Клиническое значение продуктов конечного гликирования и воспаления в развитии сосудистой кальцификации и кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек

Введение. Кальцификация сосудов лежит в основе кардиоваскулярных осложнений, остающихся ведущей причиной высокой смертности при хронической болезни почек (ХБП). Уремическим токсинам, в том числе, продуктам конечного гликирования, отводят существенную роль в формировании этого процесса.

Цель исследования: уточнить роль конечных продуктов гликирования и воспаления в процессах кальцификации сосудов на разных стадиях ХБП.

Пациенты и методы. Обследованы 105 пациентов в возрасте от 18 до 66 лет на разных стадиях ХБП С1–С5Д, у 75 причиной которой стала диабетическая нефропатия (ДН), у 30 – иные нозологические формы. Сывороточную концентрацию конечных продуктов гликирования (AGEs), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), тропонина I, паратгормона (ПТГ) определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Для исследования концентрации AGEs отделяли сыворотку центрифугированием (в пробирках Эппендорфа). Пробы хранили при -70 °С. Определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при ИММЛЖ>115 г/м² для мужчин и >95 г/м² – для женщин. Методом дуплексного сканирования с применением эффекта Допплера исследовали пиковую систолическую скорость кровотока в дуге аорты (peak systolic velocity – Vps).

Результаты. Выявлено достоверное увеличение сывороточной концентрации фосфора (р < 0,05) и паратиреоидного гормона (р< 0,01) по мере снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации. Установлено увеличение концентрации AGEs, ИЛ-6 и ФНО-α на всех стадиях ХБП, наиболее выраженное на поздних стадиях – С4–С5Д (р< 0,01, р< 0,05, р<0,05 соответственно). Выраженные изменения ИММЛЖ и Vps были связаны с высоким уровнем AGEs, ИЛ-6 и ФНО-α. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Повышение уровня конечных продуктов гликирования и факторов воспаления, прямо и достоверно коррелировало с тяжестью уремии и выраженностью морфофункциональных изменений сердца и аорты, что подтверждает их существенную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ХБП. Ключевые слова: конечные продукты гликирования, воспаление, кальцификация сосудов, хроническая болезнь почек >˂ 0,05 соответственно). Выраженные изменения ИММЛЖ и Vps были связаны с высоким уровнем AGEs, ИЛ-6 и ФНО-α.

Заключение. Повышение уровня конечных продуктов гликирования и факторов воспаления, прямо и достоверно коррелировало с тяжестью уремии и выраженностью морфофункциональных изменений сердца и аорты, что подтверждает их существенную роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ХБП.

1. Dube P, DeRiso A, Patel M, Battepati D et al. Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease: Diversity in the Vessel Wall. Biomedicines 2021; 9(4):404. doi.org/10.3390/biomedicines9040404

2. Koska J, Gerstein HC, Beisswenger PJ, Reaven PD. Advanced Glycation End Products Predict Loss of Renal Function and High-Risk Chronic Kidney Disease in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2022; 45 (3): 684–691 https://doi.org/10.2337/dc21-2196

3. Perrone A, Giovino A, Benny J, Martinelli F. Advanced Glycation End Products (AGEs): Biochemistry, Signaling, Analytical Methods, and Epigenetic Effects. Oxid Med Cell Longev 2020;2020:3818196. doi:10.1155/2020/3818196

4. Lee J, Yun J-S, Ko S-H. Advanced Glycation End Products and Their Effect on Vascular Complications in Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients 2022;14(15):3086. https://doi.org/10.3390/nu14153086

5. Liu Y, Wang WM, Zhang XL et al. AGE/RAGE promotes thecalcification of human aortic smooth muscle cells via the Wnt/βcatenin axis. Am J Transl Res 2016;8(11):4644–4656

6. Ndip A, Wilkinson FL, Jude EB et al. RANKL-OPG and RAGE modulation in vascular calcification and diabetes: novel targets for therapy. Diabetologia 2014; 57(11):2251–2260. doi: 10.1007/s00125-014-3348-z

7. Hénaut L, Chillon JM, Kamel S, Massy ZA. Updates on the Mechanisms and the Care of Cardiovascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Semin Nephrol 2018;38(3):233–250. doi:10.1016/j.semnephrol.2018.02.004

8. Campos-Obando N, Bosman A, Kavousi M et al. Genetic Evidence for a Causal Role of Serum Phosphate in Coronary Artery Calcification: The Rotterdam Study. J Am Heart Assoc 2022;11:e023024. doi: 10.1161/JAHA.121.023024

9. Wang XR, Yuan L, Shi R et al. Predictors of coronary artery calcification and its association with cardiovascular events in patients with chronic kidney disease. Ren Fail 2021;43(1):1172– 1179. https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1953529

10. Lee J, Yun J-S, Ko S-H. Advanced Glycation End Products and Their Effect on Vascular Complications in Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients 2022;14(15):3086. https://doi.org/10.3390/nu14153086

11. Dozio E, Caldiroli L, Molinari P et al. Accelerated AGEing: The Impact of Advanced Glycation End Products on the Prognosis of Chronic Kidney Disease. Antioxidants 2023; 12(3):584. https://doi.org/10.3390/antiox12030584

12. Kuzan A .Toxicity of advanced glycation end products. Biomed Rep 2021;14(5):1–8. doi:10.3892/br.2021.1422

13. Martín-Carro B, Martín-Vírgala J, Fernández-Villabrille S et al. Role of Klotho and AGE/RAGE-Wnt/β-Catenin Signalling Pathway on the Development of Cardiac and Renal Fibrosis in Diabetes. Int J Mol Sci 2023;24(6):5241. https://doi.org/10.3390/ijms24065241

14. Nakano T, Kishimoto H, Tokumoto M. Direct and indirect effects of fibroblast growth factor 23 on the heart. Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14:1059179. doi:10.3389/fendo.2023.1059179

15. Дзгоева ФУ, Ремизов ОВ, Голоева ВГ, Икоева ЗР. Обновленные механизмы кальцификации сердечно-сосудистой системы и ее коррекции при хронической болезни почек. Нефрология 2020;24(5):18–28. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2020-24-5-18-28

16. Arshi B, Chen J, Ikram MA et al. Advanced Glycation End-Products, Cardiac Function and Heart Failure in the General Population: The Rotterdam Study. Diabetologia 2022;66:472–481. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05821-3

17. Sabbatinelli J, Castiglione S, Macrì F et al. Circulating Levels of AGEs and Soluble RAGE Isoforms Are Associated with All-Cause Mortality and Development of Cardiovascular Complications in Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study. Cardiovasc Diabetol 2022; 21: 95. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01535-3

18. Zanoli L, Empana JP, Perier M-C et al. Increased carotid stiffness and remodelling at early stages of chronic kidney disease. Journal of Hypertension 2019;37(6):1176–1182. doi: 10.1097/HJH.0000000000002007

19. Townsend RR. Arterial Stiffness in CKD: A Review. Am J Kidney Dis 2019;73(2): 240–247. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.04.005

20. de Faria Fonseca L, Araújo AB, da Silva Quadros KR et al. AGEs Accumulation Is Related to Muscle Degeneration and Vascular Calcification in Peritoneal Dialysis Patients. J Bras Nefrol 2021;43(2):191–199 https://doi.org/10.1590/2175-8239-JBN-2020-0119

21. Nogami M, Hoshi T, Toukairin Y et al. Immunohistochemistry of advanced glycation end product Nε -(carboxymethyl)lysine in coronary arteries in relation to cardiac fibrosis and serum N-terminal-pro basic natriuretic peptide in forensic autopsy cases. BMC Res Notes 2020;13(1):239. doi:10.1186/s13104-020-05082-6

22. Nakamura Y, Horii Y, Nishino T et al. Immunohistochemical localization of advanced glycosylation end products in coronary atheroma and cardiac tissue in diabetes mellitus. Am J Pathol 1993;143(6):1649–1645

23. Xu K, Zhang L, Yu N et al. Effects of advanced glycation end products (AGEs) on the differentiation potential of primary stem cells: a systematic review. Stem Cell Res Ther 2023;14(1):74. https://doi.org/10.1186/s13287-023-03324-5