Клинические и генотипические особенности, почечный прогноз орфанных тубулопатий с нефрокальцинозом и цистиновыми конкрементами у детей

ЦЕЛЬ: Оценить клинические и генотипические особенности, почечный прогноз при орфанных тубулопатиях с нефро- кальцинозом и цистиновыми конкрементами у 22 педиатрических пациентов. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ: В исследование включены 22пациента (от 1 года 4 мес до 17 лет 11 мес) с орфанными тубулопатиями с нефрокальцинозом (22) и цистинурией, цистиновыми конкренментами (2). Из 22 пробандов было 14 (63,6 %) мальчиков и 8 (36,4 %) девочек. Применены клинические, биохимические, визуализирующие и молекулярно-генетические методы диагностики. Стратификация тяжести хронической болезни почек проведена в соответствии с классификацией K/DOQI (2002). РЕЗУЛЬТАТЫ. В результате генетического исследования из 22 детей c нефрокальцинозом установлены вследствие мутаций генов первичная гипероксалурия I, II, III типов (AGXT, GRHPR, HOGA1) у 5; семейная гипомагнемия сгиперкальциуриейи нефрокальцинозом (CLDN16) у 5; гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (SLC34A3) у 3; синдром Bartter I типа у 1(SLC12A1) и синдром Bartter IV типа (BSND) у 1, болезнь Dent1 (CLCN5) у 1, болезнь Dent 2 (OCRL) у 1, идиопатическая инфантильная гиперкальциемия I типа (SLC34A1) у 1 и II типа (CYP24A1) у 2. На основании идентификации мутации генов SLC3A1 и SLC7A9, диагностирована у 2 пробандов цистинурия I и II типа. Выявлены особенности вариантов мутаций генов у 22 детей с орфанными тубулопатиями с нефрокальцинозом ицистинурией, цистиновыми конкрементами. В результате исследования функции почек у 22 детей в возрасте более 2 лет с нефрокальцинозом и цистинурией установлены ХБП С1 с нормальной скоростью клубочковой фильтрации (17), ХБП С2, С3, С4 (5). Девочке с семейной гипомагниемией с гиперкальциурией и нефрокальцинозом вследствие мутации гена CLDN16, прогрессированием ХБП до С4 выполнена трансплантация почки в 18 лет до начала диализа. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Установлены особенности клинического фенотипа и вариантов мутаций генов орфанных тубулопатий с нефрокальцинозом и цистинурией, цистиновыми конкрементами у 22 детей. Прогрессирование ХБП от С1 с нормальной скоростью клубочковой фильтрации до С2, С3, С4 стадий констатировано у 5 детей (25) % из 22 с первичной гипероксалурией (1), гипомагнемией c кальциурией и нефрокальцинозом (3), болезни Dent2 (1). Идентификация му- тации генов при молекулярно-генетическом исследовании у детей с нефрокальцинозом и цистинурией уставнавливает клинико-генетический диагноз, патогенез орфанной тубулопатии, определяет персонализированное ведение с учетом индивидуальных генетических особенностей.

1. An online catalog of human genes and genetic disorders [Electronic resource]. https://omim.org/. Ссылка активна 17.07.2025

2. The portal for rare diseases and orphan drugs: https://www.orpha.net/.https://omim.org/. Ссылка активна 17.07.2025

3. Groothoff JW, Metry E, Deesker L, Garrelfs S, Acquaviva C, Almardini R, Beck BB, Boyer O et al. Clinical practice recommendations for primary hyperoxaluria: an expert consensus statement from ERKNet and OxalEurope. Nat Rev Nephrol 2023;19(3):194–211. doi: 10.1038/s41581-022-00661-1

4. Bakkaloğlu SA, Büyükkaragöz B, Pınarbaşı AS, Leventoğlu E, Saygılı S, Çomak E et al. Comprehensive evaluation of patients with primary hyperoxaluria type 1: A nationwide study. Nephrology (Carlton) 2024;29(4):201–213. doi: 10.1111/nep.14273

5. Michael M, Harvey E, Milliner DS, Frishberg Y, Sas DJ, Calle J, Copelovitch L, Penniston KL, Saland J, Somers MJG, Baum MA. Diagnosis and management of primary hyperoxaluria: best practices. Pediatr Nephrol 2024;39(11):3143–3155. doi: 10.1007/s00467-024-06328-2

6. Martin-Higueras C, Borghese L, Torres A, Fraga-Bilbao F, Santana-Estupiñán R et al. Multicenter Long-Term Real World Data on Treatment With Lumasiran in Patients With Primary Hyperoxaluria Type 1. Kidney Int Rep 2023;9(1):114–133. doi: 10.1016/j.ekir.2023.10.004

7. Saffe S, Doerry K, Büscher AK, Hansen M, Rohmann M, Kanzelmeyer N, Latta K, Kemper MJ, Loos S. Variable treatment response to lumasiran in pediatric patients with primary hyperoxaluria type 1. Pediatr Nephrol 2025 Jun;40(6):1929–1937. doi: 10.1007/s00467-025-06665-w

8. Gang X, Liu F, Mao J.Lumasiran for primary hyperoxaluria type 1: What we have learned? Front Pediatr 2023;10:1052625. doi: 10.3389/fped.2022.105262

9. Abid A. Possible ethnic associations in primary hyperoxaluria type-III-associated HOGA1 sequence variants. Mol Biol Rep 2021;48(4):3841–3844. doi: 10.1007/s11033-021-06380-3

10. Julius M, Lavsky HS, Kalfon L et al. Primary hyperoxaluria type 3: from infancy to adulthood in a genetically unique cohort. Pediatr Nephrol 2025;40:731–741. https://doi.org/10.1007/s00467-024-06536-w

11. Shee K, Stoller ML. Perspectives in primary hyperoxaluria - historical, current and future clinical interventions. Nat Rev Urol 2022;19 (3):137–146. doi: 10.1038/s41585-021-00543-4

12. Pediatric Nephrology. Editors Francesco Emma, Stuart L. Goldstein, Arvind Bagga, Carlton M. Bates, Rukshana Shroff.© Springer Nature Switzerland 2022;2130 https:2022;//doi.org/10.1007/978-3-030-52719-8

13. Metry EL, van Dijk LMM, Peters-Sengers H, Oosterveld MJS, Groothoff JW, Ploeg RJ, Stel VS, Garrelfs SF. Transplantation outcomes in patients with primary hyperoxaluria: a systematic review. Pediatr Nephrol 2021;36(8):2217–2226. doi: 10.1007/s00467-021-05043-6

14. Амирян МО, Левиашвили ЖГ, Савенкова НД. Первичная гипероксалурияI, II, III типов у детей (обзор литературы). Нефрология 2023;27(1):181–130. https://doi.org/10.36485/1561-6274-2023-27-1-18-30

15. Vall-Palomar M, Madariaga L, Ariceta G. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol 2021;36(10):3045–3055. doi: 10.1007/s00467-021-04968-2

16. Rahmani N, Talebi S, Hooman N, Karamzade A. Familial Hypomagnesemia with, Nephrocalcinosis, and Bilateral Chorioretinal Atrophy in a Patient with Homozygous p.G75S Variant in CLDN19. J Pediatr Genet 2021; 10(3):230–235. doi: 10.1055/s-0041-1733852

17. Eltan M, Yavas Abali Z, Turkyilmaz A, Gokce I, Abali S. et al. Familial Hypomagnesemia with Hypercalciuria and Nephrocalcinosis Due to CLDN16 Gene Mutations: Novel Findings in Two Cases with Diverse Clinical Features. Calcif Tissue Int 2022;110(4):441–450. doi: 10.1007/s00223-021-00928

18. Perdomo-Ramirez A, Aguirre M, Davitaia T, Ariceta G, Ramos-Trujillo E et al Renal Tube Group; Claverie-Martin F. Characterization of two novel mutations in the claudin-16 and claudin-19 genes that cause familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. Gene 2019;689:227–234. doi: 10.1016/j.gene.2018.12.02430576809

19. Yuan T, Pang Q, Xing X, Wang X, Li Y, Li J, Wu X, Li M, Wang O, Jiang Y, Dong J, Xia W. First report of a novel missense CLDN19 mutations causing familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis in a Chinese family. Calcif Tissue Int 2015;96(4):265–273. doi: 10.1007/s00223-014-9951-7

20. Савенкова НД, Левиашвили ЖГ, Андреева ЭФ, Семенова ОА, Папаян КА. Наследственные болезни почек у детей. Под редакцией Н.Д. Савенковой.ООО «Издательство Левша. Санкт-Петербург», СПб., 2020; 440

21. Zelikovic I. and Aude Servai A. Aminoaciduria and Glycosuria in Children. Pediatric Nephrology. Editors Francesco Emma, Stuart L. Goldstein, Arvind Bagga, Carlton M. Bates, Rukshana Shroff. © Springer Nature Switzerland AG.2022;39:929–956. https:2022;//doi.org/10.1007/978-3-030-52719-8_33

22. Liu D, Zhao Y, Xue X, Hou X, Xu H, Zhao X, Tian Y, Tang W, Guo J, Xu CNovel compound heterozygous pathogenic variants in the SLC3A1 gene in a Chinese family with cystinuria. BMC Med Genomics 2023;16(1):333. doi: 10.1186/s12920-023-01767-6

23. Liu L, Xu Z, Guan Y, Zhang Y, Li X, Ren Y, Hu L Clinical Characteristics and In Silico Analysis of Cystinuria Caused by a Novel SLC3A1 Mutation. Yan X. Genes (Basel) 2022 21;13(11):2173. doi: 10.3390/genes13112173

24. Bai P, Zhang W, Lai L, Huang H, Qin J, Duan B, Wang H, Chen Y, Jia Y, Xing J, Wang T, Chen B. Declaration: Novel SLC3A1 mutation in a cystinuria patient with xanthine stones: a case report. BMC Urol 2023:31;23(1):130. doi: 10.1186/s12894-023-01300

25. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Любимова ОВ, Леви НЛ, Карпова ТВ, Амирян МО. Орфанный наследственный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией, нефрокальцинозом вследствие мутации генa SLC34A3. Нефрология 2021; 25( 3): 52–60. doi: 10.36485/1561-6274-2021-25-3-52-60

26. Haffner D and Agnes Linglar A. Renal Hypophosphatemia.Pediatric Nephrology. Editors Francesco Emma, Stuart L. Goldstein, Arvind Bagga, Carlton M. Bates, Rukshana Shroff. © Springer Nature Switzerland AG.2022; 40: 957–986. https:2022;//doi.org/10.1007/978-3-030-52719-8_44

27. Chi Y, Zhao Z, He X, Sun Y, Jiang Y, Li M, Wang O, Xing X, Sun AY, Zhou X, Meng X, Xia W. A compound heterozygous mutation in SLC34A3 causes hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria in a Chinese patient. Bone 2014;59:114–121. doi: 10.1016/j.bone.2013.11.008

28. Nwachukwu C, Singh G, Moore B, Strande NT, Bucaloiu ID, Chang AR. Risk of Nephrolithiasis in Adults Heterozygous for SLC34A3 Ser192Leu in an Unselected Health System Cohort. J Am Soc Nephrol 2023 Nov 1;34(11):1819–1821. doi: 10.1681/ASN.0000000000000204

29. Wagner C, Hernando N, Forster I, Biber J, Murer H. Genetic defect in renal phosphate handing. In Genetic Diseases of the kidney. Eds: R Lipton, S Somlo, G Giebsch, D Seldin. ELSEVIER 2009;43:715–734

30. Nizar R, Cantley NWP, Tang JCY. Infantile hypercalcaemia type 1: a vitamin D-mediated, under-recognised cause of hypercalcaemia. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2021;1(20):21–0058. doi: 10.1530/EDM-21-0058

31. Kurnaz E, Savas Erdeve S, Cetinkaya S, Aycan Z. Rare Cause of Infantile Hypercalcemia: A Novel Mutation in the SLC34A1 Gene. Horm Res Paediatr 2019;91(4):278–284. doi: 10.1159/000492899

32. Acar FA, Isik G, Mutlu M, Kader Ş, Aslan Y, Kalyoncu M. Antenatal Bartter Syndrome Caused by a Novel Homozygous Mutation in SLC12A1 Gene. Indian J Nephrol 2019;29(5):360–363. doi: 10.4103/ijn.IJN_175_18

33. Левиашвили ЖГ, Савенкова НД, Амирян МА. Тубулопатии с ведущим синдромом гипокалиемического алкалоза: Bartter и HELIX синдромы у детей. Рос вест перинатол педиатр 2023;68 (3):12–20

34. Yi S, Li M, Yang Q, Zhang X, Chen F, Qin Z, Yi S, Huang L, Wei H, Zhang Q, Luo J. Novel SLC12A1 mutations cause Bartter syndrome in two patients with different prognoses. Clin Chim Acta 2022 1;(531):120–125. doi: 10.1016/j.cca.2022.03.025

35. Devuyst O, Zennaro MC, Vargas-Poussou R, Satlin LM. Inherited Disorders of Sodium and Potassium Handling. Pediatric Nephrology. Ed.: Emma F, Goldstein S, Bagga A, Bates CM, Shroff R. Springer, Berlin, Heidelberg. 2022; 987–1032. doi: 10.1007/978–3–642–27843–3_108–1

36. Burballa C, Cantero-Recasens G, Prikhodina L, Lugani F, Schlingmann K et al. DENT study group. Clinical and genetic characteristics of Dent's disease type 1 in Europe. Nephrol Dial Transplant 2023 31;38(6):1497–1507. doi: 10.1093/ndt/gfac310

37. Suarez-Artiles L, Perdomo-Ramirez A, Ramos-Trujillo E, Claverie-Martin F. Splicing Analysis of Exonic OCRL Mutations Causing Lowe Syndrome or Dent-2 Disease. Genes (Basel) 2018 4;9(1):15. doi: 10.3390/genes9010015

38. K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation,Classification Stratification. Am J Kidney Dis (AJKD) 2002;39(2) Suppl.1:1–266. doi: 10.1016/S0272-6386(02)70101-7

39. Hogg RJ, Furth S, Lemley KV et al. National Kidney Foundation's Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification and stratification. Pediatrics 2003;111(6):1416–1421. doi: 10.1542/peds.111.6.1416