Особенности кардиоренального континуума у пациентов с метаболическим синдромом

ВВЕДЕНИЕ

По данным ВОЗ, распространенность сердечно­сосудистых заболеваний составляет около 30%, обуславливая 17,5 млн смертей ежегодно [1]. Взаимосвязь дисфункции почек с неблагоприят­ным сердечно-сосудистым прогнозом давно при­влекает внимание нефрологов. Она обусловлена сходством многофакторной этиологии и патоге­нетических механизмов развития хронической болезни почек (ХБП) кардиоваскулярной патоло­гии, таких как дисфункция эндотелия, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, оксидативный стресс, системный воспалитель­ный ответ. В результате возникает параллелизм между формированием и прогрессированием ате­росклероза и гломеруло склероза с повышением риска развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Однако ведущие специалисты в об­ласти кардиологии и нефрологии по-разному под­ходят к описанию взаимосвязей между сердечно­сосудистыми заболеваниями и дисфункцией почек, определяя их как либо кардиоренальный (ренокардиальный) синдром [2-4], либо как кар­диоренальный континуум [5, 6].

У пациентов с сочетанием ХБП и сердечно­сосудистой патологией те или иные метаболиче­ские нарушения выявляют всегда. Вместе с тем, известен термин «метаболический синдром» (МС), к критериям которого не относят дисфунк­цию почек, несмотря на то, что последние прини­мают активное участие во всех видах обмена ве­ществ. Хорошо известны, как минимум, 5 опреде­лений МС: ВОЗ [7], Национальной образователь­ной программы по холестерину [8], Европейской группы по изучению инсулинорезистентности [9], Американской ассоциации клинических эндокри­нологов [10], Международной федерации диабета [11]. Целью данной статьи не является подробный сравнительный анализ перечисленных рекомен­даций. Мы придерживаемся позиции отечествен­ных кардиологов [12].

Вопрос о том, следует ли в ситуации, при ко­торой имеется сочетание сердечно-сосудистого заболевания, ХБП и МС говорить об отдельном синдроме, не может подробно рассматриваться в оригинальной статье. Однако термина, который объединял бы перечисленные и часто сочетаю­щиеся патологические состояния, не предложено. В связи с этим подходы к диагностике, лечению и профилактике в известной степени могут разли­чаться в зависимости от того, какого специалиста посещает больной: кардиолога, нефролога или эндокринолога. На наш взгляд любой пациент требует интегративного подхода, независимо от того, какое заболевание было диагностировано в первую очередь [13].

Целью нашего исследования было изучение кардиоренальных взаимоотношений у больных с МС.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Ретроспективное поперечное когортное ис­следование проводилось на базе СПбГБУЗ «Ели­заветинская больница» в октябре 2015 г. - январе 2016 г. Были изучены истории болезни 100 паци­ентов кардиологического профиля, из них 45 муж­чин и 55 женщин, средний возраст которых соста­вил 58,5±10,4 года. У 95 человек диагностирована ИБС, у 98 - гипертоническая болезнь (ГБ), у 48 - имелись признаки МС, у 46 - кардиоренального синдрома 2-го типа (КРС2).

Пациентов распределили на 4 группы. В 1-ю группу были включены 35 пациентов без МС и КРС2 (группа контроля). Мы не являемся едино­мышленниками концепции C.Ronco [14], поэтому предпочитаем говорить не о кардиоренальном син­дроме, а о кардиоренальных взаимоотношениях и используем первый термин только для удобства изложения и отдавая дань уважения талантливо­му ученому. 2-ю группу составили 17 пациентов с КРС2, у которых отмечалось снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² или наличие альбуминурии/про- теинурии. В 3-ю группу вошли 19 пациентов с МС. Мы использовали критерии МС в соответствии с рекомендациями экспертов Всероссийского науч­ного общества кардиологов по диагностике и ле­чению метаболического синдрома [7]. Критериями МС считали нарушение углеводного обмена в виде нарушения толерантности к углеводам по резуль­татам перорального глюкозотолерантного теста [15], дислипидемию (концентрацию в сыворотке крови ЛПВП менее 1,0 ммоль/л у мужчин и менее 1,2 ммоль/л у женщин, триглицеридов более 1,7 ммоль/л, общего холестерина более 5,2 ммоль/л или/и ЛПНП более 3,3 ммоль/л), избыточную мас­са тела (ИМТ >25 кг/м²) или ожирение (ИМТ >30 кг/м²) и величину артериального давления более 130/85 мм рт. ст. В 4-ю группу были включены 29 пациентов с КРС2 и МС.

У всех больных, помимо выполнения традици­онных рутинных лабораторных и инструменталь­ных методов исследования, рассчитывали ско­рость клубочковой фильтрации по формуле CKDEPI [16]. Также выполняли эхокардиографическое исследование в обычном и стрессовом режимах в сопоставлении с результатами коронарной ан­гиографии. Рассчитывали индекс коморбидности CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) [17].

Статистический анализ данных производили с использованием пакета прикладных статистиче­ских программ «STATISTICA v.10» (StatSoft Inc», США). Результаты представлены при нормальном распределении в виде среднего арифметического ± стандартное отклонение М±SD), при асимме­тричном - в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме, 25 квартиль-75 квартиль). Проверку нормальности распределения осуществляли с ис­пользованием критерия Шапиро-Уилка. Для срав­нения количественных показателей использовали U-тест Манна-Уитни или t-критерий Стьюдента. Для сравнения качественных показателей применяли точный критерий Фишера. Оценку силы свя­зи между количественными признаками проводи­ли с помощью рангового коэффициента корреля­ции (Rs) Спирмена или коэффициента корреляции (г) Пирсона. Возрастную скорость снижения СКФ определяли по результатам линейного регресси­онного анализа. Для вычисления отношения шан­сов использовали логистический регрессионный анализ. Нулевую статистическую гипотезу об от­сутствии различий и связей отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В табл. 1 приведены основные клинико­лабораторные данные о группах обследованных пациентов. При нормальной форме показате­ли представлены как среднее арифметическое ± стандартное отклонение (нормальное распределе­ние), при отклонении от нормальнй в форме ме­диана (нижний-верхний квартили).

По полу и возрасту статистически значимых различий между группами выявлено не было. У пациентов 3-й и 4-й групп средний ИМТ соот­ветствовал ожирению I степени. Среднее количе­ство баллов по шкале CIRS во всех группах сви­детельствовало о коморбидности легкой степени. Вместе с тем, у 70% пациентов в 4-й группе коли­чество баллов превышало 10. Наиболее высокая длительность основного заболевания сердечно­сосудистой системы также отмечалась у пациен­тов 4-й группы. Среднее АД между группами не различалось и колебалось в пределах от высоко­го нормального до артериальной гипертензии I степени. Показатели эритроцитов и гемоглобина были нормальными. Средняя величина СОЭ до­стигала 22 мм/ч в 4-й группе, при этом, уровень С-реактивного белка не превышал референтных значений. Количество пациентов с величиной СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² в 4-й группе было в 1,5 раза больше по сравнению со 2-й. Средняя концентрация глюкозы в сыворотке крови превы­шала нормальные значения в 3-й и 4-й группах. В 1-й группе средние показатели липидограммы со­ответствовали целевым значениям. Вместе с тем, у больных с МС лишь концентрация ЛПВП была нормальной, а наиболее выраженные нарушения липидного обмена отмечались у пациентов 4-й группы (тип IIb по Фредриксону). Величина фрак­ции выброса и показателей диастолической функ­ции левого желудочка были нормальными у всех обследуемых. Величина индекса массы миокарда левого желудочка и конечного диастолического объема были нормальными, однако, наиболее вы­сокие их значения отмечались в 4-й группе.

Таким образом, несмотря на то, что средняя длительность основного заболевания у пациентов всех групп колебалась от 7 до 11 лет, его течение можно охарактеризовать как относительно ста­бильное.

При проведении непараметрического корреля­ционного анализа были выявлены взаимосвязи, представленные на рис. 1-3. На рис. 1 показана ассоциация между СКФ и индексом массы мио­карда левого желудочка (ИММЛЖ) (Rs=-0,266; р=0,008). Следует отметить, что ни у одного из пациентов величина ИММЛЖ не достигала зна­чений, характерных для гипертрофии левого же­лудочка. Вместе с тем, прослеживалась отчетли­вая тенденция к увеличению показателя по мере снижения СКФ. В наибольшей мере это касалось больных 4-й группы.

На рис. 2 представлена негативная взаимос­вязь между величиной СКФ и конечным диасто­лическим объемом (КДО) (Rs =-0,198; р=0,047). Величина КДО у всех пациентов не превышала нормальных значений. Тем не менее, прослежива­лась отчетливая тенденция к увеличению показа­теля по мере снижения СКФ. В наибольшей мере это также касалось больных 4-й группы.

В табл. 2 приведены результаты регрессионно­го анализа между СКФ и возрастом.

Учитывая величину коэффициентов регрес­сии, можно судить о том, что при увеличении воз­раста на 1 год СКФ снижалась в 1-й группе на 0,8 мл/1,73 м²/год, во 2-й группе - на 1,5 мл/1,73 м²/ год, в 4-й группе - на 1,4 мл/1,73 м²/год. Для 3-й группы статистически значимой модели получе­но не было. Следовательно скорость прогрессирования ХБП у пациентов с КРС2 и сочетанием КРС2 с МС практически одинакова и почти в 2 раза превышает таковую у больных с патологией сердечно-сосудистой системы без повреждения почек.

В табл. 3 представлена частота приема кардио/ нефропротективных препаратов в группах обсле­дуемых.

ИАПФ получали 34% пациентов в 1-й груп­пе и от 50 до 59% в остальных группах. БРА ис­пользовались существенно реже по сравнению с ИАПФ: в 1-й группе - у 29%, во 2-й группе - у 24%, в 3-й группе - у 6% и в 4-й группе - у 27% обследуемых. Блокаторы кальциевых каналов по­лучали в 1-й группе 9%, во 2-й группе - 12%, в 3-й группе - 22%, в 4-й группе - 20%. β-блокаторы применялись во 2-4-й группах у 57-76%, но лишь у 34% больных в 1-й группе. Статины принимали 12% в 1-й, 41% во 2-й, 28% в 3-й группе и 20% в 4-й группе пациентов. Дезагреганты получали 29% в 1-й группе и 47-53% во 2-4-й группах об­следуемых.

На рис. 3 представлена негативная ассоциация между величиной СКФ и уровнем ЛПНП среди пациентов, не принимавших статины (Rs=-0,343; p=0,002). Наиболее высокие значения концентра­ции ЛПНП были отмечены при низких значениях СКФ, главным образом, у больных 4-й группы.

При проведении логистического регрессион­ного анализа риск развития гемодинамически значимого коронарного стеноза в 4-й группе уве­личивался в 3,6 раза по сравнению с 1-й группой.

При проведении коронароангиографии показа­ния к стентированию были выявлены у пациентов 1-й группы в 29%, 2-й - в 12%, 3-й - в 17%, 4-й - в 10% случаев (χ²=4,420, р=0,219).

ОБСУЖДЕНИЕ

Конец XX и начало XXI в. ознаменовались интенсивным развитием биологии и медицины, переосмыслением ряда концепций. Одна из трак­товок классического закона философии о перехо­де количества в качество может быть представле­на в следующем виде: «Развитие осуществляется путём накопления количественных изменений в предмете, что неизбежно приводит к наруше­нию его меры (стабильного состояния) и скач­кообразному превращению в качественно новый предмет» [18]. Соответственно накопление новых знаний способствовало появлению новых клас­сификаций. В качестве примера можно привести концепцию ХБП [19] и острого повреждения по­чек [20, 21]. Каждая из них является плодом труда групп узких специалистов, однако создается для использования не только в основной, но и смеж­ных областях медицины. Обе упомянутые кон­цепции с известными трудностями внедрялись в различных странах мира, что подтверждает нали­чие здорового консерватизма в медицинской сре­де. Однако, несмотря на то, что они официально приняты, и в настоящее время в ряде учебников для медицинских вузов можно увидеть главы, по­священные хронической и острой почечной недостаточности.

Наряду с новыми концепциями, появляются и новые синдромы. Ряд из них имеют четкие кри­терии и объективное патогенетическое обоснова­ние. В качестве примеров можно назвать ишеми­ческое прекондиционирование, станнирование и гибернацию миокарда, отражающие адаптацию последнего к ишемии/реперфузии [22, 23]. КРС и МС подобной четкостью не отличаются, что в определенной мере подтверждают полученные нами результаты.

При распределении пациентов мы выделили группу, которую считали контрольной. В нее были включены 35 человек, не имевших признаков по­вреждения почек и МС. Эти пациенты отличались относительно небольшой длительностью течения ИБС или ГБ с СН I-II ф. кл., нормальной массой тела и отсутствием нарушений толерантности к глюкозе.

Во 2-ю группу включили 17 человек с нор­мальной массой тела, клиническими проявления­ми СН I-II ф. кл. без первичной патологии моче­выделительной системы, отсутствием нарушений толерантности к углеводам, но с признаками ХБП. Клинически они соответствовали представлению о КРС2 [24]. Однако при ЭХО-КГ у больных не выявили признаков систолической или диастоличе­ской дисфункции миокарда левого желудочка. По остальным исследуемым показателям статистиче­ски значимых различий по сравнению с 1-й группой выявлено не было, кроме более высокой концентра­ции ТГ в сыворотке крови и снижения уровня СКФ.

В 3-ю группу были отнесены пациенты, со­ответствовавшие критериям МС, т.е. имевшие избыточную массу тела, признаки нарушения то­лерантности к глюкозе, артериальную гипертен­зию и дислипидемию. Клинических проявлений атеросклероза, СН и лабораторных признаков ХБП у этих пациентов выявлено не было. Они от­личались от контрольной группы более высоким содержанием глюкозы в сыворотке крови и тен­денцией к более высокому сывороточному уров­ню ТГ и ЛПНП.

В 4-ю группу вошли больные с сочетанием признаком ХБП, МС и СН I-II ф. кл. Они отли­чались от 1-й группы большей продолжительно­стью основного заболевания сердечно-сосудистой системы, большей выраженностью дислипидемии и коморбидности.

Признаки нарушений геометрии левого желу­дочка нередко начинают выявлять уже на ранних стадиях ХБП [25]. В нашем исследовании призна­ков увеличения полости и/или массы левого желу­дочка выявлено не было. Вместе с тем, отмечена негативная ассоциация между величиной СКФ и ИММЛЖ, а также КДО. Эти данные позволяют думать о том, что всем пациентам с ХБП С1 ста­дии необходимо выполнять ЭХО-КГ в динамике. Тенденция к увеличению ИММЛЖ и/или КДО даже в пределах нормальных значений, несо­мненно, требует пересмотра проводимой кардио/ нефропротективной терапии.

Результаты линейного регрессионного ана­лиза свидетельствуют о том, что наличие ХБП в сочетании с метаболическими нарушениями увеличивает темпы возрастного снижения СКФ в 2 раза даже при условии достижения целевых значений артериального давления. Считается, что снижение СКФ, обусловленное возрастными из­менениями, начинается в возрасте около 40 лет и составляет примерно 1 мл/мин/1,73 м² в год. Сле­довательно, начиная с этого периода, необходимо обеспечивать регулярный мониторинг СКФ у всех пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем, а также с избыточ­ной массой тела, нарушением толерантности к углеводам или сахарным диабетом. В настоящее время большинство врачей начинают обращать внимание на снижение СКФ лишь в двух случаях: когда ее величина достигает критической цифры 60 мл/мин/1,73 м²у больных без первичной пато­логии почек или при скорости снижения СКФ бо­лее 5 мл/мин/1,73 м² в год при наличии ХБП. Соб­ственно тогда и начинается проведение нефро/ кардиопротективной терапии, которая пока еще далека от совершенства. Однако, если мы ратуем за профилактическую направленность медицины, стоит обращать внимание на минимальную отри­цательную динамику выделительной функции по­чек, как это уже сделано в отношении критериев определения I стадии острого повреждения по­чек. Уверены, что при таком подходе можно будет существенно увеличить результативность орга­носберегающих мероприятий.

На примере нашего небольшого исследования очевидно, что больные получают недостаточное лечение. Мы не ставили своей задачей выяснять, с чем это связано: с медицинскими, социальными факторами, особенностями больного или врача, либо с чем-то другим. Приверженность к лече­нию невысока во всех странах мира. Несмотря на то, что антигипертензивные препараты являются одним из обязательных компонентов кардио/нефропротекции, в РФ их регулярный прием осу­ществляют не более 30% лиц, знающих о своем заболевании и целевых цифрах АД [26]. Пациен­ты 1-й группы принимали препараты, снижающие АД не более, чем в 34% случаев. Преимущество имели ИАПФ и β-блокаторы. Статины использо­вали лишь 12% пациентов. Как уже говорилось выше, на момент проведения обследования дан­ную группу больных мы считали наиболее бла­гополучной. Конечно, препараты, влияющие на центральную и внутрипочечную гемодинамику, обладают плейотропными свойствами. Однако эти эффекты и носят такое название потому, что их результаты проявляются лишь при условии ре­гулярного приема и в целом не столь значитель­ны. Учитывая то обстоятельство, что, несмотря на имеющиеся показания, статины принимал лишь каждый десятый пациент, можно с высокой долей вероятности предположить, что в перспективе эти больные обречены на ухудшение функции эндо­телия, а следовательно, имеют высокий риск как развития сердечно-сосудистых осложнений, так и снижения СКФ.

1-я группа была представлена пациентами с сочетанием заболевания сердечно-сосудистой си­стемы и ХБП, что предполагало необходимость применения у каждого из них активной кардио/ нефропротективной терапии. Однако и в этой группе более чем в 40% никакой вторичной про­филактики не проводилось. Неудивительно, что при этом возрастная скорость снижения СКФ была в 1,5 раза выше по сравнению с 1-й группой.

2-я группа включала пациентов с МС. Эти боль­ные имели большую выраженность таких факто­ров риска сердечно-сосудистых заболеваний и ХБП, как ожирение и нарушение толерантности к углеводам. В связи с этим они должны были полу­чать более активную терапию, направленную на нормализацию массы тела и суточного профиля глюкозы в сыворотке крови, а также устранение дислипидемии. 60% лиц в данной группе имели лишь избыточную массу тела, но не ожирение. Однако с большинством из них никогда не про­водилось разъяснительных бесед о практических шагах по снижению массы тела. А больные, при­нимавшие лекарственные препараты, считали, что они уже достаточно защищены фармакологически и дополнительные мероприятия не требуются. В этой группе нам не удалось получить статисти­чески значимую модель взаимосвязи возраста и скорости снижения СКФ, вероятно, в связи с тем, что влияние возраста на прогрессирование ХБП нивелировалось метаболическими причинами.

3-я группа пациентов отличалась большей выраженностью основных негемодинамических факторов риска прогрессирования основного за­болевания и ХБП. Возрастная скорость снижения СКФ была в 1,5 выше по сравнению с контроль­ной группой. Однако, у этих пациентов характер и агрессивность кардио/нефропротективной те­рапии практически не отличались от таковой во

4-й и 3-й группах. При этом именно у больных данной группы необходимость хирургического лечения коронарного атеросклероза возрастала в 3,6 раза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По данным исследования ЭССЭ-РФ (Эпиде­миология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Феде­рации), распространенность факторов риска ССЗ составляет: повышенное АД - 33,8%, ожирение - 29,7%, повышенный уровень общего холестери­на - 57,6%, повышенный уровень глюкозы в кро­ви/диабет - 4,6%, потребление табака (курение) - 25,7%, недостаточный (низкий) уровень физиче­ской активности - 38,8%, избыточное потребление соли - 49,9% недостаточное потребление овощей и фруктов - 41,9% [27]. Мы полагаем, что нали­чие факторов риска ассоциируется с развитием первичного заболевания - сердечно-сосудистой системы или почек. В дальнейшем недостаточная терапия и отсутствие изменения образа жизни в гораздо большей степени, нежели какие-либо дру­гие причины, способствуют присоединению вто­рой, патогенетически взаимосвязанной с первой, патологии. Если наши рассуждения верны, то как кардиоренальный (ренокардиальный), так и мета­болический синдромы являются результатом не­достаточного лечения пациента, но не отдельной нозологией. В таком случае основное внимание должно быть обращено не только на разработку новых лекарственных препаратов и оптимизацию схем их применения, но, в первую очередь, на улучшение приверженности больных к лечению [28]. Одним из направлений реализации данной идеи является расширение сети школ для пациен­тов на уровне амбулаторного звена медицинской помощи. В идеале они могли бы быть организо­ваны в рамках центров здоровья. Как известно: «Истина - дочь времени». Дополнительные ис­следования в предложенном направлении могут оказаться весьма перспективными не только в плане улучшения прогноза у отдельного взятого пациента, но и в отношении макроэкономических показателей в здравоохранении в целом.