Изменения экспрессии микроРНК в моче и эндотелий-зависимой регуляции тонуса сосудов крыс линии Wistar, получавших высокосолевой рацион

ЦЕЛЬ: оценить влияние высокосолевой диеты на уровень экспрессии микроРНК в моче и механизмы эндотелийзависимой вазодилатации у крыс.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. 20 крыс Wistar разделили на две равные группы. Высокосолевая (HS) группа получала 8 % NaCl в рационе, контрольная (NS) – стандартный рацион (0,34 % NaCl). Через 4 мес у крыс оценивали артериальное давление (АД), индекс массы левого желудочка (ИМЛЖ), в моче определяли относительные уровни экспрессии микроРНК- 21, микроРНК-133 и микроРНК-203. Оценку реактивности колец аорты и верхней брыжеечной артерии (ВБА) на ацетилхолин (АСh) проводили in vitro в изометрическом режиме.
РЕЗУЛЬТАТЫ: по уровню АД различий между группами не выявлено (p>0,05), однако, у HS-крыс отмечено увеличение ИМЛЖ. Относительные уровни экспрессии микроРНК-21, микроРНК-133 и микроРНК-203 в моче у HS-крыс значимо повышались по сравнению с показателями контрольных животных. Высокосолевая диета приводила к уменьшению реактивности предконтрактированных фенилэфрином сосудистых сегментов на АСh. У HS-группы снижение амплитуды вазодилатации при действии АСh в условиях блокады NO-синтазы (при применении L-NIO) по сравнению с реакцией в отсутствие блокатора было меньше, чем у NS-группы: у ВБА HS-группы – на 45 %, NS-группы – на 69,4 %, у аорты HS-группы – на 49,4 %, NS-группы – на 80,7 %. В отличие от аорты в ВБА блокада Са²⁺-чувствительных К⁺-каналов (в условиях введения тетраэтиламмония, TRAM-34 или апамина) ослабляла ACh-индуцируемую релаксацию, причем у НS-крыс снижение вазодилатации было более выраженным.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: длительное потребление высокосолевого рациона, не изменяя АД, увеличивает ИМЛЖ и уровень экспрессии микроРНК в моче, а также снижает эндотелийзависимую релаксацию сосудов, опосредованную, в частности, нарушением продукции эндотелием NO, более выраженным в аорте, чем в ВБА.

1. Mente A, O'Donnell M, Rangarajan S et al. Urinary sodium excretion, blood pressure, cardiovascular disease, and mortality: a community-level prospective epidemiological cohort study. Lancet 2018;392(10146):496-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31376-X

2. Newberry SJ, Chung M, Anderson CAM et al. Rockville (MD): sodium and potassium intake: effects on chronic disease outcomes and risks [Internet]. Agency for Healthcare Research and Quality (US) 2018; Jun. Report No: 18-EHC009-EF

3. Rust P, Ekmekcioglu C. Impact of Salt Intake on the Pathogenesis and Treatment of Hypertension. Adv Exp Med Biol 2017;956: 61-84. https://doi.org/10.1007/5584_2016_147

4. Marketou ME, Maragkoudakis S, Anastasiou I et al. Saltinduced effects on microvascular function: A critical factor in hypertension mediated organ damage. J Clin Hypertens 2019; 21: 749-757. https://doi.org/10.1111/jch.13535

5. Ritz E, Mehls O. Salt restriction in kidney disease - a missed therapeutic opportunity? Pediatr Nephrol 2009; 24(1): 9-17. https://doi.org/10.1007/s00467-008-0856-4

6. Береснева ОН, Парастаева ММ, Иванова ГТ и др. Изменения сердечно-сосудистой системы у крыс, сопряженные с высоким потреблением хлорида натрия. Артериальная гипертензия 2014;20(5):384-390. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2014-20-5-384-390 Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT et al. Changes of cardiovascular system in rats associated with higt intake of sodium chloride. Arterial’naya Gipertenziya (Arterial Hypertension) 2014;20(5):384-390. (In Russ.) https://doi.org/10.18705/1607-419X-2014-20-5-384-390

7. Куликов АН, Береснева ОН, Парастаева ММ и др. Влияние длительного потребления рациона с высоким содержанием хлорида натрия на кардиоваскулярную систему яванских макак (Macaca fascicularis). Нефрология 2020;24(6): 93-99. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-6-93-99 Kulikov AN, Beresneva ON, Parastaeva MM et al. Effects of long-term high dietary sodium chloride intake on the cardiovascular system of cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). Nephrology (Saint-Petersburg) 2020;24(6):93-99. (In Russ.) https://doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-6-93-99

8. Каюков ИГ, Береснева ОН, Парастаева ММ и др. Протеины сои противодействуют ремоделированию сердца у крыс Wistar, получающих рацион с высоким содержанием хлорида натрия. Нефрология 2019;23(6):92-99. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2019-236-92-99 Kayukov IG, Beresneva ON, Parastaeva MM et al. Soybean proteins counteract heart remodeling in wistar rats fed a high sodium chloride diet. Nephrology (Saint-Petersburg) 2019;23(6):92- 99. (In Russ.) https://doi.org/10.36485/1561-6274-2019-236-92-99

9. Кучер АГ, Береснева ОН, Парастаева ММ и др. Высокое потребление соли, сердечносо-судистая система и почки у спонтанно гипертензивных крыс. Регионарное кровообращение и микроциркуляция 2017;16(3):62-69. https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-3-62-69 Kucher AG, Beresneva ON, Parastaeva MM et al. High salts intake, cardiovascular system and kidney in spontaneous hypertensive rats. Regional blood circulation and microcirculation 2017;16(3):62-69. (In Russ.)] https://doi.org/10.24884/1682-6655-2017-16-3-62-69

10. Kanbay M, Chen Y, Solak P, Sanders PW. Mechanisms and consequences of salt sensitivity and dietary salt intake. Curr Opin Nephrol Hypertens 2011;20(1):37-43. https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e32834122f1

11. Pase MP, Grima NA, Sarris J. The effects of dietary and nutrient interventions on arterial stiffness: a systematic review. Am J Clin Nutr 2011;93(2):446-454. https://doi.org/10.3945/ajcn.110.002725

12. Chao Chen, Murugavel Ponnusamy, Cuiyun Liu et al. MicroRNA as a Therapeutic Target in Cardiac Remodeling. BioMed Res Int 2017;(3):1-25. https://doi.org/10.1155/2017/1278436

13. Papageorgiou N, Tousoulis D, Charakida M et al. Prognostic role of miRNAs in coronary artery disease. Curr Top Med Chem 2013;13(13):1540-1547. https://doi.org/10.2174/15680266113139990103

14. Mirzaei H, Ferns GA, Avan A, Mobarhan MG. Cytokines and MicroRNA in Coronary Artery Disease. Adv Clin Chem 2017; 82:47-70. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2017.06.004

15. He Q, Wang C, Qin J et al. Effect of miR-203 expression on myocardial fibrosis. European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2017;21(4):837-842

16. Zheng I, Jian X, Guo F et al. miR-203 inhibits arecolineinduced epithelial-mesenchymal transition by regulating secreted frizzled-related protein 4 and transmembrane-4 L six family member 1 in oral submucous fibrosis. Oncol Rep 2015;33(6):2753- 2760. https://doi.org/10.3892/or.2015.3909

17. Grigorova YN, Wei W, Petrashevskaya N et al. Dietary Sodium Restriction Reduces Arterial Stiffness, Vascular TGF-β- Dependent Fibrosis and Marinobufagenin in Young Normotensive Rats. Int J Mol Sci 2018;19(10):3168. https://doi.org/10.3390/ijms19103168

18. Guers JJ, Farquhar WB, Edwards DG, Lennon SL. Voluntary Wheel Running Attenuates Salt-Induced Vascular Stiffness Independent of Blood Pressure. Am J Hypertens 2019;32(12):1162- 1169. https://doi.org/10.1093/ajh/hpz128. PMID: 31401651

19. Boegehold MA. The effect of high salt intake on endothelial function: reduced vascular nitric oxide in the absence of hypertension. J Vasc Res 2013;50(6):458-467. https://doi.org/10.1159/000355270

20. Zhu J, Mori T, Huang T, Lombard JH. Effect of high-salt diet on NO release and superoxide production in rat aorta. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2004;286(2):H575-83. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00331.2003

21. Li SC, Wang QH, Chen LF et al. High Sodium Intake Impairs Small Artery Vasoreactivity in vivo in Dahl Salt-Sensitive Rats. J Vasc Res 2019;56(2):65-76. https://doi.org/10.1159/000498895

22. Zhao Y, Vanhoutte PM, Leung SW. Vascular nitric oxide: beyond eNOS. J Pharmacol Sci 2015;129(2): 83-94. https://doi.org/10.1016/j.jphs.2015.09.002

23. Nurkiewicz TR, Boegehold MA.High salt intake reduces endothelium-dependent dilation of mouse arterioles via superoxide anion generated from nitric oxide synthase. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007;292(4): R1550-R1556. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00703.2006

24. Lenda DM, Sauls BA, Boegehold MA Reactive oxygen species may contribute to reduced endothelium-dependent dilation in rats fed high salt. Amer J Physiol 2000; 279(1): H7-H14. https://doi.org/10.1152/ajpheart.2000.279.1.H7

25. Feletou M, Vanhoutte PM EDHF: an update. Clin Sci (Lond) 2009;117(4):139-155. https://doi.org/10.1042/CS20090096

26. Mohan S, Campbell NR. Salt and high blood pressure. Clin Sci (Lond) 2009;117(1): 1-11. https://doi.org/10.1042/CS20080207

27. Парастаева ММ, Береснева ОН, Иванова ГТ и др. Артериальная гипертензия и потребление соли: вклад в ремоделирование сердца. Нефрология 2016;20(5):97-105 Parastaeva MM, Beresneva ON, Ivanova GT et al. Arterial hypertension and salt intake: contribution to cardiac remodeling. Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(5):97-105 (In Russ.)

28. Opлов СВ, Береснева ОН, Зарайский МИ и др. Изменения экспрессии микроРНК в моче яванских макак (Macaca fascicularis) при высоком потреблении поваренной соли. Вопросы питания 2021;90(4):94-102. https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-94-102 Orlov SV, Beresneva ON, Zaraisky MI et al. Urinary miRNA expression in cynomolgus macaques (Macaca fascicularis) fed high salt ration. Voprosy pitaniia [Problem of Nutrition] 2021;90(4):94- 102. (In Russ.) https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-94-102

29. Wang JY, Gao YB, Zhang N et al. MicroRNA-21 overexpression enhances TGF-β1-induced epithelial-to-mesenchymal transition by target smad7 and aggravates renal damage in diabetic nephropathy. Mol Cell Endocrinol 2014;392(1-2):163-172. https://doi.org/10.1016/j.mce.2014.05.018

30. Смирнов АВ, Карунная АВ, Зарайский МИ и др. Экспрессия микроРНК-21 в моче у пациентов с нефропатиями. Нефрология 2014;18(6):59-63 Smirnov AV, Karunnaya AV, Zarayski MI.Urinary microRNA-21 expression in nephropaties. Nephrology (Saint-Petersburg) 2014;18(6):59-63 (In Russ.)

31. Abdelghaffar S, Shora H, Abdelatty S et al. MicroRNAs and risk factors for diabetic nephropathy in egyptian children and adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Metab Syndr Obes 2020;13:2485-2494. https://doi.org/10.2147/DMSO.S247062

32. Deng B, Wang B, Fang J et al. MiRNA-203 suppresses cell proliferation, migration and invasion in colorectal cancer via targeting of EIF5A2. Sci Rep 2016;6:28301. https://doi.org/10.1038/srep28301

33. Zong L, Wang W. MiRNA-203 suppresses cell proliferation, migration and invasion in colorectal cancer via targeting of EIF5A2. Biomed Res Int 2020; 2020:8590861. https://doi.org/10.1155/2020/8590861

34. Sun B, Liu S, Hao R et al. RGD-PEG-PLA delivers MiR- 133 to infarct lesions of acute myocardial infarction model rats for cardiac protection. Pharmaceutics 2020;12(6):575. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12060575

35. Zhang XG, Wang LQ, Guan HL. Investigating the expression of miRNA-133 in animal models of myocardial infarction and its effect on cardiac function. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2019;23(13):5934-5940. https://doi.org/10.26355/eurrev_201907_18338

36. Иванова ГТ, Лобов ГИ. Эндотелийзависимая регуляция тонуса артерий у нефрэктомированных крыс. Журнал фундаментальной медицины и биологии 2018;(3):9-17 Ivanova GT, Lobov GI. Endothelium-dependent regulation of artery tonus in nephrectomized rats. Fundamental medicine and biology 2018; (3):9-17 (in Russ.)

37. Sandoo A, van Zanten JJ, Metsios GS et al. The endothelium and its role in regulating vascular tone. Open Cardiovasc Med J 2010;4:302-312. https://doi.org/10.2174/1874192401004010302

38. Vallance P, Collier J, Moncada S. Effects of endotheliumderived nitric oxide on peripheral arteriolar tone in man. Lancet 1989;2(8670):997-1000. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(89)91013-1

39. Kido M, Ando K, Onozato ML et al. Protective effect of dietary potassium against vascular injury in salt-sensitive hypertension. Hypertension 2008;51(2): 225-231. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.098251

40. Feletou M. Endothelium-Dependent Hyperpolarization and Endothelial Dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67(5): 73-87. https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000000346

41. Ando M, Matsumoto T, Kobayashi S et al. Differential participation of calcium-activated potassium channel in endotheliumdependent hyperpolarizationtype relaxation in superior mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats. Can J Physiol Pharmacol 2018;96(8):839-844. https://doi.org/10.1139/cjpp-2017-0557

42. Stankevicius E, Lopez-Valverde V, Rivera L et al. Combination of Ca2+ -activated K+ channel blockers inhibits acetylcholine-evoked nitric oxide release in rat superior mesenteric artery. Br J Pharmacol 2006;149(5): 60-572. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0706886