Preview

Нефрология

Расширенный поиск

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У ПАЦИЕНТОВ С АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (лекция)

Полный текст:

Аннотация

Трансплантация почки (ТП) до недавнего времени считалась противопоказанной пациентам с терминальной почечной недостаточностью в исходе атипичного гемолитико-уремического синдрома (аГУС) из-за высокого риска рецидива основного заболевания и потери трансплантата. Однако в настоящее время разработаны новые подходы к профилактике и лечению рецидива аГУС в посттрансплантационном периоде, что способствовало значительному улучшению результатов ТП у этой категории больных. В статье рассматриваются принципы оценки риска рецидива аГУС после ТП, подбора органного донора, особенности иммуносупрессивной терапии, профилактики и лечения эпизодов аГУС у реципиентов ренального трансплантата.

Для цитирования:


Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Щербакова Е.О. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У ПАЦИЕНТОВ С АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (лекция). Нефрология. 2016;20(6):111-118.

For citation:


Prokopenko E.I., Vatazin A.V., Shcherbakova E.O. KIDNEY TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME (lection). Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):111-118. (In Russ.)

Введение

Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) представляет собой орфанное заболева­ние, вызванное генетически обусловленной или приобретенной (антительной) дисрегуляцией альтернативного пути активации комплемента, и проявляющееся морфологически тромботиче­ской микроангиопатией (ТМА), а клинически - триадой в виде тромбоцитопении, неиммунной микроангиопатической гемолитической анемии и острой почечной недостаточности [1-3]. Неред­ко у пациентов с аГУС развивается полиорганная недостаточность с высокой вероятностью леталь­ного исхода. Поражение почек, обусловленное комплемент-опосредованной ТМА, при отсут­ствии своевременно начатого специфического лечения в большинстве случаев прогрессирует до терминальной почечной недостаточности (тПН). аГУС имеет крайне неблагоприятный прогноз при «естественном» течении: 50-75% пациентов с аГУС, имеющих мутации генов фактора H (CFH), фактора I (CFI), фактора B (CFB), С3-компонента комплемента или тромбомодулина (THBD), до­стигают тПН или умирают в течение 3-5 лет после первого эпизода ТМА [1]. Плазмаобмен (ПО), традиционно применявшийся для лече­ния пациентов с аГУС до конца 2000-х годов как единственный доступный тогда метод лечения, эффективен у части больных, но в ряде случаев при использовании ПО отмечаются плазмарезистентность, плазмазависимость и/или серьезные нежелательные явления, в том числе у пациентов с трансплантированной почкой [4-6].

Новая эра в лечении пациентов с аГУС началась в 2011 г., когда для терапии этого жизнеу­грожающего заболевания в США и Европе был одобрен экулизумаб - препарат моноклональных антител против С5-компонента комплемента, пре­дотвращающий образование C5a (мощного анафилатоксина) и мембраноатакующего комплекса, вызывающего лизис клеток. Уже сейчас можно подвести первые итоги, которые свидетельствуют об улучшении исходов аГУС при использовании специфической комплемент-подавляющей тера­пии [7]. Экулизумаб рекомендуют как препарат первой линии детям с установленным диагнозом аГУС, семейном характере заболевания, нали­чии экстраренальных проявлений; в то же время у взрослых пациентов, особенно при сомнениях в диагнозе, в качестве стартового лечения может быть использована плазматерапия (инфузии све­жезамороженной плазмы или, предпочтительнее, ПО), а к назначению экулизумаба существуют специальные показания [8, 9].

Тем не менее, несмотря на успехи в лечении аГУС, существует когорта пациентов с хрониче­ской болезнью почек (ХБП) С5 стадии в исходе поражения почек в рамках аГУС, нуждающихся в ТП. Особенно актуальна ТП у педиатрических па­циентов, поскольку диализные методы лечения не способны обеспечить условия для нормального роста и развития детей с тПН. Но если у больных с типичным ГУС (STEC ГУС), ассоциированным с шига-токсином E. coli, результаты ТП принци­пиально не отличаются от таковых у пациентов с другими нефропатиями [10], то у больных с аГУС риск ранней потери ренального трансплантата (РТ) был до недавнего времени значимо выше, поэтому аГУС считался даже противопоказанием к ТП [11].

Результаты трансплантации почки у паци­ентов с аГУС до начала применения экулизу­маба и оценка риска рецидива аГУС в пост- трансплантационном периоде

Результаты ТП у пациентов с тПН в исходе аГУС при отсутствии специфической профилак­тики нельзя назвать обнадёживающими: 5-летняя выживаемость РТ у взрослых больных с аГУС, по данным французского регистра, составила только 51%, т.е. оказалась существенно хуже по сравне­нию с общей популяцией реципиентов [6]. Основ­ной причиной потери трансплантатов являются рецидивы аГУС в трансплантате, а также тромбо­зы магистральных сосудов трансплантированной почки. У педиатрических пациентов частота ре­цидивов после ТП составляет около 50% в общей группе пациентов и 80% - у больных с наиболее неблагоприятной мутацией, затрагивающей ген CFH [12].

Особенностью течения послеоперационного периода у реципиентов ренального транспланта­та с аГУС является также достаточно высокая ча­стота острого отторжения трансплантата, дости­гающая 30%, что значительно превышает данный показатель в общей популяции больных с транс­плантированной почкой. К возможным причинам повышенной предрасположенности пациентов с аГУС к острому отторжению РТ можно отнести стремление клиницистов к минимизации ингиби­торов кальцинейрина (циклоспорина, такролимуса) с учетом известного эффекта этих иммуносупрессантов вызывать почечную ТМА при высокой их концентрации в крови, более высокую частоту HLA-сенсибилизации из-за предшествующих ге­мотрансфузий, а также участие компонентов ком­племента (C3a, C5a) в активации T-клеток и моду­ляции аллоиммунного ответа [6, 13].

Кроме того, у взрослых реципиентов наблю­дается достаточно высокая частота смерти с функционирующим трансплантатом от сердечно­сосудистых катастроф, даже у молодых больных без кардиоваскулярных факторов риска [6]. Опи­сан также случай смерти ребенка 6,5 лет, страдав­шего аГУС, с хорошо функционирующим ренальным трансплантатом от массивного ишемического инсульта по причине стеноза крупных мозговых сосудов, обусловленного основным заболевани­ем [14]. Следует отметить, что недавно описан­ным у детей, страдающих аГУС, комплементопосредованным поражениям крупных сосудов с развитием мозговых инсультов, гангрены пальцев сейчас уделяется большое внимание.

Вероятно, по причине указанных выше про­блем, связанных с ТП, этот вид лечения у паци­ентов с аГУС и тХПН применяется пока в 3 раза реже, чем гемодиализ или перитонеальный диа­лиз [15].

Риск рецидива аГУС после ТП в значительной степени зависит от характера мутаций генов, ко­дирующих белки-регуляторы комплемента, а в случаях антительного аГУС - от титра антител к фактору H. Но следует учитывать, что рецидивы в посттрансплантационном периоде могут разви­ваться и у тех больных, у которых не выявлены известные к настоящему времени мутации [11, 23, 24]. Наиболее высокий риск рецидива аГУС после ТП - 75-90% - имеется у пациентов с му­тациями фактора H, особенно если мутации свя­заны с его C-терминальным доменом или с обра­зованием гибридного гена CFH/CFHR1 [6, 16, 17, 18]. Достаточно высокий риск возврата в транс­плантате (40-80%) наблюдается у реципиентов с мутациями C3 и фактора I. При мутациях фактора B выполнено пока очень небольшое число транс­плантаций, но рецидивы были отмечены практи­чески во всех случаях [19, 20]. Понятно, почему высокая частота рецидивов аГУС после ТП отме­чается при мутациях упомянутых выше плазмен­ных факторов, синтез мутантных форм которых продолжает осуществляться печенью реципиента и в посттрансплантационном периоде. Напротив, мембранный кофакторный протеин (MCP) являет­ся связанным с мембраной белком, и его дефицит может восполняться самим донорским органом, имеющим нормальный MCP-фенотип. Поэтому частота рецидивов аГУС после ТП у пациентов с мутациями MCP относительно невысока - менее 20%, хотя нужно помнить о том, что 23% таких больных имеют также мутации циркулирующих в плазме факторов, а мультигенные нарушения повышают риск рецидива [21, 22]. Степень риска посттрансплантационного рецидива для пациен­тов с мутациями THBD, который существует в двух формах - и циркулирующей (плазменной), и связанной с мембраной, пока не установлена.

При аГУС, опосредованном антителами к CFH, риск рецидива после ТП зависит от титра антител, длительности их персистирования в плазме паци­ента и наличия дополнительных мутаций геноврегуляторов комплемента [11, 23, 24]. Низким риск можно считать только при нулевом титре анти-CFH-антител в течение длительного време­ни и отсутствии дополнительных мутаций. Даже при невысоком титре антител риск становится средним. А наличие любых дополнительных му­таций белков, контролирующих активность ком­племента, как и высокий титр антител к CFH, обусловливает высокий риск посттрансплантационного рецидива аГУС.

Триггеры рецидива аГУС после трансплан­тации почки и дифференциальный диагноз ТМА de novo и рецидива аГУС в ренальном трансплантате

Известно, что рецидив аГУС после ТП обычно происходит достаточно рано - уже в первые меся­цы после операции, в то же время первый в жизни пациента эпизод аГУС с поражением нативных по­чек может наблюдаться в подростковом и даже во взрослом возрасте. Этот факт обусловлен тем, что сама операция трансплантации и иммуносупрес- сивная терапия создают целый ряд специфических триггеров развития ТМА, как развивающейся de novo, так и в форме рецидива аГУС [6, 11, 21]. К этим триггерам относятся смерть мозга органно­го донора, вызывающая воспалительный ответ с системной и локальной (в том числе в почечной ткани) активацией комплемента; ишемически- реперфузионное повреждение; применение ин­гибиторов кальцинейрина и mTOR-ингибиторов, обладающих эндотелиотоксическим свойством и при совместном применении - синергизмом в индуцировании рецидива аГУС после ТП; гумо­ральное отторжение, всегда сопровождающееся активацией комплемента; разнообразные инфек­ционные осложнения, прежде всего - вирусные [25-28]. При гуморальном отторжении транс­плантата эндотелий является первичной мишенью анти-HLA-антител, при этом каскад комплемента активируется в основном по классическому пути, но и активация по альтернативному пути спо­собна усугублять эндотелиальное повреждение. Гуморальное отторжение трансплантированной почки может провоцировать развитие ТМА даже при невысокой генетической предрасположенно­сти к аГУС [29]. Важную роль в развитии реци­дива аГУС у реципиентов РТ играют инфекции, как специфичные для иммуносупрессивных па­циентов - цитомегаловирусная инфекция и дру­гие герпесвирусные инфекции, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, так и не­редко встречающиеся в общей популяции - грипп, респираторные инфекции, кишечные инфекции [11]. Инфекции провоцируют рецидив аГУС за счет системного воспалительного ответа, а также за счет непосредственного эндотелиотоксическо- го действия некоторых возбудителей.

Известно, что ТМА после ТП может развивать­ся de novo, а также являться рецидивом аГУС. По мнению ряда авторов, посттрансплантационный рецидив аГУС и ТМА de novo имеют общие пато­генетические механизмы, важнейшим из которых является нарушение регуляции системы компле­мента, но различаются по вкладу генетических факторов и триггеров. При рецидиве аГУС паци­енты имеют, как правило, мутации высокого риска, а вклад триггерного фактора может быть неболь­шим, напротив, при ТМА, впервые развившейся после трансплантации, главная роль принадлежит мощному триггеру, а мутации обнаруживаются не всегда [17]. Концепция общности патогенеза этих состояний подтверждается обнаружением мута­ций генов CFH и CFI у 30% реципиентов с посттрансплантационной системной ТМА, индуциро­ванной ингибиторами кальцинейрина, и хорошим ответом такой ТМА на комплемент-подавляющее лечение [30, 31].

Предложены дифференциально-диагностичес­кие признаки рецидива аГУС после ТП и ТМА, развившейся de novo (таблица).

Основные признаки, отличающие рецидив аГУС от ТМА de novo, заключаются в наличии эпизода ТМА в анамнезе и более тяжелом тече­нии с системными проявлениями и потерей транс­плантата во многих случаях.

 

Таблица 1

Дифференциальная диагностика ТМА у пациентов с трансплантированной почкой

Показатель

ТМА de novo

Рецидив аГУС

ГУС/ТМА в анамнезе

Нет

Да

Системность поражения

Нет

Характерно

Тяжесть клинической картины

Умеренная

Выраженная

Начало

Постепенное

Внезапное

Тяжесть гематологических симптомов

Легкая

Тяжелая

Обратимость

Да

Нет (потеря трансплантата)

Примечание. Адаптировано по: J. Zuber, J.M. Campistol [8, 11]. ТМА - тромботическая микроангиопатия, аГУС - атипичный гемолитико-уремический синдром.

 

Особенности обследования пациентов с ТМА нативных почек перед включением в «лист ожидания» трансплантации почки и вы­бор донора

Для первичного установления диагноза аГУС и начала терапии не требуется генетическое ис­следование, поскольку, во-первых, оно требует слишком много времени (а клиническая ситуа­ция в большинстве случаев требует немедленно­го начала лечения), в во-вторых, отрицательный результат поиска мутаций не противоречит диа­гнозу аГУС, так как не все мутации пока извест­ны [7-9]. В то же время, большинством авторов пациентам с аГУС - кандидатам на ТП перед включением в «Лист ожидания» настоятельное рекомендуется генетическое исследование [6, 8, 9, 11, 22]. Целью такого исследования служит оцен­ка риска рецидива аГУС после трансплантации и необходимости специфической профилактики. Следует особо отметить, что обследование долж­ны пройти не только пациенты с установленным диагнозом аГУС, но и больные с ТМА, этиология которых трактовались ранее не как аГУС: паци­енты с тяжелым или необычным течением STEC- ГУС, с послеродовым или индуцированным ле­карствами ГУС. В этой группе могут оказаться больные с мутациями регуляторов комплемента, ассоциированных с высоким риском посттрансплантационного рецидива. Исследование долж­но включать выявление мутаций генов C3, CFH, CFI, CFB, MCP, выявление гибридного гена CFH/ CFHR1, скрининг на анти-CFH-антитела, а также по возможности - определение уровня факторов C3, CFH, CFI, CFB в крови и экспрессии MCP на лейкоцитах периферической крови. Если аГУС развился на первом году жизни (и в особенности, если заболевание сопровождалось высокой про- теинурией), рекомендуется также поиск мута­ций гена, кодирующего диацилглицеролкиназу ε (DGKE), дефицит которой способствует развитию аГУС, хотя сам белок не имеет отношения к ка­скаду комплемента [32].

При выборе типа донора надо иметь в виду, что трансплантация от погибшего донора явля­ется более безопасной, хотя качество донорского органа при этом, безусловно, хуже, чем почки от живого донора. Однако трансплантация от живого неродственного донора в нашей стране запреще­на законодательно, а ТП от живого родственного донора возможна только в тех случаях, когда со­блюдены следующие условия: у донора не выяв­лены мутации генов, ответственные за развитие аГУС у реципиента; имеется возможность при­менять экулизумаб; пара донор/реципиент хоро­шо информирована о возможных рисках [4, 8, 11]. Понятно, что если возможный реципиент и род­ственный донор имеют общие мутации, имеется высокий риск как рецидива аГУС у реципиента, так и дебюта аГУС у донора после изъятия поч­ки. Если никакие ассоциированные с аГУС мута­ции не выявлены у реципиента и потенциального родственного донора, следует также отказаться от родственной трансплантации, поскольку оценить риск для обоих участников трансплантационного процесса в этой ситуации невозможно.

Возможности комбинированной трансплан­тации почки и печени у пациентов с аГУС

Идея комбинированной трансплантации почки и печени у пациентов с аГУС, вызванным мута­циями генов, кодирующих факторы регуляции комплемента, преимущественно синтезирую­щиеся в печени (CFH, CFI, CFB), состоит в том, что донорская печень будет синтезировать нор­мальные факторы, предотвращая рецидив аГУС. К настоящему времени выполнено более 20 ком­бинированных трансплантаций почки и печени у пациентов с аГУС и мутациями циркулирующих факторов, однако первые пять реципиентов (не получивших специфического лечения - плазмотерапии или экулизумаба) погибли, в том числе трое больных - от комплемент-опосредованного коа­гуляционного некроза трансплантата печени [33, 34]. Оказалось, что даже у пациентов без аГУС при трансплантации печени после реперфузии органа наблюдается выраженная активация ком­племента преимущественно по альтернативному пути [35], а в условиях выраженного дефицита ре­гуляторов комплемента развивается необратимое комплемент-опосредованное поражение транс­плантированной печени, так как донорская печень не успевает выработать достаточное количество нормальных белков - регуляторов комплемента. В последующем при комбинированной транс­плантации почки и печени у пациентов аГУС на­чали профилактически использовать плазмотерапию, низкомолекулярные гепарины и аспирин, а позже - экулизумаб, что позволило значительно улучшить результаты таких операций [36-38]. Тем не менее, комбинированная трансплантация почки и печени при аГУС остается операцией по­вышенного риска, и с появлением новых возмож­ностей профилактики рецидива аГУС после ТП круг показаний к комбинированной трансплан­тации значительно сузился. В настоящее время комбинированная трансплантация печени и поч­ки может быть рекомендована как лечение второй линии отдельным пациентам с аГУС. Изолиро­ванная трансплантация печени с целью предот­вращения рецидивов аГУС пациентам, имеющим сохранную функцию почек, не рекомендуется из-за того, что риск постоянной иммуносупрессивной терапии превышает риск применения экули- зумаба [11].

Лечение и профилактика рецидива аГУС после трансплантации почки

Пациентам с аГУС выполнять ТП без специфи­ческой профилактики можно только при низком риске рецидива, а именно: при изолированной му­тации MCP (без дополнительных мутаций), при мутации DGKE, в случае нулевого титра анти- CFH-антител при антительном аГУС [8, 11]. При высоком и среднем риске рецидива необходимо проведение специфической профилактики.

В качестве профилактики ранее использова­лась плазмотерапия, в ряде случаев успешно [11]. Однако лечение свежезамороженной плазмой не всегда предотвращает рецидив аГУС, нередко ТМА развивается при урежении сеансов ПО, а качество жизни страдает практически всегда из-за необходимости сохранения постоянного сосу­дистого доступа и зависимости от ПО [4-6, 39]. К настоящему времени накоплен позитивный опыт профилактического опыта применения экулизумаба для предотвращения рецидива аГУС после ТП, позволяющий считать изолированную ренальную трансплантацию в сочетании с ис­пользованием данного препарата эффективным и безопасным методом лечения пациентов с тХПН в исходе аГУС [4, 11, 40-42]. Результаты профи­лактического применения экулизумаба после ТП у наиболее крупной группы пациентов с аГУС не­давно были опубликованы J. Zuber и соавт.: из 9 пациентов у 8 был достигнут благоприятный ис­ход без рецидивов заболевания [43]. Первое вве­дение экулизумаба должно быть выполнено не позже чем за 1 ч до реперфузии трансплантиро­ванной почки, а второе - в первые сутки после ТП [43]. Однократная доза для взрослых составляет 900 мг, а у детей - рассчитывается в соответствии с массой тела. Последующие введения осущест­вляются 1 раз в неделю не менее 1 мес с после­дующим переходом на стандартный режим введе­ния 1 раз в 2 нед (в дозе 1200 мг для взрослых) по индивидуальному плану. Оптимальная общая продолжительность применения экулизумаба по­сле ТП пока не определена, но однозначно не ре­комендуется однократное применение препарата или лечение коротким курсом [11].

Лечение уже развившегося рецидива аГУС представляет собой непростую задачу и является ургентной клинической проблемой. Ранее един­ственным методом лечения посттрансплантаци- онного рецидива была плазмотерапия, но при ис­пользовании ПО далеко не всегда удается сохра­нить функционирующий трансплантат. Более того, на основании ретроспективного анализа группы, включавшей 44 пациента с посттрансплантацион- ным рецидивом из французского регистра аГУС (33 получали плазмотерапию, а 11 - не получали), было показано, что проведение ПО/инфузий плаз­мы не улучшало выживаемость трансплантатов. Этот показатель составил через 5 лет менее 50% - как у получавших лечение свежезамороженной плазмой, так и у не получавших плазмотерапию [6]. Группой французских исследователей для ле­чения рецидива аГУС после ТП у пациентов с отя­гощенным трансплантационном анамнезом (у 9 из 13 больных в прошлом 14 трансплантатов были потеряны из-за рецидива, а 2 - из-за тромбоза со­судов) был успешно применен экулизумаб [43]. После лечения экулизумабом у всех 13 пациентов был получен полный гематологический ответ, 11 из 13 больных (84,6%) сохранили функциониру­ющий РТ. Необходимо обратить внимание, что у 2 реципиентов, у которых трансплантат утратил функцию, было выполнено только одно введе­ние экулизумаба. К настоящему времени появи­лись и другие публикации, свидетельствующие об эффективности экулизумаба в лечении посттрансплантационного рецидива аГУС или аГУС de novo после ТП, в том числе - при плазморезистентности [44-46]. Лечение посттрансплантационного рецидива аГУС экулизумабом необходимо начинать как можно раньше, поскольку даже при относительно непродолжительной задержке стар­та терапии (более 4 нед с начала рецидива) уже не всегда удается полностью восстановить функцию ренального трансплантата [43].

Профилактика инфекционных осложнений и принципы защиты эндотелия при транс­плантации почки у пациентов с аГУС

Сочетанная терапия экулизумабом, блоки­рующим CS-компонент комплемента, и иммуно- супрессантами, традиционно применяющимися после ТП (ингибиторами кальцинейрина, микофенолатами и кортикостероидами), закономерно вызывает опасение повышения частоты инфекци­онных осложнений. Однако блокада С5 нарушает формирование мембраноатакующего комплекса, но не препятствует C3-зависимой опсонизации микроорганизмов, поэтому общая частота бак­териальных и грибковых инфекций после ТП у пациентов с аГУС, получающих экулизумаб, не возрастает [4]. В то же время, имеется значимое повышение риска менингококкового менингита и инфекций, вызванных пневмококком и гемофиль- ной палочкой, что характерно для любых паци­ентов, получающих экулизумаб. Поэтому до ТП обязательна вакцинация тетравалентной вакци­ной против менингококка (A, C, Y, W135), а также вакцинация против пневмококковой и гемофильной инфекции не только у детей, но и у взрослых пациентов [4, 47]. Некоторые авторы рекоменду­ют контролировать в динамике титр защитных антител против менингококка [48]. Ежедневная антибактериальная профилактика менингита у больных после ТП не используется рутинно, но ее проведение возможно у отдельных пациентов с крайне высоким риском менингококковой инфек­ции. Безусловно, сам реципиент и его родствен­ники должны быть информированы о симптомах менингококкового менингита и порядке действий в случае возникновения таких симптомов.

Особое внимание следует уделять также про­филактике вирусных инфекций у пациентов с аГУС после ТП, особенно герпес-вирусных ин­фекций (цитомегаловирусная инфекция, простой и опоясывающий герпес, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр) и гриппа, поскольку ви­русные инфекции являются важнейшим триггером ТМА. С целью предотвращения цитомегаловирусной инфекции применяется профилактический прием валганцикловира в течение 3-6 мес, а для профилактики гриппа - сезонная вакцинация толь­ко инактивированными вакцинами (любые живые ослабленные вакцины противопоказаны пациен­там с трансплантированными органами) [49].

Для минимизации эндотелиального поврежде­ния у пациентов с аГУС при ТП рекомендуется избегать ситуаций, потенциально способствую­щих поражению эндотелия: трансплантации

при положительной перекрестной пробе (даже виртуальной), при наличии предсуществующих («панель-реактивных») анти-НЬА-антител, при­менения высоких доз ингибиторов кальцинейрина, использования сочетания ингибиторов кальцинейрина и mTOR-ингибиторов [11].

Заключение

Таким образом, ТП, до недавнего времени счи­тавшаяся противопоказанной пациентам с аГУС, благодаря новым подходам к подбору пары до­нор-реципиент, оценке риска рецидива аГУС после трансплантации, профилактике и лечению рецидивов ТМА в посттрансплантационном пе­риоде стала эффективным и относительно безо­пасным методом лечения тХПН у этой категории больных. Важнейшую роль в улучшении резуль­татов ТП при аГУС играет предтрансплантационное генетическое обследование потенциального реципиента и донора (если планируется транс­плантация от живого родственного донора), кото­рое позволяет адекватно оценить риск рецидива аГУС после ТП и безопасность изъятия почки у родственного донора. В случае антительного аГУС, помимо генетического обследования, при подготовке к трансплантации необходим монито­ринг титра антител к фактору H. Применение экулизумаба - препарата моноклональных антител против CS-компонента комплемента - для про­филактики посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов, имеющих высокий и средний риск рецидива, а также максимально раннее нача­ло лечения экулизумабом развившегося рецидива аГУС, при условии тщательной профилактики инфекционных осложнений и соблюдении прин­ципов эндотелиопротекции позволяет добиться хороших показателей выживаемости реципиентов и ренальных трансплантатов.

Список литературы

1. Constantinescu AR, Bitzan M, Weiss LS et al. Non-enteropathic hemolytic uremic syndrome: causes and short-term course. Am J Kidney Dis 2004;43: 976–982. doi: 10.1053/j.ajkd.2004.02.010

2. Sullivan M, Erlic Z, Hoffmann MM et al. Epidemiological approach to identifying genetic predispositions for atypical hemolytic uremic syndrome. Ann Hum Genet 2010;74:17–26. doi: 10.1111/j.1469-1809.2009.00554.x

3. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet J Rare Dis 2011;6:60. doi: 10.1186/17501172-6-60

4. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT et al. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol 2012;8(11):643-657. doi: 10.1038/nrneph.2012.214

5. Davin JC, Buter N, Groothoff J et al. Prophylactic plasma exchange in CD46-associated atypical haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009;24(9):1757-1760. doi: 10.1007/s00467-009-1188-8

6. Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B et al. Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2013;13(3):663-675. doi: 10.1111/ajt.12077

7. Davin JC, van de Kar N. Advances and challenges in the management of complement-mediated thrombotic microangiopathies. Ther Adv Hematol 2015;6(4): 171–185. doi: 10.1177/2040620715577613

8. Campistol JM, Arias M, Ariceta G et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrologia 2015;35(5):421-447. doi: 10.1016/j.nefro.2015.07.005

9. Козловская НЛ, Прокопенко ЕИ, Эмирова ХМ, Серикова СЮ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению атипичного гемолитико-уремического синдрома. Нефрология и диализ 2015;17(3): 242-264 [Kozlovskaya NL, Prokopenko EI, Emirova KhM, Serikova SYu. Klinicheskije rekomendacii po diagnostike i lecheniju atipichnogo gemolitiko-uremicheskogo sindroma. Nefrologija I dializ 2015;17(3): 242-264]

10. Ferraris JR, Ramirez JA, Ruiz S et al. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: absence of recurrence after renal transplantation. Pediatr Nephrol 2002;17(10):809-814. doi: 10.1007/s00467-002-0936-9

11. Zuber J, Le Quintrec M, Morris H et al. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando) 2013;27(4):117125. doi: 10.1016/j.trre.2013.07.003

12. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18(8): 2392-2400. doi: 10.1681/ASN.2006080811

13. Raedler H, Heeger PS. Complement regulation of T-cell alloimmunity. Curr Opin Organ Transplant 2011;16(1):54-60. doi: 10.1097/MOT.0b013e3283425419

14. Ažukaitis K, Loirat C, Malina M et al. Macrovascular involvement in a child with atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2014; 29(7):1273-1277. doi: 10.1007/s00467013-2713-3

15. Licht C, Ardissino G, Ariceta G et al. 1.The global aHUS registry: methodology and initial patient characteristics. BMC Nephrol 2015;16:207. doi: 10.1186/s12882-015-0195-1

16. Noris M, Caprioli J, Bresin E et al. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1844–1859. doi: 10.2215/CJN.02210310

17. Zuber J, le Quintrec M, Sberro-Soussan R et al. New insights into postrenal transplant hemolytic uremic syndrome. NatRev Nephrol 2011;7:23–35. doi: 10.1038/nrneph.2010.155

18. Venables JP, Strain L, Routledge D et al. Atypical haemolytic uraemic syndrome associated with a hybrid complement gene. PLoS Med 2006;3:e431. doi: 10.1371/journal.pmed.0030431

19. Roumenina LT, Jablonski M, Hue C et al. Hyperfunctional C3 convertase leads to complement deposition on endothelial cells and contributes to atypical hemolytic uremic syndrome. Blood 2009; 114:2837–2845. doi: 10.1182/blood-2009-01-197640

20. Goicoechea de Jorge E, Harris CL, Esparza-Gordillo J et al. Gain-of-function mutations in complement factor B are associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:240–245. doi: 10.1073/pnas.0603420103

21. Bresin E, Daina E, Noris M et al. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88–99. doi: 10.2215/CJN.00050505

22. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V. Hemolytic uremic syndrome recurrence after renal transplantation. Pediatr Transplant 2008;12: 619–629. doi: 10.1111/j.1399-3046.2008.00910

23. Le Quintrec M, Zuber J, Noel LH et al. Anti-factor H autoantibodies in a fifth renal transplant recipient with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2009;9:1223–1229. doi: 10.1111/j.1600-6143.2009.02586

24. Dragon-Durey MA, Sethi SK, Bagga A et al. Clinical features of anti-factor H autoantibody-associated hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2010; 21:2180–2187. doi: 10.1681/ ASN.2010030315

25. van Werkhoven MB, Damman J, van Dijk MC et al. Complement mediated renal inflammation induced by donor brain death: role of renal C5a-C5aR interaction. Am J Transplant 2013;13(4): 875-882. doi: 10.1111/ajt.12130

26. Błogowski W, Dołęgowska B, Sałata D et al. Clinical analysis of perioperative complement activity during ischemia/ reperfusion injury following renal transplantation. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(11):1843-1851. doi: 10.2215/CJN.02200312

27. Naesens M, Kuypers DR, Sarwal M. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(2):481-508. doi: 10.2215/CJN.04800908

28. Lovric S, Kielstein JT, Kayser D et al. Combination of everolimus with calcineurin inhibitor medication resulted in post-transplant haemolytic uraemic syndrome in lung transplant recipients--a case series. Nephrol Dial Transplant 2011;26(9):3032-3038. doi: 10.1093/ndt/gfq842

29. Noone D, Al-Matrafi J, Tinckam K et al. Antibody mediated rejection associated with complement factor h-related protein 3/1 deficiency successfully treated with eculizumab. Am J Transplant 2012;12(9):2546-2553. doi: 10.1111/j.1600-6143.2012.04124

30. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N et al. Complement mutation-associated de novo thrombotic microangiopathy following kidney transplantation. Am J Transplant 2008;8(8):1694-1701. doi: 10.1111/j.1600-6143.2008.02297

31. Wilson CH, Brown AL, White SA et al. Successful treatment of de novo posttransplant thrombotic microangiopathy with eculizumab. Transplantation 2011;92(8):e42-43. doi: 10.1097/ TP.0b013e318230c0bd

32. Bruneau S, Neel M, Roumenina LT et al. Loss of DGK induces endothelial cell activation and death independently of complement activation. Blood 2015;125(6):1038-1046. doi: 10.1182/blood-2014-06-579953

33. Loirat C, Saland J, Bitzan M. Management of hemolytic uremic syndrome. Presse Med 2012;41(3 Pt 2):e115-135. doi: 10.1016/j.lpm.2011.11.013

34. Saland JM, Ruggenenti P, Remuzzi G; Consensus Study Group. Liver-kidney transplantation to cure atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):940-949. doi: 10.1681/ASN.2008080906

35. Koskinen AR, Tukiainen E, Arola J et al. Complement activation during liver transplantation-special emphasis on patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Am J Transplant 2011;11(9):1885-1895. doi: 10.1111/j.1600-6143.2011.03612

36. Saland JM, Shneider BL, Bromberg JS et al. Successful split liver–kidney transplant for factor H associated hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:201–206. doi: 10.2215/CJN.02170508

37. Wilson C, Torpey N, Jaques B et al. Successful simultaneous liver-kidney transplant in an adult with atypical hemo lytic uremic syndrome associated with a mutation in complement factor H. Am J Kidney Dis 2011;58(1):109-112. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.008

38. Tran H, Chaudhuri A, Concepcion W, Grimm PC. Use of eculizumab and plasma exchange in successful combined liverkidney transplantation in a case of atypical HUS associated with complement factor H mutation. Pediatr Nephrol 2014;29(3):477480. doi: 10.1007/s00467-013-2630-5

39. Chatelet V, Fremeaux-Bacchi V, Lobbedez T et al. Safety and long-term efficacy of eculizumab in a renal transplant patient with recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome. Am J Transplant 2009;9(11):2644-2645. doi: 10.1111/j.16006143.2009.02817

40. Zimmerhackl LB, Hofer J, Cortina G et al. Prophylactic eculizumab after renal transplantation in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2010;362(18):1746-1748. doi: 10.1056/NEJMc1001060

41. Weitz M, Amon O, Bassler D et al. Prophylactic eculizumab prior to kidney transplantation for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2011;26(8):1325-1329. doi: 10.1007/s00467-011-1879-9

42. Roman-Ortiz E, Mendizabal Oteiza S, Pinto S et al. Eculizumab long-term therapy for pediatric renal transplant in aHUS with CFH/CFHR1 hybrid gene. Pediatr Nephrol 2014;29(1):149-153. doi: 10.1007/s00467-013-2591-8

43. Zuber J, Le Quintrec M, Krid S et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant 2012;12(12):3337-3354. doi: 10.1111/j.16006143.2012.04252

44. Matar D, Naqvi F, Racusen LC et al. Atypical hemolytic uremic syndrome recurrence after kidney transplantation. Transplantation 2014;98(11):1205-1212. doi: 10.1097/TP.0000000000000200

45. Broeders EN, Stordeur P, Rorive S, Dahan K. A ‘silent’, new polymorphism of factor H and apparent de novo atypical haemolytic uraemic syndrome after kidney transplantation. BMJ Case Rep 2014 Dec 23;2014. pii: bcr2014207630. doi: 10.1136/bcr-2014-207630

46. Teixeira CI, Mota RG, Afonso BG et al. Use of Eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome after renal transplantation. J Bras Nefrol 2015;37(1):127-130. doi: 10.5935/01012800.20150018

47. Struijk GH, Bouts AH, Rijkers GT et al. Meningococcal sepsis complicating eculizumab treatment despite prior vaccination. Am J Transplant 2013;13(3):819-820. doi: 10.1111/ajt.12032

48. Zlamy M, Hofer J, Elias J, Vogel U. Immunogenicity of meningococcus C vaccination in a patient with atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) on eculizumab therapy. Pediatr Transplant 2012;16(6):E246-250. doi: 10.1111/j.1399-3046.2011.01585.x

49. Прокопенко ЕИ, Мойсюк ЯГ. Профилактика и лечение инфекционных осложнений у реципиентов солидных органов. В: Готье СВ, Мойсюк АГ, ред. Трансплантология. Фармакотерапия без ошибок. Е-ното, М., 2014: 257-380 [Prokopenko EI, Moysyuk Ya.G. Profilaktika i lechenije infektcionny`kh oslozhnenii` u retcipientov solidny`kh organov. V: Got`e SV, Moi`siuk AG, red. Transplantologija. Farmakoterapija bez oshibok. E-noto, M., 2014: 257-380]


Об авторах

Е. И. Прокопенко
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Россия

Прокопенко Елена Ивановна, доктор медицинских наук.

Факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. 

129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. 



А. В. Ватазин
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Россия

Ватазин Андрей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор. 

Руководитель отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции. 

129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2, корп. 6.



Е. О. Щербакова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Россия

Щербакова Евгения Оттовна, кандидат медицинских наук.

Факультет усовершенствования врачей, кафедра трансплантологии, нефрологии и искусственных органов. 

129110, Россия, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2. 



Для цитирования:


Прокопенко Е.И., Ватазин А.В., Щербакова Е.О. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ПОЧКИ У ПАЦИЕНТОВ С АТИПИЧНЫМ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ (лекция). Нефрология. 2016;20(6):111-118.

For citation:


Prokopenko E.I., Vatazin A.V., Shcherbakova E.O. KIDNEY TRANSPLANTATION IN PATIENTS WITH ATYPICAL HAEMOLYTIC URAEMIC SYNDROME (lection). Nephrology (Saint-Petersburg). 2016;20(6):111-118. (In Russ.)

Просмотров: 687


ISSN 1561-6274 (Print)
ISSN 2541-9439 (Online)