0,857)

Х2-критерий = 4,75, р = 0,03

Наличие сращения капиллярных петель

0,9 (0,76-1,04)

Х2-критерий = 5,49, р = 0,02

Наличие облитерации капиллярных петель

0,13 (0,12-0,0,14)

Х2-критерий = 8,76, р = 0,003

 

Таблица 5

Влияние толщины стенки междольковой артерии на вероятность развития признаков ФСГС

Вероятность риска

Толщина стенки междольковой артерии, мкм

20

40

60

80

Утолщение стенок капилляров

28,1

61,3

86,5

96,3

Сращение капиллярных петель

1,3

10,8

52,2

90,8

Облитерация капиллярных петель

0,9

12,6

70,3

97,5

РЕЗУЛЬТАТЫ

Статистический анализ полученных данных по­зволил установить прямую корреляционную зави­симость высокой силы между утолщением интимы междольковой артерии и максимальным систоли­ческим (САД) артериальным давлением (г = 0,7, р<0,001 ). Необходимо обратить внимание на то, что при максимальном САД менее 130 мм рт. ст. корреляционная взаимосвязь с толщиной интимы междольковой артерии отсутствовала (рис. 2).

При корреляционном анализе толщины интимы междольковой артерии и максимального уровня диастолического артериального давления получены данные с тенденцией к достоверности (г = 0,4, р=0,06).

 

Рис. 2. Корреляционная зависимость толщины интимы меж- дольковой артерии и максимального уровня САД.

При анализе толщины сосудистой стенки были выявлены ряд взаимосвязей. Получена прямая корреляционная зависимость слабой силы с уров­нем САД, измеренном при включении пациентов в исследование (г = 0,38, р=0,04), а также макси­мальной величиной САД (г = 0,4, р - 0,03).

Показатели САД при включении пациентов в исследование, а также максимальных значений САД и толщины сосудистой стенки подчиня­лись закону нормального распределения, что по­зволило использовать однофакторный линейный регрессионный анализ. Полученные математи­ческие модели позволяют рассчитать толщину стенки междольковой артерии в зависимости от величины АД.

Толщина стенки артерии = 5,16+0,21*САД (мм рт. ст.), р=0,04.

Толщина стенки артерии = 5,97+0,17*САД макс. (мм рт. ст.), р=0,03.

где САД макс. - максимальный уровень САД.

При проведении корреляционного анализа была установлена прямо пропорциональная кор­реляционная взаимосвязь слабой силы между толщиной стенки междольковой артерии и выра­женностью ТИВ (г = 0,43, р=0,02). Так, при отсут­ствии ТИВ толщина стенки артерии находится в диапазоне от 27,3 до 34,4 мкм, при наличии ТИВ 1-го ранга - от 34,4 до 41,6 мкм, а при ТИВ 2-го ранга - более 41,6 мкм (в ряде случаев достигала 48,6 мкм).

При проведении корреляционного анализа между толщиной сосудистой стенки и выражен­ностью фиброзирования почечной ткани стати­стически значимых взаимосвязей выявлено не было. Однако по результатам логистического ре­грессионного анализа отсутствие увеличения тол­щины стенки артерии ассоциировалось со сниже­нием риска развития фокального сегментарного гломерулосклероза, таких как утолщение стенки капилляров, сращение и облитерация капилляр­ных петель. Показатели однофакторного логисти­ческого анализа представлены в табл. 4.

На основании полученных уравнений логисти­ческой регрессии, сформирована таблица страти­фикации риска развития ФСГС в зависимости от толщины стенки междольковой артерии (табл. 5).

Анализируя полученные данные, можно отме­тить, что величина стенки междольковой артерии, превышающая 40 мкм, характеризуется значи­тельным увеличением риска развития сегментар­ного гломерулосклероза вне зависимости от пер­вичной причины гломерулопатии.

С помощью логистического регрессионного анализа установлена зависимость уменьшения просвета междольковой артерии и признаков скле­розирования клубочков. Так, уменьшение внутрен­него диаметра артериальной стенки потенцирует вероятность формирования фиброзно-клеточных полулуний (х2-критерий = 4,32, р= 0,04) (рис. 3).

Статистически значимой взаимозависимости ремоделирования стенки междольковой артерии и клинико-лабораторных показателей повреждения почек (протеинурия, эритроцитурия, концентра­ция креатинина и мочевины в плазме крови, вели­чина СКФ) выявить не удалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение состояния артерий малого диаметра и определение их прогностической значимости в развитии почечной недостаточности является высокоактуальным. Особенности строения сосу­дистого русла почек до настоящего времени явля­ются предметом для исследований и разработки теории их функционирования. Согласно модели рассеивания энергии, деление почечных артерий на более мелкие сосуды необходимо для адекват­ной перфузии органа с формированием оптималь­ного давления и напряжения сосудистой стенки [6]. Нарушение иерархии почечного сосудистого русла, обусловленное различными причинами, прежде всего ремоделированием стенки сосудов с нарушением нормальных параметров гемоди­намики, неизбежно приводит к повреждению по­чечной ткани. Патологическое изменение артерий мелкого диаметра вызывает особый интерес, так как это структуры не только наиболее доступные для морфометрии при биопсии почек, но и активно влияющие на состояние нефрона.

 

Рис. 3. Вероятность формирования фиброзно-клеточных полулуний с учетом уменьшения просвета междольковой артерии.

Артерии мелкого калибра принимают непо­средственное участие в этапах структурной пере­стройки почечной ткани, выступая инициатором или мишенью в каскаде патогенетических реак­ций повреждения почек. Известны данные о роли повышения периферического почечного сопро­тивления при ремоделировании артерий менее 0,3 мм в диаметре на фоне нормального или не­значительно повышенного уровня системного АД с последующим вовлечением в патологический процесс почечной паренхимы [7]. В исследовании К. Hanamura и соавт. проводилось определение индекса резистивности почечных артерий и его связи с морфологической перестройкой почечной ткани [8]. Авторами был сделан вывод о том, что изменения в артериях малого диаметра могут при­вести к снижению перфузии клубочка независимо от тяжести гломерулярного поражения. С другой стороны - при ХБП у пациентов с гипертониче­ской болезнью высокое давление в афферентной артерии вносит непосредственный вклад в изме­нение структуры артерий малого диаметра [7, 9].

Полученные нами данные позволили проде­монстрировать взаимосвязь между уровнем АД и толщиной стенки междольковой артерии, а так­же - интимы сосуда. Важно отметить, что гипер­трофия стенки междольковой артерии приобре­тает особое значение при превышении величины АД выше целевого уровня.

Обращает на себя внимание то, что дезадаптивное ремоделирование междольковой артерии проявляется уменьшением внутреннего диаме­тра сосуда и увеличением толщины артериальной стенки [10].

Артерии мелкого диаметра непосредственно определяют характер перфузии органа, но, в свою очередь, могут подвергаться ремоделированию в ответ на структурную перестройку ткани почек [11]. Так, при наличии тубулоинтерстициального компонента полноценность и эффективность кро­воснабжения значительно снижается вследствие локального повышения давления и развития ише­мии доставки. Данные изменения влекут за собой патологическое ремоделирование сосудистого русла адаптивного, а в последующем дезадаптивного характера. Прогрессирование изменений приобретает характер «порочного круга» с неу­клонным прогрессированием дисфункции почек.

Наличие повреждающих факторов, таких как метаболические агенты, оксидативный стресс, компонент гемодинамического сдвига, приводят к нарушению контроля вазоактивных веществ со­судистой стенки артерий малого диаметра [12], их повреждению и, как следствие, нарушению пер­фузии ткани почки. На фоне продолжающегося влияния факторов агрессии данные механизмы потенцируют друг друга, что активирует про­цессы органного и тканевого ремоделирования. Полученные нами данные также подтверждают влияние ремоделирования сосудистой стенки на формирование гломерулосклероза. Так, с увели­чением толщины стенки междольковой артерии возрастает риск утолщения стенок капилляров, сращения и облитерации капиллярных петель.

Важно отметить, что тканевое и сосудистое ре­моделирование должно рассматриваться как вза­имосвязанный процесс, лежащий в основе про­грессирования заболеваний почек. Качественная и количественная оценка изменений структуры сосудов почек при исследовании биоптатов может дать важную прогностическую информацию для стратификации степени риска и коррекции нефропротективной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенного исследования уста­новлена взаимосвязь ремоделирования ткани почки и структурной перестройки междольковых ветвей почечной артерии. Продемонстрирована прямая корреляционная взаимосвязь между вели­чиной артериального давления, выраженностью ТИВ и структурной перестройкой сосудистой стенки междольковой артерии. Уменьшение про­света междольковой артерии выявлено на всех этапах развития гломерулосклероза (утолщение стенок капилляров клубочка, адгезия капилляр­ных петель, формирование фиброзно-клеточных полулуний). Фиброз стенки междольковой арте­рии повышает вероятность развития гломерулосклероза. Установлен эвтрофный тип ремоделиро­вания междольковой артерии, характеризующий­ся уменьшением внешнего диаметра и просвета сосуда, а также увеличением толщины стенки.

Об авторах

Е. С. Левицкая
Ростовский государственный медицинский университет
Россия


М. М. Батюшин
Ростовский государственный медицинский университет
Россия


Д. Г. Пасечник
Ростовский государственный медицинский университет
Россия


Н. В. Антипова
областная больница №2
Россия


Список литературы

1. United States Renal Data System, 2014 annual data report: An overview of the epidemiology of kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2014

2. Агранович НВ. Обоснование и эффективность профилактики и лечения больных с хронической болезнью почек в амбулаторно-поликлинических условиях. Нефрология 2013; 17(5): 43-48

3. MJ Mulvany. «Vascular remodelling of resistance vessels: can we define this?» Cardiovascular Research. 1999;1(41):9-13

4. Левицкая ЕС, Батюшин ММ, Пасечник ДГ, Асрумян ЭГ. Ремоделирование почечных артерий - инициатор и мишень кардио-ренального континуума. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2015; 14(1): 90-96

5. Каплунова ОА. Кровеносные сосуды почек. Наука-Спектр, Ростов н/Д, 2008;73-81

6. Painter PR, Edйn P, Bengtsson H-U. Pulsatile blood flow, shear force, energy dissipation and Murray’s Law. Theoretical Biology and Medical Modelling 2006; 3:31

7. Tracy RE. Renal Vasculature in Essential Hypertension: A Review of Some Contrarian Evidence. Contrib Nephrol Basel Karger 2011; 169: 327-336

8. Hanamura K, Tojo A, Kinugasa S et al. The Resistive Index Is a Marker of Renal Function, Pathology, Prognosis, and Responsiveness to Steroid Therapy in Chronic Kidney Disease Patients. International Journal of Nephrology 2012, Article ID 139565, 9 pages

9. Pessina AC. Target organs of individuals with diabetes caught between arterial stiffness and damage to the microcirculation. J Hypertens Suppl 2007;25:S13-S18

10. Levy BI, Schiffrin EL, Mourad JJ et al. Impaired tissue perfusion: a pathology common to hypertension, obesity, and diabetes mellitus. Circulation 2008;118:968-976

11. Chade AR. Renal Vascular Structure and Rarefaction. Compr Physiol 2013; 3(2): 817-831

12. Mayer G. Capillary rarefaction, hypoxia, VEGF and angiogenesis in chronic renal disease. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1132-1137


Для цитирования:


Левицкая Е.С., Батюшин М.М., Пасечник Д.Г., Антипова Н.В. Прогнозирование ремоделирования ткани почек с учетом структурных изменений почечных артерий малого диаметра. Нефрология. 2016;20(5):55-61.

For citation:


Levitskaya E.S., Batiushin M.M., Pasechnik D.G., Antipova N.V. Prediction of kidney tissue remodeling in view of small small diameter renal arteries structural changes. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):55-61. (In Russ.)

Просмотров: 99


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)